HLA-G

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

مستضد التوافق النسيجي HLA-G، من الفئة الأولى، G ، والمعروف أيضًا باسم مستضد الكريات البيضاء البشرية G ( HLA-G )، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين HLA-G . [ 5 ]

ينتمي HLA-G إلى نظائر السلسلة الثقيلة غير الكلاسيكية من الفئة الأولى لبروتينات HLA . توجد بروتينات HLA I الكلاسيكية على جميع الخلايا ذات النواة، وتُعبّر عن الببتيدات في تجويف ارتباط الببتيد الخاص بها. يمكنها التعبير عن ببتيدات "ذاتية" عندما تكون الخلية سليمة، وكذلك عن ببتيدات غريبة عندما تكون الخلية مصابة بطفيلي أو سرطان. يُعدّ HLA-G بروتينًا غير كلاسيكي، ويؤدي وظيفة مختلفة عن جزيئات HLA I الكلاسيكية، ولكنه مع ذلك يُعبّر عن ببتيد مكون من تسعة أحماض أمينية في تجويف ارتباط الببتيد الخاص به. [ 6 ] يعمل الحمضان الأمينيان الثالث والتاسع في تسلسل الببتيد كبقايا تثبيت، وبالتالي فهما محفوظان في جميع الببتيدات التي يرتبط بها HLA-G.

بناء

هذا الجزيء من الفئة الأولى عبارة عن ثنائي غير متجانس يتكون من سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة ( بيتا-2 ميكروغلوبولين ). السلسلة الثقيلة مثبتة في الغشاء. يُشفّر HLA-G بواسطة 88 أليلًا. [ 7 ] يبلغ وزن السلسلة الثقيلة حوالي 45 كيلو دالتون، ويحتوي جينها على 8 إكسونات. يُشفّر الإكسون الأول الببتيد القائد، ويُشفّر الإكسونان الثاني والثالث نطاقي ألفا 1 وألفا 2، اللذين يرتبطان بالببتيد، ويُشفّر الإكسون الرابع نطاق ألفا 3، ويُشفّر الإكسون الخامس المنطقة العابرة للغشاء، ويُشفّر الإكسون السادس الذيل السيتوبلازمي. [ 5 ] لا يُترجم الإكسونان السابع والثامن بسبب وجود كودون توقف في الإكسون السادس. [ 8 ]

يمكن التعبير عن HLA-G بسبعة أشكال متغايرة على الأقل عبر التضفير البديل، تُسمى HLA-G1، HLA-G2، ...، HLA-G7. [ 6 ] [ 9 ] يمكن أن يكون البروتين مرتبطًا بالغشاء أو ذائبًا. ترتبط الأشكال المتغايرة من HLA-G1 إلى HLA-G4 بالغشاء، بينما تكون الأشكال المتغايرة من HLA-G5 إلى HLA-G7 ذائبة. [ 6 ] يُعدّ كل من HLA-G1 وHLA-G5 أكثر الأشكال المتغايرة دراسةً نظرًا لتوافر الأجسام المضادة التي تستهدفهما على نطاق أوسع. يمكن لـ HLA-G أن يُظهر تنوعًا أقل في الببتيدات مقارنةً بنظائره الكلاسيكية من الفئة الأولى من HLA، وذلك نظرًا لتعدد أشكاله المحدود.

وظيفة

يُعدّ HLA-G نقطة تفتيش مناعية رئيسية، أي أنه يُثبّط استجابة الجهاز المناعي. [ 9 ] يوجد HLA-G الذائب في اللعاب، والسائل الاستسقائي، والبلازما، والغدة الزعترية، والبلازما المنوية، والسائل النخاعي، وفي المشيمة في الأسبوعين الأول والثاني من الحمل. [ 10 ] يوجد HLA-G المرتبط بالغشاء بشكل أساسي على خلايا الأرومة المغذية في المشيمة، ولكنه يوجد أيضًا في الغدة الزعترية، والقرنية، وخلايا الدم الحمراء، والخلايا الجذعية الوسيطة. [ 7 ] قد يرتفع مستواه في السرطانات. [ 9 ] ترتبط الببتيدات بـ HLA-G عبر مُركّب تحميل الببتيد في الشبكة الإندوبلازمية. [ 6 ]

