التنظيم السلبي والتنظيم التصاعدي

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

في الكيمياء الحيوية ، في السياق البيولوجي لتنظيم الكائنات الحية للتعبير الجيني وإنتاج منتجات الجينات ، فإن التنظيم السلبي هو العملية التي تقلل بها الخلية إنتاج وكميات مكوناتها الخلوية ، مثل الحمض النووي الريبي والبروتينات ، استجابة لمحفز خارجي. تسمى العملية التكميلية التي تنطوي على زيادة كميات المكونات الخلوية بالتنظيم التصاعدي. [1]

من الأمثلة على التنظيم السلبي هو الانخفاض الخلوي في التعبير عن مستقبل معين استجابة لزيادة تنشيطه بواسطة جزيء، مثل هرمون أو ناقل عصبي ، مما يقلل من حساسية الخلية للجزيء. هذا مثال على آلية تعمل محليًا ( التغذية الراجعة السلبية ).

ومن الأمثلة على زيادة التنظيم استجابة خلايا الكبد المعرضة لجزيئات غريبة مثل الديوكسين . وفي هذه الحالة تزيد الخلايا من إنتاجها لإنزيمات السيتوكروم بي 450 ، مما يؤدي بدوره إلى زيادة تحلل جزيئات الديوكسين هذه.

قد ينشأ أيضًا انخفاض أو زيادة تنظيم الحمض النووي الريبوزي أو البروتين عن طريق تغيير وراثي . يمكن أن يتسبب مثل هذا التغيير الوراثي في ​​عدم استجابة التعبير عن الحمض النووي الريبوزي أو البروتين لمحفز خارجي. يحدث هذا، على سبيل المثال، أثناء إدمان المخدرات أو التقدم إلى السرطان .

تنظيم المستقبلات صعودا وهبوطا

تتمتع جميع الخلايا الحية بالقدرة على استقبال ومعالجة الإشارات التي تنشأ خارج أغشيتها، وهو ما تفعله عن طريق بروتينات تسمى المستقبلات ، والتي غالبًا ما توجد على سطح الخلية مدفونة في الغشاء البلازمي. عندما تتفاعل مثل هذه الإشارات مع مستقبل، فإنها توجه الخلية بشكل فعال للقيام بشيء ما، مثل الانقسام أو الموت أو السماح بتكوين المواد، أو الدخول إلى الخلية أو الخروج منها. تعتمد قدرة الخلية على الاستجابة لرسالة كيميائية على وجود مستقبلات مضبوطة على تلك الرسالة. كلما زاد عدد المستقبلات الموجودة في الخلية والمضبوطة على الرسالة، زادت استجابة الخلية لها.

يتم إنشاء المستقبلات أو التعبير عنها من خلال التعليمات الموجودة في الحمض النووي للخلية، ويمكن زيادتها أو تنظيمها صعوديًا عندما تكون الإشارة ضعيفة، أو تقليلها أو تنظيمها نزولا عندما تكون قوية. [ بحاجة لمصدر ] يمكن أيضًا تنظيم مستواها صعوديًا أو نزولا عن طريق تعديل الأنظمة التي تعمل على تدهور المستقبلات عندما لم تعد الخلية بحاجة إليها.

يمكن أن يحدث انخفاض تنظيم المستقبلات أيضًا عندما تتعرض المستقبلات بشكل مزمن لكمية زائدة من أحد الربيطة، إما من وسطاء داخليين أو من عقاقير خارجية . ويؤدي هذا إلى إزالة حساسية المستقبل أو استبطانه. وعادة ما يُرى هذا في مستقبلات الهرمونات الحيوانية. ومن ناحية أخرى، يمكن أن يؤدي ارتفاع تنظيم المستقبلات إلى زيادة حساسية الخلايا، وخاصة بعد التعرض المتكرر لعقار مضاد أو غياب الربيطة لفترة طويلة.

قد تتسبب بعض مضادات المستقبلات في خفض تنظيم مستقبلاتها، في حين تعمل معظم مضادات المستقبلات على رفع تنظيم مستقبلاتها مؤقتًا. غالبًا ما يؤدي اختلال التوازن الناجم عن هذه التغييرات إلى الانسحاب عند التوقف عن استخدام الدواء لفترة طويلة .

يمكن أن يحدث ارتفاع وانخفاض مستويات هرمون الأوكسيتوسين أيضًا كاستجابة للسموم أو الهرمونات . ومن الأمثلة على ارتفاع مستويات هرمون الأوكسيتوسين أثناء الحمل الهرمونات التي تجعل الخلايا في الرحم أكثر حساسية للأوكسيتوسين .

مثال: انخفاض تنظيم مستقبلات الأنسولين

تؤدي المستويات المرتفعة من هرمون الأنسولين في الدم إلى انخفاض تنظيم المستقبلات المرتبطة. [2] عندما يرتبط الأنسولين بمستقبلاته على سطح الخلية، يخضع مجمع مستقبلات الهرمون لعملية البلعمة الخلوية ثم يتعرض للهجوم من قبل إنزيمات الليزوزوم داخل الخلايا . [3] يوفر استيعاب جزيئات الأنسولين مسارًا لتحلل الهرمون، وكذلك لتنظيم عدد المواقع المتاحة للارتباط على سطح الخلية. [4] عند تركيزات البلازما العالية، يتم تقليل عدد مستقبلات الأنسولين السطحية تدريجيًا بسبب المعدل المتسارع لاستيعاب المستقبلات وتدهورها الناتج عن زيادة الارتباط الهرموني. [5] [ الصفحة المطلوبة ] لا يواكب معدل تخليق مستقبلات جديدة داخل الشبكة الإندوبلازمية وإدخالها في الغشاء البلازمي معدل تدميرها. بمرور الوقت، يؤدي هذا الفقدان الذاتي لمستقبلات الخلايا المستهدفة للأنسولين إلى تقليل حساسية الخلايا المستهدفة لتركيز الهرمون المرتفع. [5]

يتم توضيح هذه العملية من خلال مواقع مستقبلات الأنسولين على الخلايا المستهدفة، مثل خلايا الكبد، في شخص مصاب بداء السكري من النوع 2. [6] نظرًا لارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم لدى الفرد، يجب أن تفرز خلايا بيتا ( جزر لانغرهانس ) في البنكرياس المزيد من الأنسولين عن المعدل الطبيعي لتلبية الطلب وإعادة الدم إلى مستويات التوازن . [7] تنتج الزيادة شبه الثابتة في مستويات الأنسولين في الدم عن جهد لمضاهاة الزيادة في جلوكوز الدم، مما يتسبب في انخفاض تنظيم مواقع المستقبلات على خلايا الكبد وتقليل عدد مستقبلات الأنسولين، مما يزيد من مقاومة الشخص عن طريق تقليل الحساسية لهذا الهرمون. [ بحاجة لمصدر ] هناك أيضًا انخفاض في حساسية الكبد للأنسولين . يمكن ملاحظة ذلك في استمرار تكوين الجلوكوز في الكبد حتى عندما تكون مستويات الجلوكوز في الدم مرتفعة. هذه هي العملية الأكثر شيوعًا لمقاومة الأنسولين ، والتي تؤدي إلى الإصابة بمرض السكري في مرحلة البلوغ. [8]

يمكن رؤية مثال آخر في مرض السكري الكاذب ، حيث تصبح الكلى غير حساسة للفازوبريسين الأرجيني .

