مسار إشارات نوتش

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 13 صور
الموسوعة الحرة
إشارة جوكستاكراين التي تتوسطها نوتش بين الخلايا المتجاورة
خطوات الإشارة إلى النوتش

مسار إشارات Notch هو نظام إشارات خلوية محفوظ للغاية موجود في معظم الحيوانات . [ 1 ] تمتلك الثدييات أربعة مستقبلات Notch مختلفة ، تُعرف باسم NOTCH1 و NOTCH2 و NOTCH3 و NOTCH4 . [ 2 ] مستقبل Notch هو بروتين مستقبل غشائي أحادي المرور . وهو عبارة عن متعدد غير متجانس يتكون من جزء خارجي كبير ، يرتبط بتفاعل غير تساهمي يعتمد على الكالسيوم مع جزء أصغر من بروتين Notch يتكون من منطقة خارجية قصيرة، ومرور غشائي واحد، ومنطقة داخلية صغيرة . [ 3 ]

يعزز مسار إشارات Notch الإشارات التكاثرية أثناء تكوين الخلايا العصبية ، ويتم تثبيط نشاطه بواسطة Numb لتعزيز التمايز العصبي. ويلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم التطور الجنيني.

يُعاني مسار إشارات Notch من خلل في التنظيم في العديد من أنواع السرطان، كما يُشتبه في تورط هذا الخلل في العديد من الأمراض، بما في ذلك ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية ( T-ALL )، [ 4 ] واعتلال الشرايين الدماغي السائد المتنحي مع احتشاءات تحت القشرة الدماغية واعتلال بيضاء الدماغ (CADASIL)، والتصلب المتعدد، ورباعية فالوت ، ومتلازمة ألاجيل . ويؤدي تثبيط مسار إشارات Notch إلى كبح تكاثر خلايا ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية في كل من الخلايا المزروعة ونموذج الفئران. [ 5 ] [ 6 ]

اكتشاف

في عام ١٩١٤، لاحظ جون إس. ديكستر ظهور شق في أجنحة ذبابة الفاكهة دروسوفيلا أمبيلوفيلا . حُدِّدت أليلات الجين في عام ١٩١٧ على يد عالم الأحياء التطوري الأمريكي توماس هانت مورغان . [ ٧ ] [ ٨ ] أُجري تحليله الجزيئي وتسلسله بشكل مستقل في ثمانينيات القرن العشرين على يد سبيروس أرتفانيس-تساكوناس ومايكل دبليو. يونغ . [ ٩ ] [ ١٠ ] حُدِّدت أليلات جيني Notch في الدودة الأسطوانية C. elegans بناءً على الأنماط الظاهرية التطورية: lin-12 [ ١١ ] و glp-1 . [ ١٢ ] [ ١٣ ] نُشر استنساخ وتسلسل جزئي لجين lin-12 في نفس وقت نشر جين Notch في دروسوفيلا على يد إيفا غرينوالد. [ ١٤ ]

الآلية

يمتد بروتين نوتش عبر غشاء الخلية ، حيث يوجد جزء منه داخل الخلية وجزء آخر خارجها. تحفز البروتينات الرابطة المرتبطة بالنطاق خارج الخلوي الانقسام البروتيني وإطلاق النطاق داخل الخلوي، الذي يدخل نواة الخلية لتعديل التعبير الجيني . [ 15 ]

طُرح نموذج الانقسام لأول مرة عام 1993 استنادًا إلى دراسات أُجريت على جين Notch في ذبابة الفاكهة (Drosophila) وجين lin-12 في الدودة الأسطوانية (C. elegans) ، [ 16 ] [ 17 ] وذلك استنادًا إلى أول طفرة ورمية تصيب جين Notch البشري . [ 18 ] وقُدِّمت أدلة دامغة على صحة هذا النموذج عام 1998 من خلال تحليل حيوي في ذبابة الفاكهة أجراه غاري سترول [ 19 ] ، وفي مزارع الخلايا أجراه رافائيل كوبان. [ 20 ] ورغم أن هذا النموذج كان محل جدل في البداية، [ 1 ] إلا أن الأدلة المؤيدة له أصبحت قاطعة بحلول عام 2001. [ 21 ] [ 22 ]

يُفعَّل المستقبل عادةً عبر التلامس المباشر بين الخلايا، حيث تُشكِّل البروتينات الغشائية للخلايا المتلامسة مباشرةً الروابط التي ترتبط بمستقبل نوتش. يسمح ارتباط نوتش لمجموعات الخلايا بتنظيم نفسها بحيث إذا عبَّرت إحدى الخلايا عن سمة معينة، فقد يتم إيقاف هذه السمة في الخلايا المجاورة بواسطة إشارة نوتش بين الخلايا. وبهذه الطريقة، تؤثر مجموعات الخلايا على بعضها البعض لتكوين تراكيب كبيرة. لذا، تُعد آليات التثبيط الجانبي أساسية لإشارات نوتش. يتوسط كلٌّ من lin-12 ونوتش في قرارات مصير الخلية الثنائية، ويتضمن التثبيط الجانبي آليات تغذية راجعة لتضخيم الاختلافات الأولية. [ 21 ]

تتألف سلسلة إشارات Notch من Notch وروابط Notch ، بالإضافة إلى بروتينات داخلية تنقل إشارة Notch إلى نواة الخلية. وقد وُجد أن عائلة مستقبلات Notch/Lin-12/Glp-1 [ 23 ] تُشارك في تحديد مصائر الخلايا أثناء النمو في ذبابة الفاكهة (Drosophila) والديدان الأسطوانية (C. elegans) . [ 24 ]

يشكل النطاق داخل الخلوي لبروتين نوتش معقدًا مع بروتينَي CBF1 و Mastermind لتنشيط نسخ الجينات المستهدفة. وقد تم تحديد بنية هذا المعقد. [ 25 ] [ 26 ]

المسار

تتضمن عملية نضج مستقبل نوتش انقسامًا عند الجانب الخارجي المحتمل أثناء النقل داخل الخلية في جهاز غولجي. [ 27 ] ينتج عن ذلك بروتين ثنائي الأجزاء، يتكون من نطاق خارجي كبير مرتبط بنطاق غشائي وداخل خلوي أصغر. يحفز ارتباط الليغاند عمليتي معالجة بروتينية؛ ونتيجةً للتحلل البروتيني، يتحرر النطاق الداخلي ويمكنه دخول النواة للارتباط ببروتينات أخرى مرتبطة بالحمض النووي وتنظيم التعبير الجيني.

يُعدّ كلٌّ من Notch ومعظم روابطه بروتينات غشائية، لذا يجب أن تكون الخلايا التي تُعبّر عن هذه الروابط مجاورةً للخلية التي تُعبّر عن Notch حتى تتم عملية الإشارة. كما أن روابط Notch هي بروتينات غشائية أحادية المرور، وتنتمي إلى عائلة بروتينات DSL (دلتا/سيرات/LAG-2). في ذبابة الفاكهة ( Drosophila melanogaster ) ، يوجد رابطان يُسميان دلتا وسيرات . أما في الثدييات، فيُطلق عليهما دلتا-لايك وجاغد . يوجد في الثدييات العديد من روابط دلتا-لايك وجاغد، بالإضافة إلى مجموعة متنوعة من الروابط الأخرى، مثل F3/كونتاكتين. [ 28 ]

In the nematode C. elegans, two genes encode homologous proteins, glp-1 and lin-12. There has been at least one report that suggests that some cells can send out processes that allow signaling to occur between cells that are as much as four or five cell diameters apart.

The notch extracellular domain is composed primarily of small cystine-rich motifs called EGF-like repeats.[29]

Notch 1, for example, has 36 of these repeats. Each EGF-like repeat is composed of approximately 40 amino acids, and its structure is defined largely by six conserved cysteine residues that form three conserved disulfide bonds. Each EGF-like repeat can be modified by O-linked glycans at specific sites.[30] An O-glucose sugar may be added between the first and second conserved cysteines, and an O-fucose may be added between the second and third conserved cysteines. These sugars are added by an as-yet-unidentified O-glucosyltransferase (except for Rumi), and GDP-fucose Protein O-fucosyltransferase 1 (POFUT1), respectively. The addition of O-fucose by POFUT1 is absolutely necessary for notch function, and, without the enzyme to add O-fucose, all notch proteins fail to function properly. As yet, the manner by which the glycosylation of notch affects function is not completely understood.

The O-glucose on notch can be further elongated to a trisaccharide with the addition of two xylose sugars by xylosyltransferases, and the O-fucose can be elongated to a tetrasaccharide by the ordered addition of an N-acetylglucosamine (GlcNAc) sugar by an N-Acetylglucosaminyltransferase called Fringe, the addition of a galactose by a galactosyltransferase, and the addition of a sialic acid by a sialyltransferase.[31]

ولزيادة التعقيد، توجد في الثدييات ثلاثة أنواع من إنزيمات ناقلة N-أسيتيل جلوكوزامين (GlcNAc) تُسمى: فرونج المجنون، وفرنج الهوسي، وفرنج الجذري. هذه الإنزيمات مسؤولة عما يُعرف بـ"تأثير فرونج" على إشارات نوتش. [ 32 ] إذا أضاف فرونج جزيء GlcNAc إلى سكر O -fucose، فسيتبع ذلك إضافة جزيء جالاكتوز وحمض سياليك. في وجود هذا السكر الرباعي، يُرسل نوتش إشارات قوية عند تفاعله مع الرابط دلتا، ولكنه يُثبط الإشارات بشكل ملحوظ عند تفاعله مع الرابط جاغد. [ 33 ] ولا تزال الآلية التي تُثبط بها إضافة السكر هذه الإشارات عبر رابط واحد، وتُعززها عبر رابط آخر، غير مفهومة بوضوح.

بمجرد تفاعل النطاق خارج الخلوي لبروتين نوتش مع الرابط، يقوم إنزيم ADAM10، وهو بروتين معدني من عائلة ADAM ، بفصل بروتين نوتش خارج الغشاء مباشرةً. [ 34 ] يؤدي هذا إلى تحرير الجزء خارج الخلوي من بروتين نوتش (NECD)، الذي يستمر في التفاعل مع الرابط. ثم يتم ابتلاع الرابط مع النطاق خارج الخلوي لبروتين نوتش بواسطة الخلية المُعبرة عن الرابط. قد تحدث تأثيرات إشارية في الخلية المُعبرة عن الرابط بعد عملية الابتلاع الخلوي؛ ويُعد هذا الجزء من إشارات نوتش موضوعًا لبحث نشط. بعد هذا الفصل الأول، يقوم إنزيم يُسمى غاما سيكريتاز (والذي له دور في مرض الزهايمر ) بفصل الجزء المتبقي من بروتين نوتش داخل الطبقة الداخلية لغشاء الخلية المُعبرة عن بروتين نوتش. يؤدي ذلك إلى تحرير النطاق داخل الخلوي لبروتين نوتش (NICD)، الذي ينتقل بدوره إلى النواة ، حيث ينظم التعبير الجيني عن طريق تنشيط عامل النسخ CSL . كان يُعتقد في البداية أن بروتينات CSL هذه تثبط نسخ الجينات المستهدفة بواسطة نوتش. مع ذلك، أظهرت أبحاث لاحقة أنه عند ارتباط النطاق داخل الخلوي بالمركب، يتحول من مثبط إلى منشط للنسخ. [ 35 ] كما تشارك بروتينات أخرى في الجزء داخل الخلوي من سلسلة إشارات نوتش. [ 36 ]

تفاعلات الليجاند

تم تصوير البنية البلورية لمركب Notch1-DLL4 حيث من المتوقع أن يحدث التفاعل بين خليتين (PDB ID: 4XLW).

Notch signaling is initiated when Notch receptors on the cell surface engage ligands presented in trans on opposing cells. Despite the expansive size of the Notch extracellular domain, it has been demonstrated that EGF domains 11 and 12 are the critical determinants for interactions with Delta.[37] Additional studies have implicated regions outside of Notch EGF11-12 in ligand binding. For example, Notch EGF domain 8 plays a role in selective recognition of Serrate/Jagged[38] and EGF domains 6-15 are required for maximal signaling upon ligand stimulation.[39] A crystal structure of the interacting regions of Notch1 and Delta-like 4 (Dll4) provided a molecular-level visualization of Notch-ligand interactions, and revealed that the N-terminal MNNL (or C2) and DSL domains of ligands bind to Notch EGF domains 12 and 11, respectively.[40] The Notch1-Dll4 structure also illuminated a direct role for Notch O-linked fucose and glucose moieties in ligand recognition, and rationalized a structural mechanism for the glycan-mediated tuning of Notch signaling.[40]

Synthetic Notch signaling

It is possible to engineer synthetic Notch receptors by replacing the extracellular receptor and intracellular transcriptional domains with other domains of choice. This allows researchers to select which ligands are detected, and which genes are upregulated in response. Using this technology, cells can report or change their behavior in response to contact with user-specified signals, facilitating new avenues of both basic and applied research into cell-cell signaling.[41] Notably, this system allows multiple synthetic pathways to be engineered into a cell in parallel.[42][43]

Function

The Notch signaling pathway is important for cell-cell communication, which involves gene regulation mechanisms that control multiple cell differentiation processes during embryonic and adult life. Notch signaling also has a role in the following processes:

كما تبين أن Rex1 له تأثيرات مثبطة على التعبير عن Notch في الخلايا الجذعية الوسيطة ، مما يمنع التمايز. [ 58 ]

دور في تكوين الجنين

يلعب مسار إشارات Notch دورًا مهمًا في التواصل بين الخلايا، كما أنه ينظم التطور الجنيني.

قطبية الجنين

يُعدّ مسار إشارات Notch ضروريًا لتنظيم الاستقطاب. فعلى سبيل المثال، أظهرت تجارب الطفرات أن فقدان إشارات Notch يُسبب استقطابًا أماميًا-خلفيًا غير طبيعي في القطع الجسدية . [ 59 ] كما أن إشارات Notch ضرورية لتحديد عدم التناظر بين الجانبين الأيمن والأيسر في الفقاريات. [ 60 ]

تشير الدراسات المبكرة على الكائن الحي النموذجي C. elegans، وهو دودة أسطوانية ، إلى أن إشارات Notch تلعب دورًا رئيسيًا في تحفيز تكوين الأديم المتوسط ​​وتحديد مصير الخلايا. [ 12 ] وكما ذُكر سابقًا، تمتلك C. elegans جينين يُشفّران نظائر Notch متماثلة وظيفيًا جزئيًا، وهما glp-1 و lin-12 . [ 61 ] خلال دورة حياة C. elegans، يتفاعل GLP-1، وهو نظير Notch في C. elegans، مع APX-1، وهو نظير Delta في C. elegans. يحفز هذا التفاعل بين خلايا البلاستوميرات المختلفة تمايز مصائر الخلايا ويُحدد المحور الظهري البطني. [ 62 ]

دور في تكوين القطع الجسدية

تُعدّ إشارات Notch أساسية في تكوين القطع الجسدية . في عام 1995، تبيّن أن Notch1 مهم لتنسيق تجزئة القطع الجسدية في الفئران. [ 63 ] وحدّدت دراسات لاحقة دور إشارات Notch في ساعة التجزئة. افترضت هذه الدراسات أن الوظيفة الأساسية لإشارات Notch لا تؤثر على خلية منفردة، بل تُنسّق ساعات الخلايا وتُحافظ على تزامنها. فسّرت هذه الفرضية دور إشارات Notch في تطور التجزئة، وقد دعمتها تجارب أُجريت على الفئران وسمك الزيبرا. [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] تشير التجارب التي أُجريت على فئران طافرة Delta1، والتي تُظهر تكوينًا غير طبيعي للقطع الجسدية مع فقدان القطبية الأمامية/الخلفية، إلى أن إشارات Notch ضرورية أيضًا للحفاظ على حدود القطع الجسدية. [ 63 ]

أثناء تكوين القطع الجسدية ، يُحدد مُذبذب جزيئي في خلايا الأديم المتوسط ​​المجاور للمحور معدل تكوينها بدقة. وقد اقتُرح نموذج الساعة والجبهة الموجية لتحديد موقع القطع الجسدية وحدودها مكانيًا . تخضع هذه العملية لتنظيم دقيق، إذ يجب أن تتمتع القطع الجسدية بالحجم والتباعد الصحيحين لتجنب التشوهات في الهيكل العظمي المحوري التي قد تؤدي إلى خلل التنسج الفقاري الضلعي . تُساعد عدة مكونات رئيسية في مسار إشارات Notch على تنسيق الخطوات الأساسية في هذه العملية. في الفئران، تؤدي الطفرات في Notch1 أو Dll1 أو Dll3 أو Lfng أو Hes7 إلى تكوين غير طبيعي للقطع الجسدية. وبالمثل، في البشر، لوحظ أن الطفرات التالية تؤدي إلى تطور خلل التنسج الفقاري الضلعي: DLL3 أو LFNG أو HES7. [ 67 ]

دورها في تمايز البشرة

من المعروف أن إشارات Notch تحدث داخل الخلايا الهدبية المتمايزة الموجودة في الطبقات الأولى من البشرة خلال المراحل المبكرة من نمو الجلد. [ 68 ] علاوة على ذلك، وُجد أن بروتين بريسينيلين-2 يعمل بالتزامن مع ARF4 لتنظيم إشارات Notch خلال هذا النمو. [ 69 ] مع ذلك، لا يزال من غير المؤكد ما إذا كان لإنزيم غاما سيكريتاز دور مباشر أو غير مباشر في تعديل إشارات Notch.

دورها في نمو ووظيفة الجهاز العصبي المركزي

التثبيط الجانبي لـ Notch-Delta في الخلايا الجذعية العصبية، مما يؤدي إلى توليد الخلايا السلفية العصبية والدبقية.

أُجريت الدراسات المبكرة حول إشارات Notch في نمو الجهاز العصبي المركزي بشكل رئيسي على ذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا ) باستخدام تجارب الطفرات . فعلى سبيل المثال، أشارت النتائج التي ربطت النمط الظاهري المميت في أجنة ذبابة الفاكهة بخلل في وظيفة Notch [ 70 ] إلى أن طفرات Notch قد تؤدي إلى فشل انفصال الخلايا العصبية والبشرة في المراحل المبكرة من نمو أجنة ذبابة الفاكهة . وفي العقد الماضي، أتاحت التطورات في تقنيات الطفرات وحذف الجينات إجراء أبحاث حول مسار إشارات Notch في نماذج الثدييات، وخاصة القوارض.

تبين أن مسار إشارات Notch بالغ الأهمية للحفاظ على الخلايا السلفية العصبية وتجديدها الذاتي. وفي السنوات الأخيرة، تم اكتشاف وظائف أخرى لمسار Notch، بما في ذلك تحديد الخلايا الدبقية ، [ 71 ] [ 72 ] ونمو المحاور العصبية ، [ 73 ] بالإضافة إلى التعلم والذاكرة. [ 74 ]

تمايز الخلايا العصبية

يُعد مسار Notch ضروريًا للحفاظ على الخلايا السلفية العصبية في الدماغ النامي. يكفي تنشيط هذا المسار للحفاظ على هذه الخلايا في حالة تكاثر، بينما تؤدي طفرات فقدان الوظيفة في المكونات الأساسية للمسار إلى تمايز عصبي مبكر ونقص في الخلايا السلفية العصبية. [ 45 ] تستطيع مُعدِّلات إشارة Notch، مثل بروتين Numb ، مُعاكسة تأثيرات Notch، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية وتمايز الخلايا السلفية العصبية. [ 75 ] [ 76 ] في المقابل، يُعزز مسار عامل نمو الخلايا الليفية إشارات Notch للحفاظ على الخلايا الجذعية في قشرة المخ في حالة تكاثر، وهو ما يُشكل آلية لتنظيم نمو مساحة سطح القشرة، وربما تكوين التلافيف . [ 77 ] [ 78 ] وبهذه الطريقة، تتحكم إشارات Notch في التجديد الذاتي للخلايا السلفية العصبية، بالإضافة إلى تحديد مصير الخلية.

لقد ثبت أن فرعًا غير تقليدي من مسار إشارات Notch، والذي يتضمن فسفرة STAT3 على بقايا السيرين في موقع الحمض الأميني 727 وما يتبعه من زيادة في التعبير عن Hes3 ( محور إشارات STAT3-Ser/Hes3 )، ينظم عدد الخلايا السلفية العصبية في المزارع وفي دماغ القوارض البالغة. [ 79 ]

في القوارض البالغة وفي مزارع الخلايا، يعزز Notch3 التمايز العصبي، حيث يلعب دورًا معاكسًا لـ Notch1/2. [ 80 ] يشير هذا إلى أن مستقبلات Notch الفردية يمكن أن يكون لها وظائف متباينة، اعتمادًا على السياق الخلوي.

نمو النتوءات العصبية

تُظهر الدراسات المخبرية أن بروتين Notch يؤثر على نمو المحاور العصبية . [ 73 ] وفي الكائنات الحية ، يؤدي حذف مُعدِّل إشارات Notch، وهو Numb، إلى تعطيل نضج الخلايا العصبية في المخيخ النامي، [ 81 ] بينما يؤدي حذف Numb إلى تعطيل تشعب المحاور العصبية في العقد الحسية. [ 82 ] ورغم أن الآلية الكامنة وراء هذه الظاهرة غير واضحة، إلا أن هذه النتائج مجتمعة تشير إلى أن إشارات Notch قد تكون حاسمة في نضج الخلايا العصبية.

تكوين الخلايا الدبقية

في عملية تكوين الخلايا الدبقية ، يبدو أن لبروتين نوتش دورًا توجيهيًا يُمكنه تعزيز تمايز العديد من الأنواع الفرعية للخلايا الدبقية بشكل مباشر . [ 71 ] [ 72 ] على سبيل المثال، يُفضّل تنشيط إشارات نوتش في الشبكية تكوين خلايا مولر الدبقية على حساب الخلايا العصبية، بينما يُحفّز انخفاض إشارات نوتش إنتاج الخلايا العقدية، مما يؤدي إلى انخفاض عدد خلايا مولر الدبقية. [ 45 ]

وظائف الدماغ لدى البالغين

إلى جانب دورها في النمو، تشير الأدلة إلى أن إشارات Notch تُشارك أيضًا في موت الخلايا العصبية المبرمج، وانكماش المحاور العصبية، والتنكس العصبي الناتج عن السكتة الدماغية الإقفارية في الدماغ [ 83 ]. بالإضافة إلى وظائفها النمائية، تُعبَّر بروتينات Notch وروابطها في خلايا الجهاز العصبي البالغ [ 84 ] ، مما يُشير إلى دورها في مرونة الجهاز العصبي المركزي طوال الحياة. تُعاني الفئران البالغة غير المتجانسة للطفرات في Notch1 أو Cbf1 من قصور في التعلم المكاني والذاكرة [ 74 ] . وقد لوحظت نتائج مماثلة في التجارب التي أُجريت على بروتينات presenilins 1 و2، والتي تتوسط انقسام Notch داخل الغشاء. وبشكلٍ أدق، يُؤدي الحذف المشروط لبروتينات presenilins في الأسبوع الثالث بعد الولادة في الخلايا العصبية المُثيرة إلى قصور في التعلم والذاكرة، واختلال وظيفي عصبي، وتنكس عصبي تدريجي. [ 85 ] أظهرت العديد من مثبطات غاما سيكريتاز التي خضعت لتجارب سريرية بشرية على مرضى الزهايمر ومرضى ضعف الإدراك المعتدل تدهورًا ذا دلالة إحصائية في الإدراك مقارنةً بالمجموعات الضابطة، ويُعتقد أن ذلك يعود إلى تأثيرها العرضي على إشارات نوتش. [ 86 ]

دورها في نمو القلب والأوعية الدموية

يُعد مسار إشارات Notch مكونًا أساسيًا في تكوين القلب والأوعية الدموية وتشكيلها في كل من النمو والمرض. وهو ضروري لاختيار الخلايا الطرفية والخلايا الجذعية البطانية أثناء عملية تكوين الأوعية الدموية الناشئة . [ 87 ]

نمو القلب

يلعب مسار إشارات Notch دورًا حاسمًا في ثلاث عمليات نمو قلبية على الأقل: نمو القناة الأذينية البطينية ، ونمو عضلة القلب ، ونمو مسار تدفق الدم من القلب. [ 88 ]

تطور القناة الأذينية البطينية (AV)

تشكيل حدود AV
يمكن لإشارات Notch تنظيم تكوين الحدود الأذينية البطينية بين القناة الأذينية البطينية وعضلة القلب. وقد كشفت الدراسات أن فقدان وظيفة مسار Notch أو اكتسابها يؤدي إلى عيوب في نمو القناة الأذينية البطينية. [ 88 ] بالإضافة إلى ذلك، فإن الجينات المستهدفة لـ Notch، وهما HEY1 و HEY2، تشاركان في تقييد التعبير عن بروتينين منظمين أساسيين للنمو، وهما BMP2 وTbx2، في القناة الأذينية البطينية. [ 89 ] [ 90 ]
AV الانتقال الظهاري الوسيطي (EMT)
يُعدّ مسار إشارات Notch مهمًا أيضًا لعملية التحول الظهاري -الميزانشيمي (EMT) في الأذين الأيسر ، وهي عملية ضرورية لنضج القناة الأذينية البطينية. بعد تكوّن حدود القناة، يتم تنشيط مجموعة فرعية من خلايا الشغاف المبطنة لها بواسطة إشارات صادرة من عضلة القلب ومسارات إشارات بين خلايا الشغاف، مما يؤدي إلى خضوعها لعملية EMT. [ 88 ] يؤدي نقص Notch1 إلى خلل في تحفيز عملية EMT، حيث يُلاحظ عدد قليل جدًا من الخلايا المهاجرة التي تفتقر إلى الشكل الميزانشيمي. [ 91 ] قد ينظم Notch هذه العملية عن طريق تنشيط التعبير عن ميتالوبروتينيز المصفوفة 2 (MMP2)، أو عن طريق تثبيط التعبير عن الكادهيرين البطاني الوعائي (VE-cadherin) في شغاف القناة الأذينية البطينية [ 92 ] ، مع تثبيط مسار VEGF عبر VEGFR2. [ 93 ] في الطفرات المستهدفة لـ RBPJk/CBF1، يتعطل نمو صمامات القلب بشدة، ويعزى ذلك على الأرجح إلى خلل في نضج البطانة الداخلية للقلب وإشاراتها. [ 91 ]

تطور البطينات

تشير بعض الدراسات التي أُجريت على الضفدع الأفريقي (Xenopus) [ 94 ] والخلايا الجذعية الجنينية للفئران [ 95 ] إلى أن التزام الخلايا العضلية القلبية وتمايزها يتطلبان تثبيط إشارات Notch. وتُعد إشارات Notch النشطة ضرورية في غشاء القلب الداخلي للبطين لنمو التراكيب العضلية بشكل سليم بعد تحديد خصائص عضلة القلب، وذلك من خلال تنظيم التعبير عن BMP10 و NRG1 و Ephrin B2. [ 49 ] وتدعم إشارات Notch تكاثر الخلايا العضلية القلبية غير الناضجة في الثدييات [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] وسمك الزيبرا. [ 99 ] ومن المرجح وجود علاقة تنظيمية بين إشارات Notch وإشارات Wnt ، حيث يؤدي ارتفاع مستوى التعبير عن Wnt إلى تثبيط إشارات Notch، مما ينتج عنه تثبيط تكاثر الخلايا العضلية القلبية في البطين. ويمكن استعادة هذا التوقف التكاثري باستخدام مثبطات Wnt. [ 100 ]

ثبت أيضًا أن البروتين HEY2، وهو المؤثر النهائي لإشارات Notch، مهم في تنظيم نمو البطين من خلال وجوده في الحاجز بين البطينين وخلايا الشغاف في الوسائد القلبية . [ 101 ] يؤدي حذف جين HEY2 في خلايا عضلة القلب والخلايا العضلية الملساء إلى ضعف انقباض عضلة القلب، وتشوه البطين الأيمن، وعيوب الحاجز البطيني. [ 102 ]

تطور مسار تدفق الدم من البطين

أثناء نمو قوس الأبهر وشرايينه، تُظهر مستقبلات Notch وروابطها وجيناتها المستهدفة نمط تعبير فريدًا. [ 103 ] عند حجب مسار Notch، لم يحدث تحفيز التعبير عن علامات خلايا العضلات الملساء الوعائية ، مما يشير إلى أن Notch يشارك في تمايز خلايا العرف العصبي القلبي إلى خلايا وعائية أثناء نمو مسار تدفق الدم.