الحمل

يلعب HLA-G دورًا في تحمل المناعة أثناء الحمل ، حيث يُعبَّر عنه في المشيمة بواسطة خلايا الأرومة المغذية خارج الزغابات (EVT)، بينما لا تُعبَّر جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى ( HLA-A و HLA-B ). [ 6 ] [ 11 ] ولأن HLA-G اكتُشف لأول مرة في عينات المشيمة، فقد قيّمت العديد من الدراسات دوره في اضطرابات الحمل، مثل تسمم الحمل والإجهاض المتكرر. [ 12 ] يرتبط انخفاض مستوى HLA-G بانخفاض مستوى HLA-A، ويؤدي انخفاض مستوى HLA-B إلى الحماية من استجابات الخلايا التائية السامة ، ولكنه نظريًا سيؤدي إلى غياب الاستجابة الذاتية من قِبَل الخلايا القاتلة الطبيعية . يُعد HLA-G ربيطةً لمستقبل KIR2DL4 المثبط للخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، وبالتالي فإن تعبير HLA هذا بواسطة الأرومة المغذية يحميها من الموت الخلوي بوساطة الخلايا القاتلة الطبيعية. [ 13 ]

يرتبط وجود HLA-G الذائب (sHLA-G) في الأجنة بارتفاع معدلات الحمل . ولتحسين هذه المعدلات، تشير أدلة قوية إلى أن نظام التقييم المورفولوجي هو الاستراتيجية الأمثل لاختيار الأجنة. [ 14 ] مع ذلك، يمكن اعتبار وجود HLA-G الذائب معيارًا ثانويًا عند المفاضلة بين أجنة متساوية في الجودة المورفولوجية. [ 14 ]

العدوى الطفيلية

ثبت أن HLA-G يُعدّل استجابة الجسم للأمراض الطفيلية. وقد أشارت دراسات حديثة إلى وجود صلة بين HLA-G ومتصورة المنجلية (Plasmodium falciparum) ، وهي إحدى أخطر سلالات الملاريا. [ 15 ] لدى النساء الحوامل، يمكن أن تُصيب متصورة المنجلية المشيمة ، مما يُسبب انخفاض وزن المواليد ومضاعفات أخرى. وقد رُبطت المستويات العالية من HLA-G الذائب بزيادة حالات انخفاض وزن المواليد. كما توجد صلة بين التعبير عن HLA-G وداء المثقبيات الأفريقي البشري (HAT). [ 15 ] فالأشخاص الذين لديهم مستويات أعلى من HLA-G الذائب أكثر عرضة للإصابة بهذا المرض. وقد تكون هناك أيضًا اختلافات جينية تُؤثر على حدوث وشدة داء المثقبيات الأفريقي البشري، حيث رُبطت بعض تعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة بمستويات أعلى من هذا المرض. كما يوجد تأثير في عدوى داء المقوسات لدى النساء الحوامل، حيث يتم تنظيم HLA-G بشكل تصاعدي لحماية الجنين من الالتهاب. [ 15 ] يؤدي علاج الخلايا بالإنترلوكين-10 إلى تثبيط HLA-G، مما قد يمثل سبيلًا علاجيًا في حالات فرط إنتاج HLA-G. كما يُلاحظ ارتفاع مستويات HLA-G الذائب لدى الأفراد المصابين بعدوى داء الليشمانيات الحشوي ، وهو ما قد يُعزى إلى استراتيجية تتبعها الليشمانيا للتهرب من الجهاز المناعي. [ 15 ]

سرطان

ثبت أن HLA-G مرتبطٌ بآلية إفلات الورم من الاستجابة المناعية في السرطانات، إذ يُؤدي إلى تجاهل الجهاز المناعي للخلايا السرطانية. ونظرًا لارتفاع مستوياته في الخلايا السرطانية، يُمكن اعتباره هدفًا محتملاً للعلاج المناعي. [ 9 ] وقد استُخدمت الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي ترتبط بـ HLA-G بنجاح ضد السرطانات كجزء من استراتيجية تثبيط نقاط التفتيش المناعية. [ 6 ] يتمتع HLA-G بإمكانية استخدامه كعلامة ورمية نظرًا لارتفاع مستوياته بشكل كبير في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي وسرطان المبيض وسرطان الرئة. [ 10 ] وقد رُبط ارتفاع مستوى HLA-G بقدرة الخلايا السرطانية على الانتشار. [ 16 ]

حساسية

يرتبط HLA-G بالاستجابات التحسسية في الجسم. ترتفع مستويات HLA-G الذائب في مصل الدم لدى المصابين بالتهاب الأنف التحسسي ، أو حمى القش. [ 17 ] بالإضافة إلى ذلك، رُبطت تعددات النوكليوتيدات المفردة في HLA-G بزيادة احتمالية الإصابة بالربو. كما وُجدت خلايا حليمية تُعبر عن HLA-G لدى مرضى التهاب الجلد التأتبي . [ 17 ]

