تطور مرض الفصام

تقترح فرضية الانتخاب المتوازن أن الانتخاب المتوازن، وهو آلية تطورية، قد سمح باستمرار بعض جينات الفصام. تُعرَّف هذه الآلية بأنها الحفاظ على أليلات متعددة لجين ما في المجمع الجيني للسكان على الرغم من وجود ضغوط انتقائية. ^{[ 3 ]} ميزة التغاير الزيجوتي، وهي آلية من آليات الانتخاب المتوازن، تحدث عندما يسمح وجود كل من الأليل السائد والمتنحي لجين معين بتحسين لياقة الفرد مقارنةً بما لو كان الفرد يُظهر نوعًا واحدًا فقط من الأليلات. ^{[ 4 ]} يمكن ملاحظة هذه الآلية لدى حاملي جين الفصام الذين يُظهرون كلاً من الأليل السائد والمتنحي. قد يُظهر هؤلاء الحاملون سمات مفيدة معينة تسمح بانتخاب جين الفصام. ^{[ 3 ]} تشير الأدلة إلى أن حامل جين الفصام قد يتمتع بميزة انتقائية نتيجة لظهور سمات مفيدة لديه مقارنةً بمن لا يحملون هذا الجين. ^{[ 5 ]} وقد أظهرت الدراسات أن بعض حاملي جين الفصام قد يتمتعون بمزايا تكيفية، مثل انخفاض معدل الإصابة بالعدوى الفيروسية. ^{[ 5 ]} وقد تشمل السمات المفيدة الأخرى ارتفاع معدل الذكاء، وزيادة الإبداع، والقدرة على التفكير الرياضي. ^{[ 3 ]} تُظهر بعض النماذج التطورية أن الفصام يستمر من خلال الانتقاء المتوازن، بينما يُضيف التفكير المتباين الإبداع. هذه الفرضيات محل جدل واسع، ولا تُعتبر تفسيرات نهائية، حتى مع الدراسات التي أُجريت على حيوانات أخرى. ^{[ 5 ]} وبسبب وجود هذه السمات المفيدة، لم يتم استبعاد جين الفصام من خلال الانتقاء، وظل سائداً في التطور البشري عبر أجيال عديدة. رغم أن فكرة فرضية الانتقاء المتوازن تبدو معقولة، إلا أنه لا يوجد دليل جوهري يدعمها. ففي الدراسات التي وجدت ارتباطًا إيجابيًا بين سمات مواتية محددة وجين الفصام، لم يُختبر سوى عدد قليل من حاملي الجين، مما يعني عدم وجود دليل كافٍ لافتراض وجود ارتباط مباشر بين هذه السمات المفيدة وحاملي جين الفصام. ^{[ 5 ]} ورغم أن هذه الفرضية لم تُثبت بعد، إلا أن السمات المفيدة التي يُظهرها هؤلاء الحاملون قد تُقدم تفسيرًا منطقيًا لعدم اختفاء جينات الفصام. ^{[ 6 ]}

يُعدّ الانتقاء الإيجابي آلية أخرى سمحت بانتقاء الجينات المساهمة في الإصابة بالفصام. وهو آلية من آليات الانتقاء الطبيعي، حيث تُنتقى الصفات المفيدة وتصبح سائدة بمرور الوقت في مجتمع ما. ^{[ 7 ]} في دراسة أُجريت باستخدام طريقة الاحتمال الأقصى القائمة على علم الوراثة (PAML)، وهي طريقة استُخدمت لاختبار الانتقاء الإيجابي، وُجدت أدلة قوية على الانتقاء الإيجابي في الجينات المرتبطة بالفصام. ^{[ 8 ]} ومن الأمثلة على الصفات المفيدة التي تم انتقاؤها من خلال الانتقاء الإيجابي، الإبداع. وتشمل ثلاثة متغيرات أليلية لجينات الإبداع، المرتبطة أيضًا بالفصام، الجينات SLC6A4 وTPH1 وDRD2. ^{[ 8 ]} ويؤكد ارتفاع نسبة وراثة الخصائص الإبداعية والمعرفية لهذه المتغيرات الأليلية لدى الأفراد المصابين بالفصام، وجود أدلة على الانتقاء الإيجابي في بعض جينات الفصام. أظهرت دراسات إضافية أُجريت باستخدام تحليل تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) على جين SLC39A8، وهو جين مرتبط بالفصام، أن الأليل T على هذا الجين يرتبط بانخفاض ضغط الدم وقلة خطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم. ^{[ 9 ]} تُفسر هذه الصفات المفيدة المرتبطة بجينات الفصام عملية اختيار هذه الجينات في التطور البشري. ^{[ 9 ]} في حين لا تزال الأدلة الواعدة قائمة، تشير أدلة أخرى إلى أن تأثير الانتقاء الإيجابي قد لا يلعب دورًا مهمًا في الإصابة بالفصام. فقد فشلت الدراسات التي أُجريت باستخدام تقنية FST وطرق تعتمد على طيف تردد العينة (SFS) في إيجاد إشارات مقنعة للانتقاء الإيجابي على النمط CGC لجين ST8SIA2، وهو جين آخر مرتبط بالفصام. ^{[ 10 ]}

أظهرت مراجعة منهجية وتحليل تجميعي أُجريا عام 2013 أن معدل الخصوبة لدى أشقاء مرضى الفصام أقل قليلاً من المعدل لدى عامة السكان، بينما كان معدل الخصوبة لدى آباء مرضى الفصام مماثلاً تقريباً، مما دفع الباحثين إلى استنتاج أن ميزة اللياقة التعويضية لدى الأشقاء والآباء لا يمكن أن تفسر استمرار مرض الفصام في المجتمع البشري. ^{[ 11 ]}

يشير مصطلح "الدماغ الاجتماعي" إلى الأنظمة المعرفية والعاطفية العليا في الدماغ، والتي تتطور نتيجةً للانتقاء الاجتماعي ، وتُشكل أساس التفاعل الاجتماعي؛ فهي أساس تعقيد التفاعلات الاجتماعية التي يمتلكها البشر. ^{[ 12 ]} تشمل الآليات التي يتكون منها الدماغ الاجتماعي المعالجة العاطفية، ونظرية العقل ، والإشارة إلى الذات، والاستبصار، والذاكرة العاملة. ^{[ 12 ]} يُظهر المرضى عيوبًا في مناطق مختلفة من الدماغ الاجتماعي، مثل عدم القدرة على فهم الأهداف الاجتماعية، مما يُشير إلى وجود خلل في نظرية العقل. ^{[ 13 ]} قد يكون سبب هذا الخلل هو الانتقاء السريع للجينات المرتبطة باللغة والقدرة المعرفية لدى البشر. هذه التغيرات التطورية السريعة، في بعض الحالات، قد تُعيق النمو الطبيعي للدماغ الاجتماعي. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

بما أن الفصام هو في المقام الأول اضطراب في الوعي، فقد طُرحت فرضية مفادها أن الفصام نتاج ثانوي غير مرغوب فيه لتطور قشرة الفص الجبهي ومناطق دماغية أخرى تُشكل الدماغ الاجتماعي. ^{[ 13 ]} وتحت ضغط انتقائي متزايد ناتج عن تعقيد الحياة الاجتماعية، نمت مناطق الدماغ كوسيلة للتكيف، مما أدى بدوره إلى ظهور أنظمة عصبية هشة. ^{[ 13 ]} تفترض إحدى الفرضيات أن هذه الهشاشة في الأنظمة العصبية قد أتاحت حدوث تغييرات في الجينات المرتبطة بالدماغ الاجتماعي، والتي تؤثر على تكوين الخلايا العصبية، وهجرتها، وتفرعها، أو موتها المبرمج. ^{[ 16 ]} على الرغم من أنه من غير الواضح أي من هذه العوامل قد أظهر تغييرات جينية، فمن المرجح أن هذه التغييرات قد ساهمت في الخلل في النمو العصبي الذي يُلاحظ لدى مرضى الفصام. وتفترض فرضية ثانية أن اضطراب الدوائر الأمامية للدماغ، وهي المنطقة التي تُشكل إلى حد كبير الدماغ الاجتماعي، يمكن أن يؤدي إلى نقص في تنظيم التحكم المعرفي والمعالجة. ^{[ 16 ]} قد يؤدي هذا الخلل في التنظيم إلى زيادة القابلية للإصابة باضطراب اجتماعي مثل الفصام. ^{[ 16 ]}