إدمان المخدرات

أشارت الدراسات القائمة على الأسرة والتبني والتوائم إلى وجود عنصر وراثي قوي (50%) للتعرض لإدمان تعاطي المخدرات. [9]

وخاصة بين الأفراد المعرضين للخطر وراثيًا، فإن التعرض المتكرر لمخدر أو عقار مخدر في مرحلة المراهقة أو البلوغ يسبب الإدمان من خلال تحفيز التنظيم السلبي أو التنظيم الصاعد المستقر في التعبير عن جينات وميكرورنا محددة من خلال التغيرات الجينية . [10] وقد ثبت أن مثل هذا التنظيم السلبي أو التنظيم الصاعد يحدث في مناطق المكافأة في الدماغ، مثل النواة المتكئة . [10]

سرطان

يبدو أن تلف الحمض النووي هو السبب الأساسي الكامن وراء السرطان. [11] يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي أيضًا إلى زيادة التغيرات الجينية بسبب الأخطاء أثناء إصلاح الحمض النووي. [12] [13] يمكن أن تؤدي مثل هذه الطفرات والتغيرات الجينية إلى ظهور السرطان (انظر الأورام الخبيثة ). [12] [13] [ التحقق مطلوب ] تم إجراء تحقيقات منتظمة منذ عام 2000 حول انخفاض أو زيادة التنظيم الجيني لجينات الحمض النووي التي تم إصلاحها. [14]

يحدث التثبيط الجيني لجين إصلاح الحمض النووي MGMT في 93% من سرطانات المثانة، [15] و 88% من سرطانات المعدة، و74% من سرطانات الغدة الدرقية، و40-90% من سرطانات القولون والمستقيم، و50% من سرطانات الدماغ. [ بحاجة لمصدر ] وبالمثل، يحدث التثبيط الجيني لـ LIG4 في 82% من سرطانات القولون والمستقيم، ويحدث التثبيط الجيني لـ NEIL1 في 62% من سرطانات الرأس والرقبة وفي 42% من سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا .

يحدث ارتفاع مستوى جينات إصلاح الحمض النووي PARP1 و FEN1 في العديد من أنواع السرطان (انظر تنظيم النسخ في السرطان ). PARP1 و FEN1 هما جينان أساسيان في مسار إصلاح الحمض النووي المعرض للخطأ والمسبب للطفرات والذي يتم بوساطة التماثل الدقيق . إذا تم رفع مستوى هذا المسار، فإن الطفرات الزائدة التي يسببها يمكن أن تؤدي إلى السرطان. يتم التعبير عن PARP1 بشكل مفرط في سرطان الدم المنشط بواسطة كيناز التيروزين، [16] في أورام الخلايا العصبية، [17] في أورام الخصية وأورام الخلايا الجرثومية الأخرى، [18] وفي ساركوما يوينغ. [19] يتم رفع مستوى FEN1 في غالبية سرطانات الثدي والبروستات والمعدة وأورام الخلايا العصبية والبنكرياس والرئة. [20] [ بحاجة لمصدر ]

انظر أيضا


مراجع

  1. ^ Atkinson, Taylor J; Halfon, Marc S (2014-01-01). "تنظيم التعبير الجيني في السياق الجينومي". مجلة التكنولوجيا الحيوية الحاسوبية والبنيوية . 9 (13): e201401001. doi : 10.5936/csbj.201401001 . ISSN  2001-0370. PMC  3962188. PMID  24688749 .
  2. ^ Krupp, M; Lane, MD (25 فبراير 1981). "حول آلية التنظيم السلبي لمستوى مستقبلات الأنسولين في خلايا الكبد بسبب الربيطة". مجلة الكيمياء الحيوية . 256 (4): 1689–94 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)69862-5 . PMID  7007369.
  3. ^ زالياوسكيين، لوليتا؛ كانج، سونغ هيون؛ برويليت، كريستي جي؛ ليبوفيتز، جاكوب؛ أراني، رامين بي؛ كولون، جيمس إف. (2016). "التنظيم السلبي لمستقبلات سطح الخلية يتم تعديله بواسطة البقايا القطبية داخل المجال عبر الغشاء". علم الأحياء الجزيئي للخلية . 11 (8): 2643-2655 . doi :10.1091/mbc.11.8.2643. ISSN  1059-1524. PMC 14946. PMID 10930460  . 
  4. ^ Carpentier, J.-L. (1994). "Insulin receptor internalization: molecular mechanisms and physiopathological effects". Diabetologia . 37 (2): S117 – S124 . doi : 10.1007/BF00400835 . ISSN  0012-186X. PMID  7821727.
  5. ^ ab Sherwood, Lauralee; Klandorf, Hillar; Yancey, Paul (2012-01-01). علم وظائف الأعضاء الحيوانية: من الجينات إلى الكائنات الحية. Cengage Learning. ISBN 978-1133709510.
  6. ^ Fröjdö, Sara; Vidal, Hubert; Pirola, Luciano (2009-02-01). "تغييرات إشارات الأنسولين في مرض السكري من النوع 2: مراجعة للأدلة الحالية من البشر". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الأساس الجزيئي للمرض . 1792 (2): 83– 92. doi : 10.1016/j.bbadis.2008.10.019 . PMID  19041393.
  7. ^ ويلكوكس، جيزيلا (2016-11-20). "الأنسولين ومقاومة الأنسولين". مراجعات الكيمياء الحيوية السريرية . 26 (2): 19-39 . ISSN  0159-8090. PMC 1204764. PMID 16278749  . 
  8. ^ فرانز، ماريون ج. (2000). "الخلافات حول البروتين في مرض السكري". مجلة طيف السكري . 13 (3). مؤرشف من الأصل في 2016-03-05 . تم الاسترجاع في 2016-11-20 .
  9. ^ ووكر، دينا م.؛ نيسلر، إيريك ج. (2018). "علم الوراثة العصبية والإدمان". دليل علم الأعصاب السريري . المجلد 148. ص 747-765.  doi : 10.1016 /B978-0-444-64076-5.00048-X. ISBN 9780444640765. PMC  5868351 . PMID  29478612.
  10. ^ ab Nestler, Eric J. (January 2014). "Epigenetic mechanisms of drug addiction". Neuropharmacology . 76 Pt B: 259– 68. doi :10.1016/j.neuropharm.2013.04.004. PMC 3766384. PMID  23643695 . 
  11. ^ بيرنشتاين، سي؛ براساد، آر؛ نفونسام، في؛ بيرنشتاين، إتش. (2013). "الفصل 16: تلف الحمض النووي وإصلاحه والسرطان". في تشين، كلارك (المحرر). اتجاهات بحثية جديدة في إصلاح الحمض النووي . مجلس الإدارة – كتب حسب الطلب. ص. 413. رقم ISBN 978-953-51-1114-6.
  12. ^ ab O'Hagan, Heather M.; Mohammad, Helai P.; Baylin, Stephen B. (15 August 2008). "Double Strand Breaks Can Initiate Gene Silencing and SIRT1-Dependent Onset of DNA Methylation in an Exogenous Promoter CpG Island". PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID  18704159. تشير بياناتنا مجتمعة إلى أن الإصلاح الطبيعي لكسر الحمض النووي يمكن أن يتسبب أحيانًا في إسكات قابل للتوريث لمروج يحتوي على جزيرة CpG من خلال تجنيد البروتينات المشاركة في الإسكات... تشير هذه النتيجة إلى أن تلف الحمض النووي قد يساهم بشكل مباشر في العدد الكبير من الجينات التي تم إسكاتها وراثيًا في الأورام. 