التفاعلات

ثبت أن HLA-G يتفاعل مع CD8A . [ 18 ] [ 19 ] عندما يكون HLA-G في حالته الذائبة، يتفاعل مع ILT2، وهو مستقبل للخلايا الليمفاوية. وعندما يكون مرتبطًا بالغشاء، يتفاعل مع ILT4. [ 6 ] [ 7 ] يمكن لـ HLA-G الذائب أن يرتبط بـ KIR2DL4، الذي يوجد غالبًا على سطح الخلايا القاتلة الطبيعية . لا ترتبط هوية الببتيد الذي يعرضه HLA-G بارتباط HLA مع KIR2DL4 أو ILT2 أو ILT4. [ 6 ] نظرًا لأن HLA-G يتفاعل مع المستقبلات باستخدام نطاقات متعددة، فإن تثبيط جميع وظائفه يتطلب استخدام أجسام مضادة متعددة.

يُسبب كل من ILT2 وILT4 إشارات داخلية سلبية. [ 7 ] في الخلايا الوحيدة ، يؤدي الارتباط بمستقبلات ILT2 أو ILT4 إلى تثبيط السمية التي تُسببها الخلايا الوحيدة/ البلعمية . في الخلايا المتغصنة ، يُمكن أن يمنع الارتباط بكلا المستقبلين نضوج الخلايا المتغصنة وتنشيط الخلايا التائية . [ 7 ] بالإضافة إلى ذلك، قد يتفاعل HLA-G مع مستقبلات ILT4 على سطح العدلات لتثبيط البلعمة . في الخلايا القاتلة الطبيعية، يرتبط HLA-G بمستقبل ILT2 لتثبيط إفراز IFN-γ ، وهو سيتوكين يُمكنه تنشيط البلعمات وتحفيز الخلايا القاتلة الطبيعية والعدلات. [ 7 ] يرتبط HLA-G بـ ILT2 على الخلايا البائية لتثبيط تكاثر الخلايا البائية وتمايزها وإفراز الأجسام المضادة . يرتبط هذا البروتين بـ ILT2 على الخلايا التائية لتثبيط التعبير عن الكيموكينات فيها. ويُحاكي التعبير عن السيتوكينات في الخلايا التائية التعبير عنها في الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني ( TH2 ). ويُسبب HLA-G موت الخلايا المبرمج في الخلايا التائية CD8+ . [ 6 ] وتساهم هذه التأثيرات مجتمعةً في تقليل الاستجابة الالتهابية للجهاز المناعي.

HLA-G كهدف سريري

مثبطات نقاط التفتيش المناعية

نظراً لدور HLA-G في تثبيط استجابات الخلايا القاتلة الطبيعية في السرطان، فقد تم تصميم مثبطات نقاط التفتيش المناعية السريرية التي تستهدف HLA-G. [ 20 ] طورت شركة تيزونا ثيرابيوتكس TTX-080، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة يستهدف تفاعل HLA-G مع ILT2 وILT4. [ 20 ] في عام 2020، بدأت تجربة سريرية من المرحلة 1أ/1ب لتقييم سلامة وفعالية الدواء المبدئية في أنواع متعددة من السرطان. [ 21 ] أظهرت النتائج المبكرة فعالية الدواء في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق السلبي لفيروس الورم الحليمي البشري وسرطان القولون والمستقيم النقيلي السلبي لمستقبلات HER2 مع وجود RAS / BRAF من النوع البري ، [ 22 ] مما أدى إلى توسيع نطاق التجربة. [ 23 ]

العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا

يُعدّ HLA-G نقطة تفتيش مناعية ومستضدًا خاصًا بالأورام، مما يجعله هدفًا لتطوير علاجات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T-cell) ، والتي أثبتت فعاليتها في نماذج الفئران المختبرية . [ 24 ] طوّرت شركة Invectys علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا IVS-3001 الذي يستهدف HLA-G، وبدأت المرحلة الأولى والثانية من التجارب السريرية في يونيو 2023. [ 25 ] بناءً على النتائج الأولية، مُنح IVS-3001 تصنيف المسار السريع من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ، مما يُسرّع تطوير العلاج ومراجعته لاستخدامه المحتمل في علاج مرضى سرطان الخلايا الكلوية (RCC). [ 26 ]

مراجع

  1. 1 2 3 ENSG00000233095، ENSG00000237216، ENSG00000276051، ENSG00000204632، ENSG00000235346، ENSG00000235680، ENSG00000206506 GRCh38: إصدار Ensembl 89: ENSG00000230413، ENSG00000233095، ENSG00000237216، ENSG00000276051، ENSG00000204632، ENSG00000235346، ENSG00000235680، ENSG00000206506 – إنسامبل ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000016206 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 "Entrez Gene: HLA-G HLA-G histocompatibility antigen, class I, G" .
  6. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ عطية جيه في، ديسينز سي إي، فان دي ووتر آر، هوفاست آر دي، كوبن بي جيه، كريجسمان دي (نوفمبر ٢٠٢٠). "الخصائص الجزيئية والوظيفية لـ HLA-G وتفاعله مع مستقبلاته: أين يجب التدخل في العلاج المناعي للسرطان؟" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . ٢١ (٢٢): ٨٦٧٨. doi : 10.3390/ijms21228678 . PMC 7698525. PMID 33213057 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 Zhuang B, Shang J, Yao Y (2021). "HLA-G: وسيط مهم في تحمل المناعة بين الأم والجنين" . Frontiers in Immunology . 12 744324. doi : 10.3389/fimmu.2021.744324 . PMC 8586502. PMID 34777357 .  
  8. ↑ كاستيلي إي سي، مينديز جونيور سي تي، فيغا كاستيلي إل سي، روجر إم، مورو بي، دونادي إي إيه (نوفمبر 2011). "دراسة شاملة للمواقع متعددة الأشكال على طول جين HLA-G: دلالات على تنظيم الجينات وتطورها" . علم الأحياء الجزيئي والتطور . 28 (11): 3069-3086 . doi : 10.1093/molbev/msr138 . PMID 21622995 . 
  9. 1 2 3 4 Loustau M، Anna F، Dréan R، Lecomte M، Langlade-Demoyen P، Caumartin J (2020). "HLA-G Neo-Expression on الأورام" . الحدود في علم المناعة . 11 : 1685. دوى : 10.3389/fimmu.2020.01685 . بمك 7456902 . بميد 32922387 .  
  10. 1 2 لي ب، وانغ ن، تشانغ ي، وانغ س، دو ل (2021). "HLA-G/sHLA-G والحويصلات خارج الخلوية الحاملة لـ HLA-G في السرطانات: دورها المحتمل كعلامات حيوية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 12 791535. doi : 10.3389/fimmu.2021.791535 . PMC 8636042. PMID 34868081 .  
  11. ↑ إيامز ج، كريسي آر كيه، ريسنيك آر (2004). طب الأم والجنين . فيلادلفيا: دبليو بي سوندرز وشركاه. ص 31-32 . ISBN  978-0-7216-0004-8.
  12. ↑ ميتشيتا آر تي، زامبرا إف إم، فراغا إل آر، سانسيفيرينو إم تي، كاليغاري-جاك إس إم، فيانا بي، وآخرون . (أكتوبر 2016). "صراع بين التسامح والرفض - أدلة جديدة على تأثير أنماط هابلوتايب 3'UTR HLA-G في الإجهاض المتكرر". علم المناعة البشرية . 77 (10): 892-897 . doi : 10.1016/j.humimm.2016.07.004 . PMID 27397898 .  
  13. ↑ لاش، جي إي، روبسون، إس سي، بولمر، جيه إن (مارس 2010). "مراجعة: الدور الوظيفي للخلايا القاتلة الطبيعية الرحمية (uNK) في الغشاء الساقط للرحم في المراحل المبكرة من الحمل البشري". المشيمة . 31 (ملحق): S87– S92. doi : 10.1016/j.placenta.2009.12.022 . PMID 20061017 . 
  14. ريبمان، في . ، سويتالا، م.، إيو، إ.، غروس-وايلد، هـ. (يوليو 2010). "يُعدّ HLA-G الذائب عاملًا مستقلًا للتنبؤ بنتيجة الحمل بعد تقنيات الإنجاب المساعدة: دراسة ألمانية متعددة المراكز" . التكاثر البشري . 25 (7). أكسفورد، إنجلترا: 1691-1698 . doi : 10.1093/humrep/deq120 . PMID 20488801 . 
  15. 1 2 3 4 صباغ أ، سونون بي، ساديسو الأول، مينديز جونيور سي تي، جارسيا أ، دونادي إي إيه، وآخرون . (2018). "دور HLA-G في الأمراض الطفيلية" . هلا . 91 : 255– 270. دوى : 10.1111/tan.13196 . بميد 29368453 .  
  16. ↑ باسي-أرشيبونج بي آي، راجندرا تشوكشي سي، آغاي إن، كيليشيك آم، تاتاري إن، ماكينا دي، وآخرون . (فبراير 2023). "محور HLA-G/SPAG9/STAT3 يعزز النقائل الدماغية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 120 (8) هـ2205247120. بيب كود : 2023PNAS..12005247B . دوى : 10.1073/pnas.2205247120 . بمك 9974476 . بميد 36780531 .   
  17. 1 2 نيغريني إس، كونتيني بي، مورداكا جي، بوبو إف (2022). "HLA-G في الحساسية: هل يلعب دورًا تنظيميًا مناعيًا؟" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 12 789684. doi : 10.3389/fimmu.2021.789684 . PMC 8784385. PMID 35082780 .  
  18. ↑ غاو جي إف، ويلكوكس بي إي، واير جيه آر، بولتر جيه إم، أوكالاهان سي إيه، ميناكا كيه، وآخرون (مايو 2000). "تُظهر جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى، الكلاسيكية وغير الكلاسيكية، اختلافاتٍ طفيفة في بنيتها تؤثر على ارتباطها بـ CD8αα" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (20): 15232-15238 . doi : 10.1074/jbc.275.20.15232 . PMID 10809759 .  
  19. ↑ ساندرز إس كيه، جيبيلين بي إيه، كافاثاس بي (سبتمبر 1991). "التصاق الخلايا بوساطة CD8 ومستضد الكريات البيضاء البشرية G، وهو جزيء غير كلاسيكي من معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة 1 على الخلايا الأرومية المغذية" . مجلة الطب التجريبي . 174 (3): 737-740 . doi : 10.1084/jem.174.3.737 . PMC 2118947. PMID 1908512 .  
  20. 1 2 "شركة جلعاد تستثمر في استراتيجية تيزونا المضادة لـ HLA-G" . مجلة اكتشاف السرطان . 10 (10): 1433. 2020-10-01. doi : 10.1158/2159-8290.CD-NB2020-077 . ISSN 2159-8274 . PMID 32816990 .  
  21. ↑ "مضاد HLA-G TTX-080 لدى مرضى السرطانات المتقدمة" . clinicaltrials.gov/study/NCT04485013 . 2020-07-24 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2024-11-23 .
  22. ↑ أولاهانان إس في، مارون تي يو، بارك إتش، كاتشمار جيه إم، ستيفنسون آر دي، لاخاني إن جيه، وآخرون . (2024-06-01). "نتائج تحليلات المرحلة 1أ/1ب لـ TTX-080، وهو أول مضاد من نوعه لمستقبلات HLA-G، بالاشتراك مع سيتوكسيماب في المرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم النقيلي وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة" . مجلة علم الأورام السريري . 42 (16_ملحق): 2524. doi : 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.2524 . ISSN 0732-183X .  
  23. ↑ أعلنت شركة تيزونا ثيرابيوتكس عن توسيع نطاق المرحلة الأولى (ب) من التجارب السريرية لتقييم عقار TTX-080 عند استخدامه مع مثبط مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) سيتوكسيماب والعلاج الكيميائي في علاج سرطان القولون والمستقيم المتقدم . موقع BioSpace . تاريخ الوصول: 31 أكتوبر 2024. تاريخ الاسترجاع: 24 نوفمبر 2024 .
  24. ↑ آنا ف، بول-ريتشارد إي، ليمولت ج، إسكاند م، ليكومت م، سيرتو ج م، وآخرون . (2021-03-01). " أول خلايا CAR-T علاجية مناعية ضد بروتين نقطة التفتيش المناعية HLA-G" . مجلة العلاج المناعي للسرطان . 9 (3) e001998. doi : 10.1136/jitc-2020-001998 . ISSN 2051-1426 . PMC 7978334. PMID 33737343 .    
  25. ↑ "دراسة سلامة وفعالية الخلايا التائية المعدلة وراثيًا والموجهة ضد مستضد HLA-G (IVS-3001) لدى مرضى مصابين بأورام صلبة متقدمة إيجابية لمستضد HLA-G سبق علاجها" . clinicaltrials.gov/study/NCT05672459 . 2023-01-05 . تاريخ الاطلاع: 2024-11-13 .
  26. ↑ سافا ج (1 أغسطس 2023). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تمنح تصنيف المسار السريع لعقار IVS-3001 لعلاج سرطان الخلايا الكلوية" . علم الأورام الموجه . تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 نوفمبر 2024 .

للمزيد من القراءة