تشير هذه الفرضية إلى عبادة العرافين والمنجمين في العصور القديمة؛ إذ يُحتمل أن السلوكيات الهلوسية والأوهام المصاحبة لمرض الفصام كانت تُحظى بتقدير كبير، مما سمح بمنح الفرد لقب قديس أو نبي ، ورفع مكانته الاجتماعية، وسمح للانتقاء الاجتماعي بالعمل لصالح هذا الاضطراب. ^{[ 2 ]} تفتقر هذه الفرضية إلى الأدلة، ولم تُسهم في تفسير استمرار انتشار مرض الفصام في مجتمعنا المعاصر، حيث لا يُنظر عادةً إلى الأشخاص الذين تظهر عليهم أعراض الفصام على أنهم قديسون أو أنبياء. ^{[ 2 ]}

تفترض هذه الفرضية أن الأشخاص المصابين بالفصام يتمتعون بميزة فسيولوجية تتمثل في مقاومة الأمراض أو العدوى، وهي نظرية وجدت أساسًا في أمراض مثل فقر الدم المنجلي . ^{[ 2 ]} في إحدى الدراسات، وُجد أن NAD ، وهو ناقل للطاقة موجود في الحيوانات والخميرة، قادر على تقليل عدوى السل عند وجوده بكميات كبيرة؛ ويتم ذلك عن طريق تثبيط التعبير الجيني . ^{[ 17 ]} ومع ذلك، فقد ثبت أن بكتيريا المتفطرة السلية قادرة على استنزاف مخزون NAD. ^{[ 17 ]}

تكشف الدراسات التي أُجريت على تنشيط مسار الكينورينين أن إصابة هذا المسار ببكتيريا السل (M. tuberculosis) تؤدي إلى ارتفاع مستويات النياسين في مستقبلات النياسين، وهو طليعة NAD، مما يجعل التخليق الحيوي لـ NAD من التربتوفان غير ضروري. يُوهم هذا التغيير بأن مستويات NAD كافية وأن تحويل التربتوفان غير ضروري. ^{[ 17 ]} وقد أدى التطور المشترك مع بكتيريا السل إلى محاولة التغلب على هذا الوهم بطرق متنوعة، بما في ذلك زيادة تنظيم مستقبلات النياسين وزيادة تنظيم التخليق الحيوي لـ NAD من التربتوفان عبر مسار الكينورينين. ^{[ 17 ]}

يُعد إنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز (TDO2) أحد الإنزيمات المتورطة في بدء مسار الكينورينين، وقد وُجد أنه ينشط في حالات نقص النياسين، كما وُجد أنه مرتفع المستوى في أدمغة مرضى الفصام. ^{[ 17 ]} في أنسجة دماغ مرضى الفصام بعد الوفاة، انخفض بروتين مستقبل النياسين عالي الألفة بشكل ملحوظ، مما يسمح بزيادة التعبير عن نسخة mRNA لمستقبل النياسين. ^{[ 17 ]}

تفترض هذه الفرضية أن الفصام سلوكٌ مُتبقٍّ كان مُتكيفًا في الماضي مع قبائل الصيد وجمع الثمار. يدفع الذهان الشامان إلى التواصل مع عالم الأرواح، مما يُؤدي إلى نشوء الأساطير الدينية. تفترض النظرية الشامانية أن الانتشار العالمي للشامانية في جميع مجتمعات الصيد وجمع الثمار يُعزى على الأرجح إلى عوامل وراثية - وهي نفس العوامل الوراثية التي تدعم الانتشار العالمي للفصام. وقد استندت إحدى النسخ الحديثة من النظرية إلى آلية التطور المتمثلة في الانتقاء الجماعي لتفسير التخصص الوظيفي الظاهر للشامانية القائم على الجينات. ^{[ 18 ]}

التعرض المحيط بالولادة: تشير بعض الدراسات إلى أن الالتهاب العصبي الحاد خلال المراحل المبكرة من نمو الجنين قد يُسهم في نشأة مرض الفصام. ويزداد خطر الإصابة بالفصام لدى من تعرضوا لعدوى فيروسية أثناء الحمل ، مثل الإنفلونزا والحصبة الألمانية والحصبة وشلل الأطفال ، بالإضافة إلى العدوى البكتيرية أو التناسلية. يُعد الدماغ شديد الحساسية للمؤثرات البيئية الضارة خلال مراحل النمو المبكرة. وتُعد العوامل المشتركة في الاستجابة المناعية لمجموعة متنوعة من مسببات الأمراض بمثابة وسيط يربط بين العدوى قبل الولادة/حولها واضطرابات النمو العصبي. وتفترض إحدى الفرضيات أن زيادة التعبير عن السيتوكينات الالتهابية وغيرها من وسائط الالتهاب في أنسجة الأم والجنين والرضيع قد تُعيق نمو الدماغ، مما يزيد من خطر الإصابة بخلل وظيفي دماغي طويل الأمد في مراحل لاحقة من الحياة. ^{[ 1 ]}

زيادة السيتوكينات المحفزة للالتهاب: تفترض فرضية أخرى تسعى لتفسير أسباب الإصابة بالفصام، فهم تنشيط الجهاز المناعي. قد يلعب تنشيط نظام الاستجابة الالتهابية، بوساطة السيتوكينات، دورًا رئيسيًا في إمراضية الفصام. ^{[ 19 ]} تشير الأدلة إلى ارتفاع مستويات IL-2 وIL-6 وIL-8 و TNF-α في مصل الدم بشكل ملحوظ لدى مرضى الفصام المزمن المقاوم للعلاج. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} ينظم العامل النووي كابا بي ( NF-κB) التعبير عن السيتوكينات، وتؤدي زيادة مستويات NF-κB إلى زيادة مستويات السيتوكينات المحفزة للالتهاب. ^{[ 19 ]}

يُعاني الأفراد المصابون بالفصام من انخفاض مستويات عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ ( BDNF ) . يُعدّ BDNF مسؤولاً عن تعزيز تكاثر الخلايا العصبية وتجديدها وبقائها. كما أنه مهم لتنظيم الوظائف الإدراكية، التي يُعاني منها المصابون بالفصام. يرتبط انخفاض مستوى BDNF بزيادة مستوى إنترلوكين-6 (IL-6) وارتفاع مستويات الكورتيزول. كلما زادت السيتوكينات المُحفزة للالتهاب في الدورة الدموية، انخفض إنتاج BDNF. وهذا يعني أن زيادة السيتوكينات المُحفزة للالتهاب تُؤثر سلبًا على إنتاج BDNF، مما يُؤثر بدوره على وجود وشدة الذهان لدى المصابين بالفصام. ^{[ 23 ]}

تؤكد نظرية التدجين الذاتي أن الإنسان القديم، خلال أواخر العصر البليستوسيني ، انفصل عن أسلافه من أشباه البشر ، وخضع لتغيرات سلوكية أدت إلى انخفاض العدوانية وزيادة الألفة . ^{[ 24 ]} ونتيجةً لهذا التحول، طرأت تغيرات على التطور البيولوجي والمورفولوجي والفسيولوجي والجيني للإنسان، مما أدى إلى تغيرات تشريحية في الحجم وبنية الجمجمة والوجه ، واختلافات في بنية الدماغ، بالإضافة إلى تغيرات سلوكية مرتبطة بانخفاض مستويات هرمونات التوتر وتأخر نضج الغدد الكظرية. ^{[ 25 ]} وتؤكد فرضية التدجين الذاتي لتطور الفصام على أهمية تطورنا الذي اعتمد على التدجين الذاتي، مع التركيز على مساهمته في التغير الجيني للخلايا العصبية في الدماغ ، وفي بيئتنا الاجتماعية والثقافية الأكثر انفتاحًا. وقد ساهمت التكيفات المرتبطة بهذه التغيرات المدجنة في ظهور قدرات معرفية معقدة، بما في ذلك القدرات اللغوية المتقدمة. ^{[ 25 ]}

تقترح فرضية الترويض الذاتي أن الفصام ينتج عن قصور في نمو الخلايا العصبية، يحفزه الانتقاء نحو "الاستئناس"، وتؤكد على الخصائص المستأنسة التي تشكل النمط الظاهري السريري للفصام. وتنتشر أوجه القصور المتعلقة بإنتاج اللغة ومعالجتها في كل من الأعراض الإيجابية والسلبية للفصام. ^{[ 25 ]} بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما يُظهر مرضى الفصام سمات استئناس أكثر وضوحًا على المستويات المورفولوجية والفسيولوجية والسلوكية؛ بما في ذلك تشوهات الجمجمة والوجه، وانخفاض حساسية الاستجابة القشرية للضغط النفسي، واضطراب الكلام. ^{[ 25 ]}

استهدفت دراسة نُشرت عام ٢٠١٧ جينات مرشحة متعددة ( FOXD3، RET ، SOX9 ، SOX10 ، GDNF ) ذات وظائف متداخلة فيما يتعلق بالفصام، والتدجين، وتطور الخلايا العصبية الجذعية، ووجدت أن أكبر عدد من مناطق الدماغ التي تُظهر تعبيرًا جينيًا لهذه الجينات يقع في القشرة الأمامية ، ونواة الجسم المخطط ، والحصين . ^{[ ٢٥ ]} على الرغم من أن النتائج لا تعكس الأحداث الجزيئية التي حدثت خلال التطور العصبي المبكر، إلا أنها تُقدم نظرة ثاقبة على الشبكة الجزيئية التي تكمن وراء الاضطرابات المعرفية والاجتماعية التي تحدث في دماغ مرضى الفصام، وتُشير كذلك إلى وجود علاقة وثيقة بين التدجين الذاتي، ومعالجة اللغة، والفصام. ^{[ ٢٥ ]}

تستند هذه الفرضية إلى فرضية الدماغ المطبوع لكريسبي وبادكوك حول التوحد والذهان، إذ تقترح أن السمات السلوكية المرتبطة بالتوحد والفصام كانت مفيدة لاستراتيجيات التكاثر والتزاوج والأبوة الفردية؛ وبالتالي، فقد استمرت عبر البشر من خلال الانتقاء الجنسي . ^{[ 26 ]} وبموجب هذه الفرضية، توجد سمات شبيهة بالتوحد وسمات شبيهة بالفصام كأضداد متضادة تقع على نفس طيف الإدراك الطبيعي، ويُظهر معظم الناس درجات معتدلة من أحد هذين النوعين من السمات أو كليهما. ^{[ 27 ]}

عندما تتداخل مجموعة السمات مع ديناميكيات البصمة الجينية ومبادئ الانتقاء الجنسي في سياق أنماط الاستثمار الأبوي الثنائي، تعمل السمات كزينة لسلوك التزاوج. ^{[ 26 ]} فبينما تُنتقى السمات الشبيهة بالتوحد بناءً على إظهارها للذكاء الآلي والعملي في الحصول على الموارد التي تشير إلى دعم علاقة طويلة الأمد، تُظهر سمات الشخصية الفصامية إبداعًا لفظيًا وفنيًا يشير إلى لياقة جينية قوية لاستراتيجية تزاوج قصيرة الأمد. ^{[ 26 ]}

لذا، يظل التباين في السمات المعرفية المختلفة جزءًا من استراتيجيات التكيف في تاريخ الحياة والتكاثر والأبوة، وفقًا للظروف البيئية المحلية والخصائص الشخصية. ورغم أن الفرضية تفترض أن هذه السمات المعرفية لا تنشأ عن طريق الانتقاء الجنسي، وأنها على الأرجح تطورت لأسباب لا علاقة لها بالتزاوج، فإن التأثيرات السلوكية التي تحددها السمات الوراثية للتوحد والفصام تظل متفاوتة في البيئة وتخضع للانتقاء؛ ولا تؤدي إلا المتغيرات المتطرفة لأي من هاتين السمتين إلى الحالة السريرية المقابلة.