تكوين الأوعية الدموية

تستخدم الخلايا البطانية مسار إشارات Notch لتنسيق السلوكيات الخلوية أثناء عملية تفرع الأوعية الدموية التي تحدث أثناء تكوين الأوعية الدموية . [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ]

يحدث تنشيط مسار Notch بشكل أساسي في الخلايا الموصلة والخلايا المبطنة للأوعية الدموية المستقرة، وذلك من خلال التفاعل المباشر مع ربيطة Notch، وهي الربيطة الشبيهة بـ Delta-4 (Dll4)، والتي تُعبر عنها الخلايا الطرفية البطانية. [ 108 ] يمكن تثبيط إشارات VEGF، وهي عامل مهم لهجرة وتكاثر الخلايا البطانية، [ 109 ] في الخلايا التي تم تنشيط مسار Notch فيها، وذلك عن طريق خفض مستويات نسخ مستقبل VEGF. [ 110 ] تُظهر أجنة سمك الزيبرا التي تفتقر إلى إشارات Notch تعبيرًا غير طبيعي ومستمرًا عن نظير VEGF3 في سمك الزيبرا، وهو flt4، داخل جميع الخلايا البطانية، بينما يؤدي تنشيط Notch إلى كبح تعبيره تمامًا. [ 111 ]

قد تُستخدم إشارات Notch للتحكم في نمط تفرع الأوعية الدموية أثناء عملية تكوين الأوعية. فعندما تتعرض الخلايا داخل وعاء دموي مفتوح لإشارات VEGF ، يبدأ عدد محدود منها فقط عملية تكوين الأوعية. يستطيع VEGF تحفيز التعبير عن DLL4 . وبدورها، تُقلل الخلايا المُعبرة عن DLL4 من تنظيم مستقبلات VEGF في الخلايا المجاورة عبر تنشيط Notch، مما يمنع هجرتها إلى البرعم النامي. وبالمثل، خلال عملية التفرع نفسها، يجب الحد من سلوك هجرة الخلايا الرابطة للحفاظ على اتصال مفتوح بالوعاء الدموي الأصلي. [ 108 ]

دورها في نمو الغدد الصماء

أثناء التطور الجنيني، يتمايز الأديم الباطن والأديم الظاهر النهائيان إلى عدة سلالات ظهارية معوية، بما في ذلك الخلايا الصماء. وقد أشارت العديد من الدراسات إلى أن إشارات Notch تلعب دورًا رئيسيًا في تطور الغدد الصماء.

تطور البنكرياس

يبدأ تكوين البنكرياس من الأديم الباطن في المراحل المبكرة من النمو. وقد وُجدت عناصر من مسار إشارات Notch في البنكرياس النامي، مما يشير إلى أهمية إشارات Notch في نمو البنكرياس. [ 112 ] [ 113 ] تشير الأدلة إلى أن إشارات Notch تنظم التجنيد التدريجي لأنواع الخلايا الصماء من سلف مشترك، [ 114 ] وذلك من خلال آليتين محتملتين. الأولى هي "التثبيط الجانبي"، الذي يحدد مصير بعض الخلايا إلى مصير أولي، بينما يحدد مصير خلايا أخرى إلى مصير ثانوي، وذلك بين الخلايا التي لديها القدرة على تبني المصير نفسه. يُعد التثبيط الجانبي ضروريًا لتحديد مصير العديد من أنواع الخلايا. وهنا، يمكن أن يفسر التوزيع المتفرق للخلايا الصماء داخل ظهارة البنكرياس. [ 115 ] أما الآلية الثانية فهي "الصيانة الكابحة"، التي تفسر دور إشارات Notch في تمايز البنكرياس. يُعتقد أن عامل نمو الخلايا الليفية 10 مهم في هذه العملية، لكن التفاصيل لا تزال غير واضحة. [ 116 ] [ 117 ]

تطور الأمعاء

أشارت عدة تقارير إلى دور إشارات Notch في تنظيم نمو الأمعاء. وتؤثر الطفرات في عناصر مسار إشارات Notch على تحديد مصير خلايا الأمعاء في المراحل المبكرة من نمو سمكة الزيبرا. [ 118 ] وكشف التحليل الجيني وتجارب زيادة الوظيفة أن إشارات Notch تستهدف جين Hes1 في الأمعاء، وتنظم تحديد مصير الخلية بين مصيري الامتصاص والإفراز. [ 118 ]

نمو العظام

أظهرت دراسات مخبرية مبكرة أن مسار إشارات Notch يعمل كمثبط في تكوين الخلايا العظمية الآكلة والخلايا العظمية البانية . [ 119 ] يُعبر عن Notch1 في منطقة تكثف الخلايا اللحمية المتوسطة، ثم في الخلايا الغضروفية المتضخمة أثناء تكوين الغضروف. [ 120 ] يؤدي فرط التعبير عن إشارات Notch إلى تثبيط تمايز الخلايا العظمية البانية المحفز بواسطة البروتين المورفوجيني العظمي 2. بشكل عام، تلعب إشارات Notch دورًا رئيسيًا في توجيه الخلايا اللحمية المتوسطة نحو سلالة الخلايا العظمية البانية، وتوفر نهجًا علاجيًا محتملاً لتجديد العظام. [ 53 ]

دورها في تنظيم دورة الخلية

تُعد إشارات Notch بالغة الأهمية لتحديد مصير الخلية وتمايزها، وهي تنظم هذه العمليات جزئيًا من خلال التحكم في تقدم دورة الخلية. وعلى وجه التحديد، فقد ثبت أن Notch يعزز تقدم دورة الخلية عند الانتقال من طور G1 إلى طور S في أنظمة مختلفة.

تطور الخلايا المستقبلة للضوء

في نمو عين ذبابة الفاكهة ، تخضع الخلايا المستقبلة للضوء لموجتين من التمايز، حيث تتمايز خمس من أصل ثماني خلايا مستقبلة للضوء في الموجة الأولى (R8، R2، R5، R3، وR4)، بينما تتمايز الخلايا الثلاث المتبقية في الموجة الثانية (R1، R6، وR7). [ 121 ] وقد ثبت أن بروتين Notch يعزز الموجة الانقسامية الثانية في نمو عين ذبابة الفاكهة . [ 122 ] وعلى وجه التحديد، فإنه يتوسط الانتقال من طور G1 إلى طور S عن طريق تعزيز تنشيط dE2F ( بروتين E2F في ذبابة الفاكهة)، وهو أحد أفراد عائلة عوامل النسخ E2F ، التي تنظم التعبير عن الجينات المهمة لتكاثر الخلايا، وتحديدًا تلك المشاركة في الانتقال من طور G1 إلى طور S. [ 122 ] [ 123 ] ويقوم Notch بذلك عن طريق تثبيط RBF1 ( النظير في ذبابة الفاكهة لجين كابت الورم Rb )، الذي يثبط dE2F. [ 122 ] بالإضافة إلى ذلك، فإن Notch ضروري لتنشيط السيكلين A ، الذي يتراكم أثناء الانتقال من طور G1 إلى طور S وقد يكون له دور في بدء طور S. [ 122 ]

الصحة والمرض

يُعدّ دور إشارات Notch في تنظيم دورة الخلية ذا أهمية بالغة في الصحة والمرض. فعلى سبيل المثال، وُجد أن Notch يُحفّز التعبير عن السيكلين D3 وCdk4/6 في الخلايا التائية البشرية، مما يُعزز فسفرة Rb ويُسهّل الانتقال من طور G1 إلى طور S، وهو ما يُشير إلى دوره في السرطان، حيث تمّ تحديد العديد من الطفرات المُكتسبة للوظيفة في NOTCH1 في حالات ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية والأورام اللمفاوية لدى الإنسان. [ 124 ] [ 125 ] بالإضافة إلى ذلك، في خلايا عضلة القلب البطينية، التي تتوقف عن الانقسام بعد الولادة بفترة وجيزة، يُحفّز تنشيط إشارات NOTCH2 إعادة دخول دورة الخلية. [ 98 ] فهو يُحفّز التعبير عن السيكلين D وانتقاله إلى النواة، والذي يُحفّز، جنبًا إلى جنب مع Cdk4/6، فسفرة Rb ويُؤدي إلى تقدّم دورة الخلية عبر الانتقال من طور G1 إلى طور S. [ 98 ] يشير هذا إلى أن إشارات Notch قد تنظم نمو البطين وكذلك تجديد خلايا عضلة القلب، على الرغم من أن هذا الأمر غير واضح. [ 98 ]

الهوية المهاجرة

في العرف العصبي الجذعي لسمكة الزيبرا ، تهاجر الخلايا بشكل جماعي في سلاسل أحادية الصف، حيث توجد خلية "قائدة" في مقدمة السلسلة تُحدد اتجاه هجرة الخلايا "التابعة" اللاحقة. [ 126 ] وقد وُجد أن بروتين نوتش يُحدد هوية هجرة الخلايا في العرف العصبي الجذعي - تحديدًا، يُحدد ارتفاع مستوى نوتش الخلايا القائدة، بينما يُحدد انخفاضه الخلايا التابعة. [ 127 ] علاوة على ذلك، يُنظم بروتين نوتش تقدم دورة الخلية اللازمة للهجرة، بحيث تخضع الخلايا القائدة ذات النشاط العالي لبروتين نوتش لانتقال سريع من طور G1 إلى طور S، بينما تبقى الخلايا ذات النشاط المنخفض لبروتين نوتش في طور G1 لفترة أطول، وبالتالي تُصبح خلايا تابعة. [ 127 ]

دوره في السرطان

سرطان الدم

يُعدّ خلل إشارات Notch محركًا رئيسيًا لسرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية (T-ALL) [ 128 ] ، ويُصاب بطفرات في 65% على الأقل من حالات T-ALL. [ 129 ] يمكن تنشيط إشارات Notch عن طريق طفرات في Notch نفسه، أو طفرات مُعطِّلة في FBXW7 (منظم سلبي لـ Notch1)، أو نادرًا عن طريق الانتقال الصبغي t(7;9)(q34;q34.3). في سياق T-ALL، يتعاون نشاط Notch مع آفات جينية ورمية أخرى مثل c-MYC لتنشيط مسارات بناء الخلايا، مثل تخليق الريبوسوم والبروتين، مما يُعزز نمو خلايا سرطان الدم. [ 130 ]

سرطان المثانة الظهاري

يُعدّ فقدان نشاط مسار Notch حدثًا محوريًا في سرطان الظهارة البولية. وقد حددت دراسة طفرات مُعطِّلة في مكونات هذا المسار في أكثر من 40% من سرطانات المثانة البشرية التي تم فحصها. في نماذج الفئران، يؤدي التعطيل الجيني لإشارات Notch إلى فسفرة Erk1/2، مما يُسبب تكوّن الأورام في المسالك البولية. [ 131 ] ولأن مستقبلات Notch لا تشارك جميعها بنفس القدر في سرطان الظهارة البولية للمثانة، فقد أظهرت 90% من العينات في إحدى الدراسات مستوىً ما من التعبير عن NOTCH3، مما يُشير إلى أن NOTCH3 يلعب دورًا هامًا في هذا النوع من السرطان. لوحظ ارتفاع مستوى التعبير عن NOTCH3 في الأورام عالية الدرجة، وارتبط ارتفاع مستوى الإيجابية بزيادة خطر الوفاة. وقد تم تحديد NOTCH3 كعامل تنبؤ مستقل لسوء المآل. لذلك، يُقترح استخدام NOTCH3 كعلامة لخطر الوفاة المرتبط بسرطان الظهارة البولية للمثانة. كما تبين أن التعبير عن بروتين NOTCH3 يمكن أن يكون مؤشراً مناعياً نسيجياً تنبؤياً للمتابعة السريرية لمرضى سرطان المثانة الظهاري، مما يساهم في اتباع نهج أكثر تخصيصاً من خلال اختيار المرضى الذين يخضعون لتنظير المثانة بعد فترة زمنية أقصر. [ 132 ]

سرطان الكبد

في سرطان الخلايا الكبدية ، على سبيل المثال، أشارت بعض الدراسات إلى أن طفرات AXIN1 قد تحفز تنشيط مسار إشارات Notch، مما يعزز تطور السرطان، لكن دراسة حديثة أظهرت عدم إمكانية رصد هذا التأثير. [ 133 ] لذا، فإن الدور الدقيق لإشارات Notch في عملية السرطان لا يزال بحاجة إلى مزيد من التوضيح.

دور الخفافيش المعمرة

تحافظ المنطقة التنظيمية السلبية (NRR) لبروتين NOTCH3 البشري على المستقبل في حالة تثبيط ذاتي عن طريق حجب موقع الانقسام S2 عن بروتيازات ADAM حتى يحدث ارتباط الليجاند. تحتوي هذه المنطقة على ثلاثة تكرارات Lin12-Notch (LNRs) ونطاق تماثل ثنائي، تعمل معًا على منع التنشيط المبكر. تُظهر تحليلات التسلسل المقارنة أن الخفاش المعمر Myotis brandtii يفتقر إلى قطعتين قصيرتين ضمن LNR-A وLNR-C. قد يؤدي حذف أحد الأنماط في LNR-A، والذي يساعد عادةً في حجب موقع S2، إلى زيادة إمكانية وصول ADAM10 إليه. تشير محاكاة الديناميكا الجزيئية إلى أن هذا الحذف وحده لا يُسبب إشارات مستمرة، ولكنه قد يُسهل انقسام موقع S2 بشكل أسرع ويُغير كيفية استجابة NRR للتغيرات التركيبية الناتجة عن ارتباط الليجاند. على الرغم من ارتباط نشاط Notch غير المعتمد على الربيطة بالعديد من أنواع السرطان - ولا سيما تلك التي تشمل NOTCH1 - فإن العواقب الوظيفية لتغير تنظيم NOTCH3 لا تزال غير مدروسة بشكل كافٍ. تُعد الخفافيش، بما في ذلك M. brandtii ، استثنائية بطول عمرها مقارنةً بحجم جسمها، ومع ذلك فإن مساهمة مسارات الإشارات بين الخلايا المعدلة، مثل Notch، في هذه السمة لا تزال قيد الاستكشاف [ 134 ] .

مثبطات نوتش

أدى تورط مسار إشارات Notch في العديد من أنواع السرطان إلى دراسة مثبطات Notch (وخاصة مثبطات غاما سيكريتاز ) كعلاجات للسرطان، وهي تخضع حاليًا لمراحل مختلفة من التجارب السريرية. [ 2 ] [ 135 ] اعتبارًا من عام 2013خضعت سبعة مثبطات لمسار نوتش على الأقل لتجارب سريرية. [ 136 ] وقد أظهر المركب MK-0752 نتائج واعدة في تجربة سريرية مبكرة لعلاج سرطان الثدي. [ 137 ] وأظهرت الدراسات ما قبل السريرية فوائد مثبطات غاما سيكريتاز في علاج الانتباذ البطاني الرحمي ، [ 138 ] وهو مرض يتميز بزيادة التعبير عن مكونات مسار نوتش. [ 139 ] [ 140 ] ويجري حاليًا دراسة العديد من مثبطات مسار نوتش، بما في ذلك مثبط غاما سيكريتاز LY3056480 ، لقدرتها المحتملة على تجديد الخلايا الشعرية في القوقعة ، مما قد يؤدي إلى علاجات لفقدان السمع وطنين الأذن . [ 141 ] [ 142 ]

النمذجة الرياضية

أصبح النمذجة الرياضية في إشارات Notch-Delta أداةً محوريةً لفهم تكوين الأنماط الناتج عن التفاعلات بين الخلايا، لا سيما في سياق آليات التثبيط الجانبي. يستخدم نموذج كولير [ 143 ] ، وهو حجر الزاوية في هذا المجال، نظامًا من المعادلات التفاضلية العادية المترابطة لوصف حلقة التغذية الراجعة بين الخلايا المتجاورة. ويُعرَّف النموذج بالمعادلات التالية:ددتنأنا=و(⟨دأنا⟩)-نأناددتدأنا=ν(ز(نأنا)-دأنا){\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {d}{dt}}n_{i}&=f(\langle d_{i}\rangle )-n_{i}\\{\frac {d}{dt}}d_{i}&=\nu (g(n_{i})-d_{i})\end{aligned}}}

أيننأنا{\displaystyle n_{i}}ودأنا{\displaystyle d_{i}}تمثل مستويات نشاط Notch و Delta في الخليةأنا{\displaystyle i}، على التوالي. الدوالو{\displaystyle f}وز{\displaystyle g}تُعدّ هذه الدوال عادةً دوال هيل ، التي تعكس الديناميكيات التنظيمية لعملية الإشارة. المصطلح⟨دأنا⟩{\displaystyle \langle d_{i}\rangle }يشير إلى متوسط ​​مستوى نشاط دلتا في الخلايا المجاورة للخليةأنا{\displaystyle i}، دمج تأثيرات الإشارات المجاورة .

تتضمن التوسعات الحديثة لهذا النموذج الإشارات بعيدة المدى، مع الإقرار بدور النتوءات الخلوية مثل الأرجل الخيطية ( الخيوط الخلوية ) التي تصل إلى الخلايا غير المجاورة. [ 144 ] [ 145 ] [ 146 ] [ 147 ] أحد النماذج الموسعة، والذي يُشار إليه غالبًا باسمϵ{\displaystyle \epsilon }يقدم نموذج كولير، [ 144 ] ، معامل ترجيحϵ∈[0،1]{\displaystyle \epsilon \in [0,1]}لتحقيق التوازن بين الإشارات المجاورة والإشارات بعيدة المدى. مصطلح التفاعل⟨دأنا⟩{\displaystyle \langle d_{i}\rangle }تم تعديل النموذج ليشمل هذه النتوءات، مما أدى إلى إنشاء شبكة إشارات غير محلية أكثر تعقيدًا. يُعد هذا النموذج أساسيًا في استكشاف متانة تكوين الأنماط وتحسين الأنماط البيولوجية، مع الأخذ في الاعتبار الطبيعة العشوائية لديناميكيات الأرجل الخيطية والضوضاء الداخلية. وقد كان تطبيق النمذجة الرياضية في إشارات Notch-Delta مفيدًا بشكل خاص في فهم نمط سلائف الأعضاء الحسية في ظهر ذبابة الفاكهة وحافة جناحها . [ 148 ] [ 149 ]

وبالتالي، يوفر النمذجة الرياضية لإشارات Notch-Delta رؤىً مهمة حول آليات التثبيط الجانبي وتكوين الأنماط في الأنظمة البيولوجية. كما أنها تعزز فهم اختلافات التفاعل بين الخلايا التي تؤدي إلى تنوع بنى الأنسجة، مما يساهم في علم الأحياء النمائي ويقدم مسارات علاجية محتملة للأمراض المرتبطة باختلال تنظيم Notch-Delta.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 أرتفانيس-تساكوناس إس، راند إم دي، ليك آر جيه (أبريل 1999). "إشارات نوتش: التحكم في مصير الخلية وتكامل الإشارات في النمو". مجلة ساينس . 284 (5415): 770-776 . Bibcode : 1999Sci...284..770A . doi : 10.1126/science.284.5415.770 . PMID 10221902 . 
  2. 1 2 كومار ر، جويليرات-جينيريه ل، جولشايان د (سبتمبر 2016). "مضادات نوتش: مُعدِّلات محتملة للسرطان والأمراض الالتهابية" . مجلة الكيمياء الطبية . 59 (17): 7719-7737 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01516 . PMID 27045975. S2CID 43654713 .  
  3. ↑ برو سي، لوجيه إف، غوبتا إن، بيسيا سي، ليبيل أو، دودينز جيه آر، وآخرون (فبراير 2000). "انقسام بروتيني جديد يشارك في إشارات نوتش: دور ديزينتغرين-ميتالوبروتياز TACE" . الخلية الجزيئية . 5 (2): 207-216 . doi : 10.1016/S1097-2765(00)80417-7 . PMID 10882063 .  
  4. ↑ شارما، في. إم.، دراهيم، ك. إم.، كيليهر، إم. إيه. (أبريل 2007). "مسار Notch1/c-Myc في سرطان الدم الليمفاوي التائي" . دورة الخلية . 6 (8): 927-930 . doi : 10.4161/cc.6.8.4134 . PMID 17404512 . 
  5. ↑ مويلرينغ، ر. إي.، كورنيخو، م.، ديفيس، ت. ن.، ديل بيانكو، س.، أستر، ج. س.، بلاكلو، س. س.، وآخرون . (نوفمبر 2009). "التثبيط المباشر لمركب عامل النسخ NOTCH" . مجلة نيتشر . 462 (7270): 182-188 . Bibcode : 2009Natur.462..182M . doi : 10.1038/nature08543 . PMC 2951323. PMID 19907488 .   
  6. ↑ أرورا، ب. س.، أنصاري، أ. ز. (نوفمبر 2009). "الكيمياء الحيوية: متفوقة على المثبطات الأخرى" . مجلة نيتشر . 462 (7270): 171-173 . Bibcode : 2009Natur.462..171A . doi : 10.1038/462171a . PMID: 19907487. S2CID : 205050842 .  
  7. ↑ مورغان، تي إتش (1917). "نظرية الجين" . عالم الطبيعة الأمريكي . 51 (609): 513-544 . Bibcode : 1917ANat...51..513M . doi : 10.1086/279629 . S2CID 84050307 . 
  8. ↑ مورغان، تي إتش (1928). نظرية الجين ( طبعة منقحة). مطبعة جامعة ييل. الصفحات 77-81 . ISBN   978-0-8240-1384-4.{{cite book}}عدم توافق رقم ISBN / التاريخ ( مساعدة )
  9. ↑ وارتون، ك. أ.، جوهانسن، ك. م.، شو، ت.، أرتفانيس-تساكوناس، س. (ديسمبر 1985). "تسلسل النيوكليوتيدات من موقع الشق العصبي يشير إلى منتج جيني يتشارك في التشابه مع البروتينات التي تحتوي على تكرارات شبيهة بعامل نمو البشرة" . الخلية . 43 (3 الجزء 2): 567-581 . doi : 10.1016/0092-8674(85)90229-6 . PMID 3935325 . 
  10. ↑ كيد إس، كيلي إم آر، يونغ إم دبليو (سبتمبر 1986). "تسلسل موقع الجين notch في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوغاستر): علاقة البروتين المشفر بعوامل التخثر والنمو لدى الثدييات" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 6 (9): 3094-3108 . doi : 10.1128/mcb.6.9.3094 . PMC 367044. PMID 3097517 .  
  11. ↑ غرينوالد آي إس، ستيرنبرغ بي دبليو، هورفيتز إتش آر (سبتمبر 1983). "يحدد موقع lin-12 مصائر الخلايا في Caenorhabditis elegans". الخلية . 34 ( 2): 435-444 . doi : 10.1016/0092-8674(83)90377-x . PMID 6616618. S2CID 40668388 .  
  12. 1 2 3 أوستن ج، كيمبل ج (نوفمبر 1987). "يُعدّ glp-1 ضروريًا في الخلايا الجنسية لتنظيم عملية الاختيار بين الانقسام المتساوي والانقسام الاختزالي في دودة C. elegans". مجلة Cell . 51 (4): 589-599 . Bibcode : 1987Cell...51..589A . doi : 10.1016/0092-8674(87)90128-0 . PMID 3677168. S2CID 31484517 .  
  13. ↑ بريس جيه آر، شنابل إتش، شنابل آر (نوفمبر 1987). "موقع glp-1 والتفاعلات الخلوية في أجنة C. elegans المبكرة". الخلية . 51 ( 4): 601-611 . doi : 10.1016/0092-8674(87)90129-2 . PMID 3677169. S2CID 6282210 .  
  14. ↑ غرينوالد، آي (ديسمبر 1985). "جين lin-12، وهو جين تنظيمي في الديدان الأسطوانية، متماثل مع مجموعة من البروتينات الثديية التي تشمل عامل نمو البشرة" . مجلة Cell . 43 (3 الجزء 2): 583-590 . doi : 10.1016/0092-8674(85)90230-2 . PMID 3000611 . 
  15. ↑ أوزوالد ف، تاوبر ب، دوبنر ت، بورتيل س، كوستيزكا يو، أدلر ج، وآخرون (نوفمبر 2001). " يعمل البروتين p300 كمنشط نسخ مشترك لجين Notch-1 في الثدييات" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 21 (22): 7761-7774 . doi : 10.1128/MCB.21.22.7761-7774.2001 . PMC 99946. PMID 11604511 .   
  16. ↑ ليبر تي، كيد إس، ألكامو إي، كوربين في، يونغ إم دبليو (أكتوبر 1993). "الأنماط الظاهرية المضادة لتكوين الخلايا العصبية التي تحفزها بروتينات نوتش المبتورة تشير إلى دور في نقل الإشارة، وقد تدل على وظيفة جديدة لنوتش في النوى" . الجينات والتطور . 7 (10): 1949-1965 . doi : 10.1101/gad.7.10.1949 . PMID 8406001 . 
  17. ↑Struhl G, Fitzgerald K, Greenwald I (July 1993). "Intrinsic activity of the Lin-12 and Notch intracellular domains in vivo". Cell. 74 (2): 331–345. doi:10.1016/0092-8674(93)90424-O. PMID 8343960. S2CID 27966283.
  18. ↑Ellisen LW, Bird J, West DC, Soreng AL, Reynolds TC, Smith SD, Sklar J (August 1991). "TAN-1, the human homolog of the Drosophila notch gene, is broken by chromosomal translocations in T lymphoblastic neoplasms". Cell. 66 (4): 649–661. doi:10.1016/0092-8674(91)90111-B. PMID 1831692. S2CID 45604279.
  19. ↑Struhl G, Adachi A (May 1998). "Nuclear access and action of notch in vivo". Cell. 93 (4): 649–660. doi:10.1016/S0092-8674(00)81193-9. PMID 9604939. S2CID 10828910.
  20. ↑Schroeter EH, Kisslinger JA, Kopan R (May 1998). "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain". Nature. 393 (6683): 382–386. Bibcode:1998Natur.393..382S. doi:10.1038/30756. PMID 9620803. S2CID 4431882.
  21. 12Greenwald I (July 2012). "Notch and the awesome power of genetics". Genetics. 191 (3): 655–669. doi:10.1534/genetics.112.141812. PMC 3389966. PMID 22785620.
  22. ↑Struhl G, Greenwald I (January 2001). "Presenilin-mediated transmembrane cleavage is required for Notch signal transduction in Drosophila". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (1): 229–234. Bibcode:2001PNAS...98..229S. doi:10.1073/pnas.98.1.229. PMC 14573. PMID 11134525.
  23. ↑ أرتفانيس-تساكوناس إس، ماتسونو ك، فورتيني إم إي (أبريل 1995). "إشارات نوتش". مجلة ساينس . 268 (5208): 225-232 . Bibcode : 1995Sci...268..225A . doi : 10.1126/science.7716513 . PMID 7716513 . 
  24. ↑ سينغسون أ، ميرسر ك ب، ليرنولت س و (أبريل 1998). "يشفر جين spe-9 في الدودة الأسطوانية C. elegans بروتينًا غشائيًا للحيوانات المنوية يحتوي على تكرارات شبيهة بعامل نمو البشرة (EGF) وهو ضروري للإخصاب" . مجلة Cell . 93 (1): 71-79 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81147-2 . PMID 9546393. S2CID 17455442 .  
  25. ↑ نام واي، سلييز بي، سونغ إل، أستر جيه سي، بلاكلو إس سي (مارس 2006). "الأساس البنيوي للتعاون في استقطاب المنشطات المساعدة MAML إلى مركبات نسخ Notch" . مجلة Cell . 124 (5): 973-983 . doi : 10.1016/j.cell.2005.12.037 . PMID 16530044. S2CID 17809522 .  
  26. ↑ ويلسون جيه جيه، كوفال آر إيه (مارس 2006). " البنية البلورية للمركب الثلاثي CSL-Notch-Mastermind المرتبط بالحمض النووي" . مجلة Cell . 124 (5): 985-996 . doi : 10.1016/j.cell.2006.01.035 . PMID 16530045. S2CID 9224353 .  
  27. ↑ مونرو إس، فريمان إم (يوليو 2000). "يعمل منظم إشارات نوتش فرينج في جهاز جولجي ويتطلب النمط المميز لإنزيم جليكوزيل ترانسفيراز DXD" . علم الأحياء الحالي . 10 (14): 813-820 . Bibcode : 2000CBio...10..813M . doi : 10.1016/ S0960-9822 (00)00578-9 . PMID 10899003. S2CID 13909969 .  
  28. 1 2 لاي إي سي (مارس 2004). " إشارات نوتش: التحكم في التواصل الخلوي ومصير الخلية". التطور . 131 (5): 965-973 . doi : 10.1242/dev.01074 . PMID 14973298. S2CID 6930563 .  
  29. ↑ ما ب، سيمالا-جرانت جيه إل، تايلور دي إي (ديسمبر 2006). "الفوكوزيل في بدائيات النوى وحقيقيات النوى". علم السكريات . 16 (12): 158R– 184R. doi : 10.1093/glycob/cwl040 . PMID 16973733 . 
  30. ↑ شاو إل، لو واي، مولوني دي جيه، هالتيوانجر آر (نوفمبر 2002). "الغلكزة O لتكرارات عامل نمو البشرة: تحديد وتوصيف أولي لإنزيم ناقل الغلوكوز O من UDP-غلوكوز إلى البروتين". علم الأحياء السكرية . 12 (11): 763-770 . doi : 10.1093/glycob/cwf085 . PMID 12460944 . 
  31. ↑ لو إل، ستانلي ب (2006). "أدوار جليكانات O-Fucose في إشارات Notch كما كشفت عنها الفئران الطافرة". علم الجليكوميات الوظيفي . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 417. الصفحات 127-136 . doi : 10.1016/S0076-6879(06)17010-X . ISBN   978-0-12-182822-6PMID 17132502​​ 
  32. ↑ توماس جي بي، فان مايل دي جيه (فبراير 2007). "إنزيم غليكوزيل ترانسفيراز فرينج يعزز إشارات دلتا-نوتش بين الخلايا العصبية والخلايا الدبقية، وهو ضروري للتعبير الجيني الدبقي الخاص بنوع فرعي معين" . التطور . 134 (3): 591-600 . doi : 10.1242/dev.02754 . PMID 17215308 . 
  33. ↑ لافوا إم جيه، سيلكو دي جيه (سبتمبر 2003). "تُعالَج روابط نوتش، جاغد ودلتا، بشكل متسلسل بواسطة ألفا سيكريتاز وبريسينيلين/غاما سيكريتاز، وتُحرِّر شظايا إشارات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (36): 34427-34437 . doi : 10.1074/jbc.M302659200 . PMID 12826675 . 
  34. ^ فان تيرينج جي، فان ديست بي، فيرلان آي، فان دير وول إي، كوبان آر، فويجس إم (نوفمبر 2009). "مطلوب Metalloprotease ADAM10 من أجل انقسام موقع Notch1 2" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (45): 31018–31027 . دوى : 10.1074/jbc.M109.006775 . بمك 2781502 . بميد 19726682 .  
  35. ↑ ديسبورد إس، لوبيز-شير إتش (2006). " نمط ذبابة الفاكهة : تفاعلات دلتا-نوتش". موسوعة علوم الحياة . doi : 10.1038/npg.els.0004194 . ISBN 0-470-01617-5.
  36. ↑ بورغريف تي، ليفكي آر (يناير 2012). "الضبط الدقيق لمسار إشارات نوتش الكلاسيكي داخل الخلايا" . دورة الخلية . 11 (2): 264-276 . doi : 10.4161/cc.11.2.18995 . PMID 22223095 . 
  37. ↑ ريباي آي، فليمنج آر جيه، فيهون آر جي، شيرباس إل، شيرباس بي، أرتفانيس-تساكوناس إس (نوفمبر 1991). "تكرارات محددة من عامل نمو البشرة (EGF) في نوتش تتوسط التفاعلات مع دلتا وسيرات: دلالات على نوتش كمستقبل متعدد الوظائف". الخلية . 67 ( 4): 687-699 . doi : 10.1016/0092-8674(91)90064-6 . PMID 1657403. S2CID 12643727 .  
  38. ↑ ريباي، آي.، فليمنج، آر. جيه.، فيهون، آر. جي.، شيرباس، إل.، شيرباس، بي.، أرتفانيس-تساكوناس، إس. (نوفمبر 1991). "تكرارات محددة من عامل نمو البشرة (EGF) في نوتش تتوسط التفاعلات مع دلتا وسيرات: دلالات على نوتش كمستقبل متعدد الوظائف". مجلة الخلية . 67 (4): 687-699 . Bibcode : 2012Sci...338.1229Y . doi : 10.1016/0092-8674(91)90064-6 . PMID 1657403. S2CID 12643727 .  
  39. ↑ "الانتقائية الذاتية لـ Notch 1 لـ Delta-like 4 على Delta-like 1". مجلة الكيمياء البيولوجية . 2013.
  40. 1 2 لوكا، في سي، وجود، كي إم، وبيرس، إن دبليو، وناتشوري، إم في، وفيشر، إس، وغارسيا، كي سي (فبراير 2015). " علم الأحياء البنيوي. الأساس البنيوي لتفاعل Notch1 مع Delta-like 4" . مجلة ساينس . 347 (6224): 847-853 . Bibcode : 2015Sci...347..847L . doi : 10.1126/science.1261093 . PMC 4445638. PMID 25700513 .  
  41. ↑ هارمانسا إس، أفولتر إم (يناير 2018). "البروتينات الرابطة وتطبيقاتها في علم الأحياء النمائي" . التطور . 145 (2) dev148874. doi : 10.1242/dev.148874 . PMID 29374062 . 
  42. ↑ ثيميلي م، ساديلين م (أبريل 2016). "الاستهداف التوافقي للمستضدات: استشعار مثالي للخلايا التائية واستجابة مضادة للأورام" . اتجاهات في الطب الجزيئي . 22 (4): 271-273 . doi : 10.1016/j.molmed.2016.02.009 . PMC 4994806. PMID 26971630 .  
  43. ↑ ساديلين م (أغسطس 2016). "مستقبلات المستضدات الخيمرية: توجيه علم المناعة نحو البيولوجيا التركيبية" . الرأي الحالي في علم المناعة . 41 : 68-76 . doi : 10.1016/j.coi.2016.06.004 . PMC 5520666. PMID 27372731 .  
  44. ↑ غايانو ن، فيشيل ج (2002). "دور نوتش في تعزيز مصير الخلايا الجذعية الدبقية والعصبية". المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 25 (1): 471-490 . doi : 10.1146/annurev.neuro.25.030702.130823 . PMID 12052917 . 
  45. 1 2 3 Bolós V، Grego-Bessa J، de la Pompa JL (مايو 2007). "إشارة الشق في التنمية والسرطان" . مراجعات الغدد الصماء . 28 (3): 339-363 . دوى : 10.1210/er.2006-0046 . بميد 17409286 . 
  46. ↑ أغيري أ، روبيو م.إ، غالو ف (سبتمبر 2010). "تفاعل مسار Notch وEGFR ينظم عدد الخلايا الجذعية العصبية وتجديدها الذاتي" . Nature . 467 ( 7313): 323-327 . Bibcode : 2010Natur.467..323A . doi : 10.1038/nature09347 . PMC 2941915. PMID 20844536 .  
  47. ↑ هيتوشي إس، أليكسون تي، تروبيب في، دونوفيل دي، إيليا إيه جيه، ناي جيه إس، وآخرون (أبريل 2002). "جزيئات مسار نوتش ضرورية للحفاظ على الخلايا الجذعية العصبية لدى الثدييات، ولكن ليس لتوليدها" . الجينات والتطور . 16 (7): 846-858 . doi : 10.1101/gad.975202 . PMC 186324. PMID 11937492 .   
  48. ↑ ليو زد جيه، شيراكاوا تي، لي واي، سوما إيه، أوكا إم، دوتو جي بي، وآخرون . (يناير 2003). "تنظيم Notch1 وDll4 بواسطة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في خلايا بطانة الشرايين: الآثار المترتبة على تعديل تكوين الشرايين وتكوين الأوعية الدموية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 23 (1): 14-25 . doi : 10.1128/MCB.23.1.14-25.2003 . PMC 140667. PMID 12482957 .   
  49. 1 2 غريغو-بيسا جيه، لونا-زوريتا إل، ديل مونتي جي، بولس في، ميلغار بي، أرانديلا إيه، وآخرون . (مارس 2007). "إن إشارات الشق ضرورية لتطوير غرفة البطين" . الخلية التنموية . 12 (3): 415-429 . دوى : 10.1016/j.devcel.2006.12.011 . بمك 2746361 . بميد 17336907 .   
  50. ↑ مسار إشارات نوتش في نمو القلب وتوازن الأنسجة
  51. ↑ مورتاغ إل سي، ستانجر بي زد، كوان كيه إم، ميلتون دي إيه (ديسمبر 2003). "إشارات نوتش تتحكم في خطوات متعددة من تمايز البنكرياس" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (25): 14920-14925 . Bibcode : 2003PNAS..10014920M . doi : 10.1073/pnas.2436557100 . PMC 299853. PMID 14657333 .  
  52. ↑ ساندر جي آر، باول بي سي (أبريل 2004). "تعبير مستقبلات نوتش وروابطها في أمعاء البالغين" . مجلة علم الأنسجة والكيمياء الخلوية . 52 (4): 509-516 . doi : 10.1177/002215540405200409 . PMID 15034002 . 
  53. 1 2 نوبتا إم، تسوكازاكي تي، شيباتا واي، شين سي، موريشي تي، ساكانو إس، وآخرون . (أبريل 2005). "التنظيم النقدي للتمايز العظمي الناتج عن البروتين المتشكل للعظام بواسطة إشارات Notch1 المنشط بـ Delta1 / Jagged1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (16): 15842–15848 . دوى : 10.1074/jbc.M412891200 . بميد 15695512 .  
  54. ↑ كيم بي جي، ألباكر سي إي، لو واي إف، جانغ آي إتش، ليم واي، هيفنر جي سي، وآخرون . (يناير 2013). "محور الإشارات الذي يشمل هيدجهوج، ونوتش، وإس سي إل يعزز التحول الجنيني من الخلايا البطانية إلى الخلايا المكونة للدم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (2): E141– E150 . Bibcode : 2013PNAS..110E.141K . doi : 10.1073/pnas.1214361110 . PMC 3545793. PMID 23236128 .   
  55. ↑ لاكي ك، فولكس بي جيه (أبريل 2008). "إشارات نوتش في تطور الخلايا التائية CD4 وCD8" . الرأي الحالي في علم المناعة . 20 (2): 197-202 . doi : 10.1016/j.coi.2008.03.004 . PMC 2475578. PMID 18434124 .  
  56. ↑ دونتو جي، جاكسون كيه دبليو، ماكنيكولاس إي، كاوامورا إم جيه، عبد الله دبليو إم، ويتشا إم إس (2004). " دور إشارات نوتش في تحديد مصير الخلايا الجذعية/الخلايا السلفية للثدي البشري" . أبحاث سرطان الثدي . 6 (6) R605: R605– R615. doi : 10.1186/bcr920 . PMC 1064073. PMID 15535842 .  
  57. ↑ غوسيه جيه إس، بوريس إس إيه، ستانجر بي زد، تشو كيو، أندرسون دبليو جيه، ميلتون دي إيه، راجاجوبال جيه (مايو 2009). "تعزيز إشارات نوتش لتحول الغشاء المخاطي في المسالك الهوائية وتثبيط نمو الحويصلات الهوائية" . التطور . 136 (10): 1751-1759 . doi : 10.1242/dev.029249 . PMC 2673763. PMID 19369400 .  
  58. ↑ بهانداري دي آر، سيو كيه دبليو، روه كيه إتش، جونغ جيه دبليو، كانغ إس كيه، كانغ كيه إس (مايو 2010). بيرا إم (محرر). "يمكن لتعبير REX-1 وحالة تنشيط p38 MAPK تحديد مصائر التكاثر/التمايز في الخلايا الجذعية اللحمية المتوسطة البشرية" . PLOS ONE . 5 (5) e10493. Bibcode : 2010PLoSO...510493B . doi : 10.1371/journal.pone.0010493 . PMC 2864743. PMID 20463961 .  
  59. ↑ فيلر ج، شنايدر أ، شوستر-جوسلر ك، جوسلر أ (أغسطس 2008). "نشاط Notch غير الدوري في الأديم المتوسط ​​قبل القطع الجسدية يُظهر انفصالًا بين تقسيم القطع الجسدية وتكوين الحدود" . الجينات والتطور . 22 (16): 2166-2171 . doi : 10.1101/gad.480408 . PMC 2518812. PMID 18708576 .  
  60. ↑ ليفين م (يناير 2005). "عدم التناظر بين الجانبين الأيمن والأيسر في التطور الجنيني: مراجعة شاملة". آليات التطور . 122 (1): 3-25 . doi : 10.1016/j.mod.2004.08.006 . PMID 15582774. S2CID 15211728 .  
  61. ↑ لامبي إي جيه، كيمبل جيه (مايو 1991). "جينان تنظيميان متماثلان، lin-12 و glp-1، لهما وظائف متداخلة". التطور . 112 (1): 231-240 . doi : 10.1242/dev.112.1.231 . PMID 1769331 . 
  62. ↑ جيلبرت إس إف (2016). علم الأحياء النمائي ( الطبعة الحادية عشرة). سيناور. ص 272. ISBN   978-1-60535-470-5.
  63. 1 2 كونلون، ر. أ.، ريوم، أ. ج.، روسانت، ج. (مايو 1995). "يُعدّ Notch1 ضروريًا لتقسيم إحداثيات القطع الجسدية". التطور . 121 (5): 1533-1545 . doi : 10.1242/dev.121.5.1533 . PMID 7789282 . 
  64. ↑ هرابي دي أنجيليس م، ماكنتاير ج، جوسلر أ (أبريل 1997). "يتطلب الحفاظ على حدود القطع الجسدية في الفئران نظير دلتا DII1". نيتشر . 386 ( 6626): 717-721 . Bibcode : 1997Natur.386..717D . doi : 10.1038/386717a0 . PMID 9109488. S2CID 4331445 .  
  65. ↑ فان إيدن إف جيه، جراناتو إم، شاش يو، براند إم، فوروتاني-سيكي إم، هافتر بي، وآخرون . (ديسمبر 1996). “الطفرات التي تؤثر على تكوين الجسيدة والزخرفة في الزرد، دانيو ريريو”. تطوير . 123 : 153– 164. دوى : 10.1242/dev.123.1.153 . بميد 9007237 .  
  66. ↑ هوبيرت إس إس، إيلاغان إم إكس، دي ستروبر بي، كوبان آر (مايو 2005). "تحليل وظيفة نوتش في الأديم المتوسط ​​قبل القطع الجسدية يشير إلى دور مستقل عن غاما سيكريتاز للبريسينيلينات في تمايز القطع الجسدية" . خلية النمو . 8 (5): 677-688 . doi : 10.1016/j.devcel.2005.02.019 . PMID 15866159 . 
  67. ↑ واهي ك، بوختر إم إس، كول إس إي (يناير 2016). " الأدوار المتعددة لإشارات نوتش أثناء تكوين القطع الجسدية في الفقاريات". ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 49 : 68-75 . doi : 10.1016/j.semcdb.2014.11.010 . PMID 25483003. S2CID 10822545 .  
  68. ↑ لوفيل إس، جونز بي، لو روكس آي، دان جيه، وات إف إم (مايو 2000). "تحفيز تمايز البشرة البشرية بواسطة إشارات دلتا-نوتش عند حدود تجمعات الخلايا الجذعية" . بيولوجيا حالية . 10 (9): 491-500 . رمز Bibcode : 2000CBio...10..491L . doi : 10.1016/ s0960-9822 (00)00451-6 . PMID 10801437. S2CID 8927528 .  
  69. ↑ إزراتي إي جيه، باسولي إتش إيه، فوكس إي (يوليو 2016). "محور نقل بريسينيلين-2-ARF4 يُعدِّل إشارات نوتش أثناء تمايز البشرة" . مجلة بيولوجيا الخلية . 214 (1): 89-101 . doi : 10.1083/jcb.201508082 . PMC 4932368. PMID 27354375 .  
  70. ↑ بولسون، د. ف. (مارس 1937). "العيوب الكروموسومية والتطور الجنيني لذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر)" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 23 (3): 133-137 . Bibcode : 1937PNAS...23..133P . doi : 10.1073 / pnas.23.3.133 . PMC 1076884. PMID 16588136 .  
  71. 1 2 فوروكاوا تي، موخيرجي إس، باو زد زد، مورو إي إم، سيبكو سي إل (مايو 2000). "يعزز كل من rax وHes1 وnotch1 تكوين خلايا مولر الدبقية بواسطة الخلايا السلفية الشبكية بعد الولادة" . نيرون . 26 ( 2): 383-394 . doi : 10.1016/S0896-6273(00)81171-X . PMID 10839357. S2CID 16444353 .  
  72. 1 2 شير ن، غروث أ، هانز س، كامبوس-أورتيغا ج.أ. (أبريل 2001). "وظيفة توجيهية لبروتين نوتش في تعزيز تكوين الخلايا الدبقية في شبكية سمكة الزيبرا". التطور . 128 (7): 1099-1107 . doi : 10.1242/dev.128.7.1099 . PMID 11245575 . 
  73. ريدموند إل، أوه إس آر، هيكس سي، واينماستر جي، غوش إيه (يناير 2000). "إشارات Notch1 النووية وتنظيم نمو التغصنات العصبية". مجلة Nature Neuroscience . 3 (1): 30-40 . doi : 10.1038/71104 . PMID 10607392. S2CID 14774606 .  
  74. 1 2 كوستا آر إم، هونجو تي، سيلفا إيه جيه (أغسطس 2003). "قصور التعلم والذاكرة لدى فئران طافرة في جين نوتش" . علم الأحياء الحالي . 13 (15): 1348-1354 . رمز Bibcode : 2003CBio...13.1348C . doi : 10.1016/S0960-9822(03)00492-5 . PMID 12906797. S2CID 15150614 .  
  75. ↑ تشونغ و، جيانغ م م، واينماستر ج، جان ل ي، جان ي ن (مايو 1997). "التعبير التفاضلي لجينات Numb وNumblike وNotch1 في الثدييات يشير إلى أدوار متميزة خلال تكوين الخلايا العصبية القشرية في الفئران". التطور . 124 (10): 1887-1897 . doi : 10.1242/dev.124.10.1887 . PMID 9169836 . 
  76. ↑ لي إتش إس، وانغ دي، شين كيو، شونمان إم دي، غورسكي جيه إيه، جونز كيه آر، وآخرون . (ديسمبر 2003). " تعطيل جيني Numb وNumblike في الدماغ الأمامي الظهري الجنيني يُضعف تكوين الخلايا العصبية ويُعطل تكوين القشرة الدماغية" . مجلة Neuron . 40 (6): 1105-1118 . doi : 10.1016/S0896-6273(03)00755-4 . PMID 14687546. S2CID 6525042 .   
  77. ↑ راش بي جي، ليم إتش دي، برونينغ جيه جيه، فاكارينو إف إم (أكتوبر 2011). "تؤدي إشارات عامل نمو الخلايا الليفية (FGF ) إلى توسيع مساحة سطح القشرة الدماغية الجنينية من خلال تنظيم تكوين الخلايا العصبية المعتمد على نوتش" . مجلة علم الأعصاب . 31 (43): 15604-15617 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4439-11.2011 . PMC 3235689. PMID 22031906 .  
  78. ↑ راش بي جي، توماسي إس، ليم إتش دي، سوه سي واي، فاكارينو إف إم (يونيو 2013). "التلافيف القشرية المُستحثة بواسطة عامل نمو الخلايا الليفية 2 في دماغ الفأر" . مجلة علم الأعصاب . 33 (26): 10802-10814 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3621-12.2013 . PMC 3693057. PMID 23804101 .  
  79. ↑ أندروتسيلليس-ثيوتوكيس أ، ليكر ر ر، سولدنر ف، هوبنر د ج، رافين ر، بوسر س و، وآخرون . (أغسطس 2006). " إشارات نوتش تنظم أعداد الخلايا الجذعية في المختبر وفي الجسم الحي" . نيتشر . 442 (7104): 823-826 . Bibcode : 2006Natur.442..823A . doi : 10.1038/nature04940 . PMID 16799564. S2CID 4372065 .   
  80. ↑ روسانيسكو ج، ماو ج (أكتوبر 2014). "يُعدّ Notch3 ضروريًا لتكوين الخلايا العصبية ونضجها في الحبل الشوكي لدى البالغين" . مجلة الطب الخلوي والجزيئي . 18 (10): 2103-2116 . doi : 10.1111/jcmm.12362 . PMC 4244024. PMID 25164209 .  
  81. ^ كلاين آل، زيليان أو، سوتر يو، تايلور الخامس (فبراير 2004). "الخدر الفأري ينظم نضوج الخلايا الحبيبية في المخيخ" . علم الأحياء التنموي . 266 (1): 161–177 . دوى : 10.1016/j.ydbio.2003.10.017 . بميد 14729486 . 
  82. ↑ هوانغ إي جيه، لي إتش، تانغ إيه إيه، ويغينز إيه كيه، نيف آر إل، تشونغ دبليو، وآخرون . (يناير 2005). "الحذف الموجه لجيني numb و numblike في الخلايا العصبية الحسية يكشف عن وظائفهما الأساسية في تشعب المحاور العصبية" . الجينات والتطور . 19 (1): 138-151 . doi : 10.1101/gad.1246005 . PMC 540232. PMID 15598981 .   
  83. ^ Woo HN، Park JS، Gwon AR، Arumugam TV، Jo DG (ديسمبر 2009). “مرض الزهايمر وإشارات الشق”. الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية . 390 (4): 1093– 1097. بيب كود : 2009BBRC..390.1093W . دوى : 10.1016/j.bbrc.2009.10.093 . بميد 19853579 . 
  84. ↑ بريزنتي أ، أندريس أ، ناي جيه إس (أكتوبر 2001). "ضرورة وجود بروتين نوتش في مرحلة البلوغ للوظائف العصبية وطول العمر". نيورو ريبورت . 12 (15): 3321-3325 . doi : 10.1097/00001756-200110290-00035 . PMID 11711879. S2CID 8329715 .  
  85. ↑ ساورا سي إيه، تشوي إس واي، بيغلوبولوس في، مالكاني إس، تشانغ دي، شانكارانارايانا راو بي إس، وآخرون (أبريل 2004). "يؤدي فقدان وظيفة البريسينيلين إلى ضعف الذاكرة واللدونة المشبكية، يليه تنكس عصبي مرتبط بالعمر" . نيرون . 42 ( 1): 23-36 . doi : 10.1016/S0896-6273(04)00182-5 . PMID 15066262. S2CID 17550860 .   
  86. ↑ دي ستروبر ب (نوفمبر 2014). "دروس مستفادة من تجربة فاشلة لإنزيم غاما سيكريتاز لعلاج مرض الزهايمر" . مجلة سيل . 159 (4): 721-726 . doi : 10.1016/j.cell.2014.10.016 . PMID 25417150 . 
  87. ↑ كومي تي (2012). "إشارات نوتش المعتمدة على الربيطة في تكوين الأوعية الدموية". إشارات نوتش في علم الأجنة والسرطان . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 727. الصفحات 210-222 . doi : 10.1007/978-1-4614-0899-4_16 . ISBN   978-1-4614-0898-7PMID 22399350​​ 
  88. 123Niessen K, Karsan A (May 2008). "Notch signaling in cardiac development". Circulation Research. 102 (10): 1169–1181. doi:10.1161/CIRCRESAHA.108.174318. PMID 18497317.
  89. ↑Rutenberg JB, Fischer A, Jia H, Gessler M, Zhong TP, Mercola M (November 2006). "Developmental patterning of the cardiac atrioventricular canal by Notch and Hairy-related transcription factors". Development. 133 (21): 4381–4390. doi:10.1242/dev.02607. PMC 3619037. PMID 17021042.
  90. ↑Kokubo H, Tomita-Miyagawa S, Hamada Y, Saga Y (February 2007). "Hesr1 and Hesr2 regulate atrioventricular boundary formation in the developing heart through the repression of Tbx2". Development. 134 (4): 747–755. doi:10.1242/dev.02777. PMID 17259303.
  91. 12Timmerman LA, Grego-Bessa J, Raya A, Bertrán E, Pérez-Pomares JM, Díez J, et al. (January 2004). "Notch promotes epithelial-mesenchymal transition during cardiac development and oncogenic transformation". Genes & Development. 18 (1): 99–115. doi:10.1101/gad.276304. PMC 314285. PMID 14701881.
  92. ↑Crosby CV, Fleming PA, Argraves WS, Corada M, Zanetta L, Dejana E, Drake CJ (April 2005). "VE-cadherin is not required for the formation of nascent blood vessels but acts to prevent their disassembly". Blood. 105 (7): 2771–2776. doi:10.1182/blood-2004-06-2244. PMID 15604224.
  93. ↑Noseda M, McLean G, Niessen K, Chang L, Pollet I, Montpetit R, et al. (April 2004). "Notch activation results in phenotypic and functional changes consistent with endothelial-to-mesenchymal transformation". Circulation Research. 94 (7): 910–917. doi:10.1161/01.RES.0000124300.76171.C9. PMID 14988227.
  94. ↑ رونز إم إس، ماكلولين كيه إيه، رافين إم، ميركولا إم (سبتمبر 2000). "يحدد كل من Serrate و Notch مصائر الخلايا في منطقة القلب عن طريق تثبيط تكوين عضلة القلب". التطور . 127 (17): 3865-3876 . doi : 10.1242/dev.127.17.3865 . PMID 10934030 . 
  95. ↑ نمير م، كروكويلوا أ، بيدرازيني ت، رادكه ف (يونيو 2006). "تحفيز تكوين القلب في الخلايا الجذعية الجنينية عبر تثبيط إشارات Notch1" . مجلة أبحاث الدورة الدموية . 98 (12): 1471-1478 . doi : 10.1161/01.RES.0000226497.52052.2a . PMID 16690879 . 
  96. ↑ كروكويلوا أ، دومينيغيتي أ.أ، نمير م، ليبور م، روزنبلات-فيلين ن، رادكه ف، بيدرازيني ت (ديسمبر 2008). " التحكم في استجابة القلب التكيفية للإجهاد عبر مسار مستقبل Notch1" . مجلة الطب التجريبي . 205 (13): 3173-3185 . doi : 10.1084/jem.20081427 . PMC 2605223. PMID 19064701 .  
  97. ↑ كوليسي سي، زينتيلين إل، سيناغرا جي، جياكا إم (أكتوبر 2008). "إشارات Notch1 تحفز تكاثر خلايا عضلة القلب غير الناضجة" . مجلة بيولوجيا الخلية . 183 (1): 117-128 . doi : 10.1083/jcb.200806091 . PMC 2557047. PMID 18824567 .  
  98. كامبا ، في . إم.، غوتيريز-لانزا، ر.، سيرينيولي، ف . ، دياز-تريليس، ر.، نيلسون، ب.، تسوجي، ت.، وآخرون . (أكتوبر 2008). "ينشط Notch إعادة دخول دورة الخلية وتقدمها في خلايا عضلة القلب الساكنة" . مجلة بيولوجيا الخلية . 183 (1): 129-141 . doi : 10.1083 / jcb.200806104 . PMC 2557048. PMID 18838555 .   
  99. ↑ تشاو إل، بوريكوفا إيه إل، بن يائير آر، غونر-أتامان بي، ماكراي سي إيه، لي آر تي، وآخرون . (يناير 2014). "تنظيم إشارات نوتش لتكاثر خلايا عضلة القلب أثناء تجدد قلب سمكة الزيبرا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (4): 1403-1408 . Bibcode : 2014PNAS..111.1403Z . doi : 10.1073 / pnas.1311705111 . PMC 3910613. PMID 24474765 .   
  100. ↑ تيسكي سي إم. "دور متطور لإشارات نوتش في تجديد قلب سمكة الزيبرا دانيو ريريو" . Researchgate.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 أكتوبر 2022 .
  101. ↑ وانغ جيه، سريدورونغريت إس، دوداس إم، توماس بي، ناجي إيه، شنايدر إم دي، وآخرون . (أكتوبر 2005). " تحول الوسادة الأذينية البطينية يتوسطه ALK2 في قلب الفأر النامي" . علم الأحياء النمائي . 286 (1): 299-310 . doi : 10.1016/j.ydbio.2005.07.035 . PMC 1361261. PMID 16140292 .   
  102. ↑ شين م، سمول إي إم، فان روي إي، تشي إكس، ريتشاردسون جيه إيه، سريفاستافا دي، وآخرون . (مايو 2007). "الأدوار الأساسية لعامل النسخ bHLH Hrt2 في كبح التعبير الجيني الأذيني والحفاظ على وظيفة القلب بعد الولادة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (19): 7975-7980 . Bibcode : 2007PNAS..104.7975X . doi : 10.1073/pnas.0702447104 . PMC 1876557. PMID 17468400 .   
  103. ↑ هاي إف إيه، تشانغ إم، برويلر إيه، تو إل، بارماسيك إم إس، بير دبليو إس، إبستين جيه إيه (فبراير 2007). " دور أساسي لبروتين نوتش في الخلايا العصبية الجذعية خلال نمو القلب والأوعية الدموية وتمايز العضلات الملساء" . مجلة التحقيقات السريرية . 117 (2): 353-363 . doi : 10.1172/JCI30070 . PMC 1783803. PMID 17273555 .  
  104. ↑ هيلستروم م، فنغ ل ك، هوفمان ج ج، والغارد إ، كولتاس ل، ليندبلوم ب، وآخرون . (فبراير 2007). "إشارات Dll4 عبر Notch1 تنظم تكوين الخلايا الطرفية أثناء تكوين الأوعية الدموية". نيتشر . 445 ( 7129): 776-780 . Bibcode : 2007Natur.445..776H . doi : 10.1038/nature05571 . PMID 17259973. S2CID 4407198 .   
  105. ↑ ليزلي جيه دي، أريزا-ماكنوتون إل، بيرمانج إيه إل، مكادو آر، جونسون إس إل، لويس جيه (مارس 2007). "الإشارات البطانية بواسطة الرابط دلتا-لايك 4 لبروتين نوتش تحد من تكوين الأوعية الدموية" . التطور . 134 (5): 839-844 . doi : 10.1242/dev.003244 . PMID 17251261 . 
  106. ↑ لوبوف، آي. بي.، رينارد، آر. إيه.، بابادوبولوس، إن.، غيل، إن. دبليو.، ثورستون، جي.، يانكوبولوس، جي. دي.، ويغاند، إس. جيه. (فبراير 2007). "يُحفَّز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) الليغاند الشبيه بدلتا 4 (Dll4) كمنظم سلبي لنمو الأوعية الدموية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (9): 3219-3224 . Bibcode : 2007PNAS..104.3219L . doi : 10.1073/pnas.0611206104 . PMC 1805530. PMID 17296940 .  
  107. ↑ سيكمان إيه إف، لوسون إن دي (فبراير 2007). "إشارات نوتش تحد من سلوك الخلايا المولدة للأوعية الدموية في شرايين سمكة الزيبرا النامية". نيتشر . 445 ( 7129): 781-784 . Bibcode : 2007Natur.445..781S . doi : 10.1038/nature05577 . PMID 17259972. S2CID 4349541 .  
  108. 1 2 سيكمان إيه إف، لوسون إن دي (2007). " إشارات نوتش وتنظيم تكوين الأوعية الدموية" . التصاق الخلايا وهجرتها . 1 (2): 104-106 . doi : 10.4161/cam.1.2.4488 . PMC 2633979. PMID 19329884 .  
  109. ↑ زاكاري آي، جليكي جي (فبراير 2001). "آليات نقل الإشارات التي تتوسط التأثيرات البيولوجية لعائلة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية" . أبحاث القلب والأوعية الدموية . 49 (3): 568-581 . doi : 10.1016/S0008-6363(00)00268-6 . PMID 11166270 . 
  110. ↑ ويليامز سي كيه، لي جيه إل، مورغا إم، هاريس إيه إل، توساتو جي (فبراير 2006). "زيادة تنظيم الرابطة دلتا-لايك 4 لبروتين نوتش يثبط وظيفة الخلايا البطانية المحفزة بواسطة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية" . مجلة الدم . 107 (3): 931-939 . doi : 10.1182/blood-2005-03-1000 . PMC 1895896. PMID 16219802 .  
  111. ↑ لوسون، ن.د.، وشير، ن.، وفام، ف.ن.، وكيم، س.هـ.، وشيتنيس، أ.ب.، وكامبوس-أورتيغا، ج.أ.، وواينشتاين، ب.م. (أكتوبر 2001). "إشارات نوتش ضرورية لتكوين الشرايين والأوردة خلال التطور الوعائي الجنيني". التطور . 128 (19): 3675-3683 . doi : 10.1242/dev.128.19.3675 . PMID 11585794 . 
  112. ↑ أبيلكفيست أ، لي هـ، سومر ل، بياتوس ب، أندرسون دي جيه، هونجو ت، وآخرون . (أغسطس 1999). "إشارات نوتش تتحكم في تمايز خلايا البنكرياس". نيتشر . 400 ( 6747): 877-881 . Bibcode : 1999Natur.400..877A . doi : 10.1038/23716 . PMID 10476967. S2CID 4338027 .   
  113. ↑ لامرت إي، براون جيه، ميلتون دي إيه (يونيو 2000). "التعبير الجيني لـ Notch أثناء تكوين البنكرياس". آليات التطور . 94 ( 1-2 ): 199-203 . doi : 10.1016/S0925-4773(00) 00317-8 . PMID 10842072. S2CID 9931966 .  
  114. ↑ فيلد، هـ. أ.، دونغ، ب. د.، بيس، د.، ستاينير، د. ي. (سبتمبر 2003). "تكوين الجهاز الهضمي في سمكة الزيبرا. الجزء الثاني: تشكل البنكرياس". علم الأحياء النمائي . 261 (1): 197-208 . doi : 10.1016/S0012-1606(03)00308-7 . PMID 12941629 . 
  115. ^ جنسن جي، بيدرسن إي، جالانت بي، هالد جي، هيلر آر إس، إيشيباشي إم، وآخرون . (يناير 2000). "التحكم في تطور الغدد الصماء الباطنة بواسطة Hes-1". علم الوراثة الطبيعة . 24 (1): 36-44 . دوى : 10.1038/71657 . بميد 10615124 . S2CID 52872659 .   
  116. ↑ جينسن ج (يناير 2004). "العوامل المنظمة للجينات في نمو البنكرياس" . ديناميات النمو . 229 (1): 176-200 . doi : 10.1002/dvdy.10460 . PMID 14699589 . 
  117. ↑ نورغارد، جي. إيه.، وجينسن، جيه. إن.، وجينسن، جيه. (ديسمبر 2003). "تحافظ إشارات FGF10 على حالة الخلايا السلفية البنكرياسية، كاشفةً عن دور جديد لـ Notch في نمو الأعضاء" . علم الأحياء النمائي . 264 (2): 323-338 . doi : 10.1016/j.ydbio.2003.08.013 . PMID 14651921 . 
  118. 1 2 كروسنييه سي، فارغيسون إن، غشميسنر إس، أريزا-ماكنوتون إل، موريسون إيه، لويس جيه (مارس 2005). "إشارات دلتا-نوتش تتحكم في الالتزام بمصير إفرازي في أمعاء سمكة الزيبرا" . التطور . 132 (5): 1093-1104 . doi : 10.1242/dev.01644 . PMID 15689380 . 
  119. ↑ يامادا تي، يامازاكي إتش، ياماني تي، يوشينو إم، أوكوياما إتش، تسونيتو ​​إم، وآخرون (مارس 2003). "تنظيم نمو الخلايا العظمية الآكلة بواسطة إشارات نوتش الموجهة إلى سلائف الخلايا العظمية الآكلة وعبر الخلايا السدوية" . مجلة الدم . 101 (6): 2227-2234 . doi : 10.1182/blood-2002-06-1740 . PMID 12411305 .  
  120. ↑ واتانابي ن، تيزوكا ي، ماتسونو ك، مياتاني س، موريمورا ن، ياسودا م، وآخرون (2003). "تثبيط تمايز وتكاثر الخلايا الغضروفية المبكرة بواسطة نوتش". مجلة استقلاب العظام والمعادن . 21 (6): 344-352 . doi : 10.1007 / s00774-003-0428-4 . PMID 14586790. S2CID 1881239 .   
  121. ↑ تريسمان، جيسيكا إي . (يوليو 2013). "تمايز الشبكية في ذبابة الفاكهة" . مجلة WIREs لعلم الأحياء النمائي . 2 (4): 545-557 . doi : 10.1002/wdev.100 . ISSN 1759-7684 . PMC 3909661. PMID 24014422 .   
  122. 1 2 3 4 باونزا، أنطونيو؛ فريمان، ماثيو (1 أبريل 2005). "التحكم في تكاثر الخلايا في عين ذبابة الفاكهة بواسطة إشارات نوتش" . خلية النمو . 8 (4): 529-539 . doi : 10.1016/j.devcel.2005.01.019 . ISSN 1534-5807 . PMID 15809035 .  
  123. ↑ جونسون، ديفيد ج.؛ شنايدر-بروسارد، روبن (27 أبريل 1998). "دور E2F في تنظيم دورة الخلية والسرطان" . مجلة فرونتيرز إن بيوساينس (الطبعة المميزة) . 3 (4): 447-458 . doi : 10.2741/A291 . ISSN 2768-6701 . PMID 9556498 .  
  124. ↑ جوشي، إيلا؛ مينتر، ليزا م.؛ تيلفر، جانيس؛ ديمارست، رينيه م.؛ كابوبيانكو، أنتوني ج.؛ أستر، جون س.؛ سيسينسكي، بيوتر؛ فاوق، عبدول؛ غولد، تود إي.؛ أوزبورن، باربرا أ. (19 فبراير 2009). "توسط إشارات نوتش تقدم دورة الخلية من المرحلة G1 إلى المرحلة S في الخلايا التائية عبر السيكلين D3 والكينازات التابعة له" . مجلة الدم . 113 (8): 1689-1698 . doi : 10.1182/blood-2008-03-147967 . ISSN 0006-4971 . PMC 2647664. PMID 19001083 .   
  125. ↑ أستر، جون سي. (1 نوفمبر 2005). "اضطراب إشارات NOTCH في سرطان الدم/الليمفوما الليمفاوية التائية الحادة: رؤى جديدة، وتساؤلات، وفرص" . المجلة الدولية لأمراض الدم . 82 (4): 295-301 . doi : 10.1532/IJH97.05096 . ISSN 1865-3774 . PMID 16298817 .  
  126. ^ ريتشاردسون، جو. جويرت، انطون. بريونيس مونتيسينوس، لويس؛ فانلو، لوسيا؛ الهاشم، زين العابدين محمد؛ أسار، رودريغو؛ مارتي، إليسا؛ كابلا، ألكسندر؛ هارتل، ستيفن. رابط ، كلوديا (2016/05/31). "الخلايا الرائدة تحدد اتجاه الجذع، ولكن ليس هجرة خلايا القمة العصبية القحفية" . تقارير الخلية . 15 (9): 2076–2088 . دوى : 10.1016/j.celrep.2016.04.067 . ISSN 2211-1247 . بمك 4893160 . بميد 27210753 .   
  127. 1 2 الهاشم، زين؛ فيلدنر-بوسزتين، ديلان؛ ريفيل، كريستوفر؛ ألفاريز جارسيلان بورتيلو، ماكارينا؛ كامارغو سوسا، كارين؛ ريتشاردسون، جوانا؛ روشا، مانويل؛ جويرت، انطون. كوربو، تاتيانا؛ ميلانيتو، مارتينا؛ أرجنتون، فرانشيسكو؛ تيسو، ناتاشيا؛ كلش ، روبرت ن. الأمير فيكتوريا إي. بنتلي ، كاتي (2022/04/19). بيوتروفسكي، تاتيانا؛ وايت ، ريتشارد م (محرران). "يتحكم Notch في دورة الخلية لتحديد هويات القائد مقابل هويات التابع أثناء ترحيل الخلايا الجماعية" . الحياة الإلكترونية . 11e73550 . دوى : 10.7554/eLife.73550 . ISSN 2050-084X . بمك 9129880 . PMID 35438077 .   
  128. ↑ غوثيرت جيه آر، بريك آر إل، سميتس إم، دورسن يو، بيغلي سي جي، إيزون دي جيه (نوفمبر 2007). "تنشيط مسار NOTCH1 هو سمة مبكرة لتكوّن سرطان الدم الليمفاوي التائي ذي الخلايا الصغيرة" . مجلة الدم . 110 (10): 3753-3762 . doi : 10.1182/blood-2006-12-063644 . PMID 17698635 . 
  129. ↑ وينغ إيه بي، فيراندو إيه إيه، لي دبليو، موريس جيه بي، سيلفرمان إل بي، سانشيز-إيريزاري سي، وآخرون . (أكتوبر 2004). "طفرات تنشيطية في جين NOTCH1 في ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية لدى الإنسان". مجلة ساينس . 306 (5694): 269-271 . Bibcode : 2004Sci...306..269W . CiteSeerX 10.1.1.459.5126 . doi : 10.1126/science.1102160 . PMID 15472075. S2CID 24049536 .    
  130. ↑Palomero T, Lim WK, Odom DT, Sulis ML, Real PJ, Margolin A, et al. (November 2006). "NOTCH1 directly regulates c-MYC and activates a feed-forward-loop transcriptional network promoting leukemic cell growth". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (48): 18261–18266. Bibcode:2006PNAS..10318261P. doi:10.1073/pnas.0606108103. PMC 1838740. PMID 17114293.
  131. ↑Rampias T, Vgenopoulou P, Avgeris M, Polyzos A, Stravodimos K, Valavanis C, et al. (October 2014). "A new tumor suppressor role for the Notch pathway in bladder cancer". Nature Medicine. 20 (10): 1199–1205. doi:10.1038/nm.3678. PMID 25194568. S2CID 5390234.
  132. ↑Ristic Petrovic A, Stokanović D, Stojnev S, Potić Floranović M, Krstić M, Djordjević I, et al. (July 2022). "The association between NOTCH3 expression and the clinical outcome in the urothelial bladder cancer patients". Bosnian Journal of Basic Medical Sciences. 22 (4): 523–530. doi:10.17305/bjbms.2021.6767. PMC 9392971. PMID 35073251.
  133. ↑Zhang R, Li S, Schippers K, Eimers B, Niu J, Hornung BV, van den Hout MC, van Ijcken WF, Peppelenbosch MP, Smits R (June 2024). "Unraveling the impact of AXIN1 mutations on HCC development: Insights from CRISPR/Cas9 repaired AXIN1-mutant liver cancer cell lines". PLOS ONE. 19 (6) e0304607. Bibcode:2024PLoSO..1904607Z. doi:10.1371/journal.pone.0304607. PMC 11161089. PMID 38848383.
  134. ↑Siddiqui, Khawar Sohail; Ertan, Haluk; Ren, Yi; Poljak, Anne; Jayasena, Tharusha; Sachdev, Perminder (2025-09-29). "Unveiling the evolutionary code of NOTCH3: mammalian bioinformatics sheds light on human pathogenicity". bioRxiv 10.1101/2025.09.28.678708.
  135. ↑ بوروف ب (2012). "تثبيط مسار نوتش كنهج جديد واعد لعلاج السرطان". إشارات نوتش في علم الأجنة والسرطان . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 727. الصفحات 305-319 . doi : 10.1007/978-1-4614-0899-4_23 . ISBN   978-1-4614-0898-7. PMC 3361718 . PMID 22399357 .  
  136. ↑ إسبينوزا ، آي.، وميل، إل. (أغسطس 2013). "مثبطات نوتش لعلاج السرطان" . علم الأدوية والعلاجات . 139 (2): 95-110 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2013.02.003 . PMC 3732476. PMID 23458608 .  
  137. ↑ "مثبطات نوتش قد تساعد في التغلب على مقاومة العلاج في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الإستروجين" . 2015. مؤرشف من الأصل في 2015-02-05 . تم الاسترجاع في 2015-02-05 .
  138. ↑ راميريز ويليامز إل، بروغمان ك، هوبرت م، أحمد ن، كيسيل إل، شيفر إس دي، وآخرون . (ديسمبر 2019). "يؤثر تثبيط إنزيم غاما سيكريتاز على حيوية الخلايا، وموتها المبرمج، ونمطها الظاهري للخلايا الجذعية في خلايا بطانة الرحم المهاجرة" . مجلة Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 98 (12): 1565–1574 . doi : 10.1111/aogs.13707 . PMID 31424097 .  
  139. ↑ شورينغ إيه إن، دالهاوس بي، كورت إيه، كيسيل إل، تيتز يو، هيتكوتير بي، وآخرون (مارس 2018). " علامات الخلايا الجذعية لبطانة الرحم، نوتش-1 ونامب، مرتبطة بداء بطانة الرحم المهاجرة" . مجلة الطب الحيوي التناسلي على الإنترنت . 36 (3): 294-301 . doi : 10.1016/j.rbmo.2017.11.010 . PMID 29398419. S2CID 4912558 .   
  140. ↑ غوت إم، وولف إم، ستابلر إيه، بوخويتز أو، كيلش آر، شورينغ إيه إن، كيسيل إل (يوليو 2008). "زيادة التعبير عن مؤشر الخلايا الجذعية البالغة Musashi-1 في الانتباذ البطاني الرحمي وسرطان بطانة الرحم". مجلة علم الأمراض . 215 (3): 317-329 . doi : 10.1002 / path.2364 . PMID 18473332. S2CID 206323361 .  
  141. ↑ إرني إس تي، جيل جيه سي، بالافيري سي، فرنانديز جي، بوري إم، لازاريدس كيه، وآخرون . (13 أغسطس 2021). " توليد الخلايا الشعرية في نماذج زراعة القوقعة بوساطة مثبطات جديدة لإنزيم غاما سيكريتاز" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 9 710159. فرونتيرز ميديا ​​إس إيه. doi : 10.3389/fcell.2021.710159 . PMC 8414802. PMID 34485296 .   
  142. ↑ ساماراجيوا أ، جاك ب.إ، دبدوب أ (مايو 2019). "الإمكانات العلاجية لإشارات Wnt و Notch والتنظيم اللاجيني في تجديد الخلايا الحسية الشعرية لدى الثدييات" . العلاج الجزيئي . 27 (5). إلسيفير بي في: 904-911 . doi : 10.1016/j.ymthe.2019.03.017 . PMC 6520458. PMID 30982678 .  
  143. ↑ كولير جيه آر، مونك إن إيه، مايني بي كيه، لويس جيه إتش (ديسمبر 1996). "تكوين الأنماط عن طريق التثبيط الجانبي مع التغذية الراجعة: نموذج رياضي لإشارات دلتا-نوتش بين الخلايا" . مجلة البيولوجيا النظرية . 183 (4): 429-446 . Bibcode : 1996JThBi.183..429C . doi : 10.1006/jtbi.1996.0233 . PMID 9015458 . 
  144. 1 2 بيركيمير إف، بيج كيه إم (يونيو 2023). "ديناميكيات اقتران إشارات نوتش-دلتا ثنائية الأبعاد" . العلوم البيولوجية الرياضية . 360 109012. doi : 10.1016/j.mbs.2023.109012 . PMID 37142213 . 
  145. ↑ فاسيليوبولوس، جي، وبينتر، كيه جيه (مارس 2016). "تكوين الأنماط في أنسجة الخلايا المنفصلة تحت اتصال مباشر بين الخلايا قائم على الأرجل الخيطية بعيدة المدى". العلوم البيولوجية الرياضية . 273 : 1-15 . doi : 10.1016/j.mbs.2015.12.008 . PMID 26748293 . 
  146. ↑ إيزن جيه إس (27-07-2010). "توصية آراء أعضاء هيئة التدريس بأن الأرجل الخيطية الديناميكية تنقل إشارات دلتا-نوتش المتقطعة لتحسين النمط أثناء التثبيط الجانبي". doi : 10.3410/f.4361976.4187082 .{{cite web}}: مفقود أو فارغ |url=( مساعدة )
  147. ↑ كوهين م، باوم ب، ميودونيك م (يونيو 2011). "أهمية الضوضاء المنظمة في توليد أنماط الأنسجة ذاتية التنظيم من خلال الإشارات الخلوية بوساطة التلامس" . مجلة الجمعية الملكية، واجهة . 8 (59): 787-798 . doi : 10.1098/rsif.2010.0488 . PMC 3104346. PMID 21084342 .  
  148. ↑ بينشتوك يو، سبرينزاك دي (2018). "نمذجة استجابة نوتش". في بورغريف تي، جايمو بي (محرران). الآليات الجزيئية لإشارات نوتش . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 1066. تشام: دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 79-98 . doi : 10.1007/978-3-319-89512-3_5 . ISBN   978-3-319-89512-3. PMC 6879322 . PMID 30030823 .  
  149. ↑ هانتر جي إل، هادجيفاسيليو زد، بونين إتش، هي إل، بيريمون إن، شاراس جي، باوم بي (يوليو 2016). "التحكم المنسق في إشارات Notch/Delta وتقدم دورة الخلية يحفز تشكيل الأنسجة بوساطة التثبيط الجانبي" . التطور . 143 (13) dev.134213: 2305–2310 . doi : 10.1242/dev.134213 . PMC 4958321. PMID 27226324 .