  13. ^ أب كوزو، كونسيتا؛ بورسيليني، أنطونيو؛ أنجريسانو, تيزيانا; مورانو، أناليزا. لي، بونج يونج؛ باردو، ألبا دي؛ ميسينا، سامانثا؛ يوليانو، رودولفو؛ فوسكو، ألفريدو؛ سانتيلو ، ماريا ر. مولر، مارك تي؛ كياريوتي، لورينزو؛ جوتسمان ، ماكس إي. Avvedimento، إنريكو الخامس (6 يوليو 2007). “تلف الحمض النووي، والإصلاح الموجه بالتماثل، ومثيلة الحمض النووي”. بلوس علم الوراثة . 3 (7): هـ110. دوى : 10.1371/journal.pgen.0030110 . بمك 1913100 . PMID  17616978. ... تدعم البيانات وجود ارتباط ميكانيكي بين HR وميثلة الحمض النووي وتشير إلى أن ميثلة الحمض النووي في حقيقيات النوى تميز أجزاء متجانسة معاد تركيبها. 
  14. ^ باكستر، إيفا؛ ويندلوش، كارولينا؛ جانون، فرانك؛ لي، جيسون إس (ديسمبر 2014). "التنظيم الجيني في تطور السرطان". Cell & Bioscience . 4 (1): 45. doi : 10.1186/2045-3701-4-45 . PMC 4422217. PMID  25949794 . 
  15. ^ Bilgrami, Shumaila M; Qureshi, Sohail A; Pervez, Shahid; Abbas, Farhat (ديسمبر 2014). "فرط ميثيل المحفز لجينات قمع الورم يرتبط بدرجة الورم ومدى انتشاره لدى مرضى سرطان المثانة الظهاري". SpringerPlus . 3 (1): 178. doi : 10.1186/2193-1801-3-178 . PMC 4000596. PMID  24790823 . 
  16. ^ موفاراك، نضال؛ كيلي، شانون؛ روبرت، كارين؛ باير، ماريا ر؛ بيروتي، دانيلو؛ جامباكورتي-باسيريني، كارلو؛ سيفين، كيرت؛ شيبنر، كارا؛ رسول، فيروز ف. (1 أبريل 2015). "c-MYC يولد أخطاء إصلاح عبر زيادة نسخ عوامل NHEJ البديلة، LIG3 وPARP1، في ابيضاض الدم المنشط بواسطة تيروسين كيناز". أبحاث السرطان الجزيئي . 13 (4): 699- 712. doi :10.1158/1541-7786.MCR-14-0422. PMC 4398615. PMID  25828893 . 
  17. ^ نيومان، إيريكا أ.؛ لو، فوجيا؛ باشلاري، دانييلا؛ وانج، لي؛ أوبيباري، أنتوني دبليو؛ كاسل، فاليري بي. (1 مارس 2015). "مكونات مسار NHEJ البديلة هي أهداف علاجية في حالات الورم العصبي الأرومي عالي الخطورة". أبحاث السرطان الجزيئي . 13 (3): 470– 482. doi :10.1158/1541-7786.MCR-14-0337. PMID  25563294. S2CID  1830505.
  18. ^ ميجو ميشال. سيرنا، زوزانا؛ سفيتلوفسكا، دانييلا؛ ماكاك، دوسان؛ ماتشاليكوفا، كاتارينا؛ ميسكوفسكا، فييرا؛ شوفانيك، ميشال؛ أوساكوفا، فاندا؛ أوبرتوفا، جانا؛ بابال، بافل؛ ماردياك ، جوزيف (يوليو 2013). “تعبير PARP في أورام الخلايا الجرثومية”. مجلة علم الأمراض السريرية . 66 (7): 607-612 . دوى :10.1136/jclinpath-2012-201088. بميد  23486608. S2CID  535704.
  19. ^ نيومان، روبرت؛ سولداتينكوف، فياتشيسلاف؛ دريتشيلو، أناتولي؛ نوتاريو، فيسينتي (1 مايو 2002). "لا تساهم التغيرات في معدل دوران بوليميراز بولي (ADP-ribose) في الإفراط في التعبير عن PARP في خلايا ساركوما يوينج". تقارير الأورام . 9 (3): 529- 532. doi :10.3892/or.9.3.529. PMID  11956622.
  20. ^ Xu, H; Zheng, L; Dai, H; Zhou, M; Hua, Y; Shen, B (2011). "معدل الإصابة بالسرطان الناتج عن المواد الكيميائية والآليات الأساسية في فئران الطفرة Fen1". Oncogene . 30 (9): 1072– 1081. doi :10.1038/onc.2010.482. PMC 3832200. PMID  20972458 . 
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Downregulation_and_upregulation&oldid=1254928159"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate