ضمور العضلات المصاحب لمرض التصلب الجانبي الضموري

غاسديرمين د ( GSDMD ، وهو اختصار لكلمتي gastro و dermato ، في إشارة إلى المواقع التي وُجدت فيها عائلة بروتيناته في الأصل تُعبَّر عنها بشكل أساسي ^{[ 5 ]} ) هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين GSDMD على الكروموسوم 8. [ ^{6 ] ينتمي} هذا البروتين إلى عائلة غاسديرمين المحفوظة بين الفقاريات ، والتي تضم ستة أعضاء في البشر: GSDMA و GSDMB و GSDMC و GSDMD و GSDME (DFNA5) و DFNB59 (Pejvakin) . تُعبَّر أعضاء عائلة غاسديرمين في أنواع مختلفة من الخلايا، بما في ذلك الخلايا الظهارية والخلايا المناعية. وقد أشارت بعض الدراسات إلى أن GSDMA وGSDMB وGSDMC وGSDMD وGSDME تعمل كمثبطات للأورام . ^{[ 7 ]}

يتكون بروتين GSDMD كامل الطول من نطاقين : النطاق الطرفي الأميني (GSDMD-N) بوزن 31  كيلو دالتون، والنطاق الطرفي الكربوكسيلي (GSDMD-C) بوزن 22 كيلو دالتون، يفصل بينهما منطقة رابطة. يمكن تقسيم GSDMD-C إلى أربعة نطاقات فرعية، ويتألف من 10 حلزونات ألفا وشريطين بيتا ، مشكلاً طية كروية مضغوطة. يتصل الحلزون الرابط بتكراري الحلزون اللذين يتكونان من حزم رباعية الحلزونات . يتألف النطاق الأوسط من شريط بيتا متوازي عكسيًا وحلزون ألفا قصير. تمتد الحلقة المرنة الأولى في GSDMD-C، الواقعة بين GSDMD-N والحلزون الرابط، وتندمج في جيب GSDMD-N، مما يُثبّت بنية البروتين كامل الطول. ^{[ 8 ]} يشكل GSDMD-N مسامات كبيرة عبر الغشاء تتكون من 31 إلى 34 وحدة فرعية تسمح بإطلاق السيتوكينات من عائلة إنترلوكين-1 (IL-1) وتحفز موت الخلايا الالتهابي. ^{[ 9 ]}

كشفت العديد من الدراسات الحديثة أن GSDMD يعمل كركيزة نوعية للكاسبازات الالتهابية ( كاسباز-1 ، -4 ، -5 ، و -11 )، وكجزيء فعال في الشكل الانحلالي والالتهابي الشديد من موت الخلايا المبرمج المعروف باسم البيروبتوز . ^{[ 10 ] [ 11 ]} لذا، يُعد GSDMD وسيطًا أساسيًا في دفاع الجسم ضد العدوى الميكروبية وإشارات الخطر. يتسبب نشاط تكوين المسام لناتج الانقسام الطرفي N في انتفاخ الخلية وتحللها لمنع مسببات الأمراض داخل الخلايا من التكاثر، وهو ضروري لإطلاق محتويات السيتوبلازم، مثل السيتوكين الالتهابي إنترلوكين-1β (IL-1β)، إلى الفضاء خارج الخلوي لاستقطاب وتنشيط الخلايا المناعية إلى موقع العدوى. ^{[ 12 ]} كما يمتلك GSDMD دورًا إضافيًا محتملاً كمضاد للميكروبات من خلال الارتباط بالكارديوليبين (CL) وتكوين مسام على أغشية البكتيريا.

في الظروف الطبيعية، يكون بروتين GSDMD كامل الطول غير نشط، حيث تعمل حلقة الربط بين نطاقي N-terminal وC-terminal على تثبيت البنية العامة للبروتين، مما يسمح لـ GSDMD-C بالانطواء على نفسه وتثبيط GSDMD-N ذاتيًا لمنعه من إحداث موت الخلايا الالتهابي (pyroptosis). ^{[ 8 ]} عند حدوث انقسام بين النطاقين بواسطة الكاسبازات الالتهابية، يزول التثبيط الذاتي، ويتم تحفيز السمية الخلوية لـ GSDMD-N .

يمكن شطر وتنشيط GSDMD بواسطة الكاسبازات الالتهابية من خلال كل من مسارات موت الخلايا الالتهابي الكلاسيكية وغير الكلاسيكية. ^{[ 13 ]}

بعد الانشطار البروتيني، يبقى GSDMD-C في السيتوسول، بينما يتمركز ناتج الانشطار الطرفي N في الغشاء البلازمي عن طريق الارتباط بدهون الغشاء . يتفاعل GSDMD-N بشكل خاص مع فوسفاتيديل إينوزيتول 4-فوسفات [PI(4)P] وفوسفاتيديل إينوزيتول 4،5-ثنائي الفوسفات [PI(4,5)P] على الطبقة الداخلية لغشاء الخلية الثديية بقوة، من خلال تفاعلات الشحنة بين المجموعات الرأسية سالبة الشحنة لـ PI والسطح موجب الشحنة على GSDMD-N المكشوف بعد الانشطار. ^{[ 14 ]} وبالتالي، يتم تقليل الضرر الجانبي للأنسجة أثناء العدوى إلى الحد الأدنى نظرًا لأن الطبقة الخارجية خارج الخلية تفتقر إلى PI. يسمح ارتباط GSDMD-N بالدهون بالاندماج في الطبقة الدهنية الثنائية ، ويحفز تكوين تجمعات عالية الرتبة داخل الغشاء، مما يؤدي إلى تكوين مسامات واسعة تضم حوالي 16 وحدة فرعية وقطر داخلي يتراوح بين 10 و14  نانومترًا. ^{[ 8 ]} يؤدي تكوين هذه المسامات إلى اضطراب الجهد الأسموزي ، مما يتسبب في انتفاخ الخلية وتحللها، وهما السمتان المورفولوجيتان المميزتان للموت الخلوي الالتهابي. كما تعمل هذه المسامات كقناة لإفراز البروتينات لتسهيل إفراز السيتوكينات الالتهابية من أجل استجابة مناعية فطرية سريعة . ^{[ 15 ]} يمكن لـ GSDMD-N أيضًا أن يتوزع في السيتوبلازم ويرتبط بشكل انتقائي بالكارديوليبين على الطبقتين الداخلية والخارجية للأغشية البكتيرية داخل الخلايا، أو أن يُفرز من الخلايا الميتة التهابيًا عبر هذه المسامات إلى البيئة خارج الخلوية لاستهداف البكتيريا خارج الخلوية وقتلها . ^{[ 16 ]}

يُعدّ موت الخلايا الالتهابي، الذي يُعرَّف بأنه موت الخلايا النخرية بوساطة الغاسديرمين ، آلية دفاع مناعية ضد العدوى. لذا، فإنّ عدم التعبير عن بروتين GSDMD أو انقسامه قد يمنع موت الخلايا الالتهابي ويعطّل إفراز إنترلوكين-1 بيتا، مما يؤدي في النهاية إلى عدم القدرة على القضاء على بيئة تكاثر البكتيريا داخل الخلايا. ترتبط طفرة GSDMD بالعديد من الأمراض الوراثية وأنواع السرطان لدى الإنسان ، بما في ذلك سرطان الدماغ، والثدي، والرئة، والمثانة، وعنق الرحم، والجلد، والفم، والبلعوم، والقولون، والكبد، والأعور، والمعدة، والبنكرياس، والبروستاتا، والمريء، والرأس والعنق، وسرطانات الدم، والغدة الدرقية، والرحم. ^{[ 17 ]} وقد كشفت دراسات حديثة أن انخفاض مستوى GSDMD يُعزز تكاثر سرطان المعدة نتيجةً لعدم القدرة على تعطيل مسارات ERK 1/2 و STAT3 و PI3K/AKT ، التي تُشارك في بقاء الخلايا وتطور الأورام . ^{[ 18 ]} ومع ذلك، يمكن أن ينتج عن فرط تنشيط موت الخلايا الالتهابي الإنتاني والصدمة الإنتانية المميتة . ^{[ 19 ]}

يلعب غاسديرمين د دورًا محوريًا في تطور وتفاقم متلازمة خلل التنسج النخاعي المرتبطة بالالتهاب، إذ يؤدي تعطيل جين غاسديرمين د إلى إطالة فترة البقاء على قيد الحياة بشكل ملحوظ في نموذج الفئران المصابة بمتلازمة خلل التنسج النخاعي. ^{[ 20 ]} يوفر الدور الحاسم لـ GSDMD في تكوين المسام أثناء موت الخلايا الالتهابي مسارًا جديدًا لتطوير أدوية مستقبلية لعلاج حالات الالتهاب الذاتي المرتبطة بالكاسبيز ، والإنتان، والصدمة الإنتانية. ^{[ 17 ]}

لقد ثبت أن GSDMD-N يتفاعل مع: ^{[ 14 ]}

• فوسفاتيديل إينوزيتول 4-فوسفات

• فوسفاتيديل إينوزيتول (4،5)-ثنائي الفوسفات

• فوسفاتيديل إينوزيتول 3-فوسفات

• فوسفاتيديل إينوزيتول 5-فوسفات

• فوسفاتيديل إينوزيتول (3،4)-ثنائي الفوسفات

• فوسفاتيديل إينوزيتول (3،5)-ثنائي الفوسفات

• فوسفاتيديل إينوزيتول (3،4،5)-ثلاثي الفوسفات

• حمض الفوسفاتيديك

• فوسفاتيديل سيرين

• فوسفاتيديل إيثانولامين

• الكارديوليبين

• موت الخلايا الالتهابي
• الإنفلاماسوم
• GSDMA
• GSDMB
• مركز جي إس دي إم سي الطبي
• DFNA5
• كاسابيس
• كاسبيز-1
• كاسبيز-4
• كاسبيز-5
• كاسبيز-11
• إنترلوكين-1β

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .