علم الوراثة للتصلب الجانبي الضموري

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يوجد أكثر من 25 جينًا معروفًا بارتباطها بمرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) حتى يونيو 2018، [ 1 ] وهي تمثل مجتمعةً حوالي 70% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي (fALS) و10% من حالات التصلب الجانبي الضموري العرضي (sALS). [ 2 ] حوالي 5-10% من حالات التصلب الجانبي الضموري وراثية مباشرة. [ 3 ] عمومًا، يبلغ خطر إصابة أقارب الدرجة الأولى لشخص مصاب بالتصلب الجانبي الضموري بالمرض 1%. [ 4 ] [ 5 ] يتميز التصلب الجانبي الضموري بنمط وراثي قليل الجينات، مما يعني أن حدوث طفرات في جينين أو أكثر ضروري لإحداث المرض. [ 6 ]

يُعدّ جين C9orf72 الجين الأكثر شيوعًا المرتبط بمرض التصلب الجانبي الضموري، إذ يُسبّب 40% من الحالات العائلية للمرض، بالإضافة إلى نسبة ضئيلة من الحالات الفردية؛ [ 7 ] كما يُسبّب حوالي 25% من الحالات العائلية للخرف الجبهي الصدغي. [ 6 ] الطفرة المسببة للمرض هي تكرار سداسي النوكليوتيدات (سلسلة من ستة نيوكليوتيدات تتكرر باستمرار)؛ وكلما زاد عدد التكرارات في جين C9orf72 ، زادت شدة الطفرة المسببة للمرض. يميل الأشخاص غير المصابين بالتصلب الجانبي الضموري إلى امتلاك أقل من 25 وحدة تكرار، بينما يميل المصابون بالمرض نتيجة طفرة في جين C9orf72 إلى امتلاك مئات أو آلاف الوحدات المتكررة. ولا يزال من غير الواضح تحديدًا عدد الوحدات المتكررة اللازمة لإحداث المرض. [ 1 ]

يُعدّ جين SOD1 ، الذي يُشفّر إنزيم ديسموتاز الفائق الأكسيد 1 ، ثاني أكثر الجينات شيوعًا المرتبطة بمرض التصلب الجانبي الضموري، ويُسبّب حوالي 12% من الحالات العائلية وحوالي 2% من الحالات الفردية. [ 6 ] وقد وُصفت أكثر من 150 طفرة في جين SOD1 ، جميعها تقريبًا ذات نمط وراثي سائد . [ 8 ]

يرتبط جين TARDBP ، الذي يُشفّر بروتين TAR الرابط للحمض النووي (TDP-43)، بنسبة 1-5% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي، وبنسبة أقل من 1% من حالات التصلب الجانبي الضموري غير العائلي. [ 6 ] على الرغم من أن طفرات TARDBP نادرة نسبيًا في التصلب الجانبي الضموري، إلا أن التجمعات المرضية لبروتين TDP-43 تُلاحظ لدى ما يصل إلى 97% من مرضى التصلب الجانبي الضموري، وما يصل إلى 50% من مرضى الخرف الجبهي الصدغي. [ 1 ] يشارك بروتين TDP-43 في إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة. إذ يتم استقطابه إلى مواقع تلف الحمض النووي ، ويتفاعل مع البروتينات المشاركة في عملية إصلاح الربط غير المتجانس للنهايات . [ 9 ]

يرتبط جين FUS ، الذي يرمز إلى بروتين "Fused in sarcoma"، بنسبة 1-5% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي، وبنسبة أقل من 1% من حالات التصلب الجانبي الضموري غير العائلي. FUS هو بروتين رابط للحمض النووي الريبي (RNA) وله وظيفة مشابهة لبروتين TDP-43. [ 6 ]

يُصاب بعض الأشخاص بمرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) والخرف الجبهي الصدغي (FTD-ALS) معًا. الجينات الأربعة الرئيسية المرتبطة بـ FTD-ALS هي C9orf72 و CHCHD10 و SQSTM1 و TBK1 . [ 8 ] تُفسر تكرارات C9orf72 حوالي 40% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي و25% من حالات الخرف الجبهي الصدغي العائلي؛ وبالتالي، يُقدم C9orf72 تفسيرًا جينيًا لمعظم التداخل بين المرضين. [ 6 ] في حين أن حوالي نصف المصابين بالتصلب الجانبي الضموري يعانون من درجة ما من الضعف الإدراكي، فإن 10-15% فقط منهم يعانون من ضعف إدراكي شديد بما يكفي لاستيفاء معايير تشخيص الخرف الجبهي الصدغي. بالإضافة إلى ذلك، يُعاني حوالي 15% من المصابين بالخرف الجبهي الصدغي من أعراض خلل في وظائف الخلايا العصبية الحركية تُشبه أعراض التصلب الجانبي الضموري. [ 10 ] يمكن أن تُسبب الطفرات في جينات TARDBP و FUS و C9orf72 وغيرها مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) بالإضافة إلى أشكال أخرى من الخرف الجبهي الصدغي (FTD-ALS). ويبدو أن البروتينات التي تُنتجها هذه الجينات لها نشاط شبيه بالبريونات ، وتُشكّل أجسامًا مُتضمنة في بعض حالات التصلب الجانبي الضموري. [ 11 ] [ 12 ]

الجينات

حتى مايو 2017، تم ربط أكثر من 20 جينًا بأنواع مختلفة من التصلب الجانبي الضموري. [ 8 ] وفي عام 2016، فسّرت هذه الجينات حوالي 70% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي (fALS) و15% من حالات التصلب الجانبي الضموري العرضي (sALS). [ 2 ] [ 13 ] وتشمل هذه الارتباطات ما يلي:

النوع [ 8 ]OMIM (انظر المراجع في رابط OMIM)الجين [ 8 ]الموضع [ 8 ]الميراث [ 8 ]السنة المحددة [ 2 ]ملاحظات
ALS1105400SOD121q22.1سائد جسمي ، متنحي جسمي1993يُعدّ جين SOD1 أول جين مرتبط بمرض التصلب الجانبي الضموري، وهو مسؤول عن حوالي 12% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي و1-2% من حالات التصلب الجانبي الضموري المتقطع. [ 2 ] كما رُبطت قابلية الإصابة بالتصلب الجانبي الضموري من النوع الأول بطفرات في الجينات التالية: DCTN1 ، [ 14 ] وPRPH ، [ 15 ] و NEFH . [ 16 ]
ALS2205100ALS22q33.1متنحي جسمي2001بداية الأحداث
ALS3606640مجهول18q21سائد جسميغير متوفر
ALS4602433جنوب تكساس9q34.13سائد جسمي1998
ALS5602099SPG1115q21.1متنحي جسمي2010بداية مبكرة
ALS6608030فوس16p11.2سائد/متنحي جسمي2009ضعف الاستجابة لتلف الحمض النووي . [ 17 ] يحدث في حوالي 5٪ من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي و1٪ من حالات التصلب الجانبي الضموري المتفرقة.
ALS7608031مجهول20p13سائد جسميغير متوفر
ALS8608627VAPB20q13.3سائد جسمي2004
ALS9611895أنج14q11.2سائد جسمي2006
ALS10612069TARDBP1p36.2سائد جسمي2008التصلب الجانبي الضموري مع أو بدون خرف جبهي صدغي. ضعف إصلاح تلف الحمض النووي . [ 9 ]
ALS11612577الشكل 46q21سائد جسمي2009
ALS12613435أوبتن10p13سائد/متنحي جسمي2010
ALS13183090ATXN212q24.12سائد جسمي2010تشير الأبحاث الأولية إلى أن تكرارات ثلاثية النوكليوتيدات CAG متوسطة الطول في جين ATXN2 قد تكون مرتبطة بزيادة خطر الإصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري، في حين أن التكرارات الأطول تسبب رنح المخيخ الشوكي من النوع 2 [ 18 ] [ 19 ].
ALS14613954VCP9p13.3سائد جسمي2010تشير الأبحاث الأولية إلى وجود صلة محتملة في آلية التصلب الجانبي الضموري [ 20 ] [ 21 ]
ALS15300857UBQLN2نظام التشغيل XP 11.21سائد مرتبط بالكروموسوم X2011تم وصفها في عائلة واحدة [ 22 ]
ALS16614373سيجمار 19p13.3متنحي جسمي2011ظهور المرض في سن مبكرة، وهو أمر نادر للغاية، وقد تم وصفه في عائلة واحدة فقط [ 23 ].
ALS17614696CHMP2B3p11.2سائد جسمي2006نادر جداً، تم الإبلاغ عنه فقط لدى عدد قليل من الأشخاص
ALS18614808PFN117p13.2سائد جسمي2012نادر جداً، تم وصفه فقط في عدد قليل من العائلات الصينية [ 24 ]
ALS19615515ERBB42q34سائد جسمي2013نادر جداً، وحتى أواخر عام 2013 تم وصفه فقط في أربعة أشخاص [ 25 ]
ALS20615426HNRNPA112q13.13سائد جسمي2013نادر جداً، وحتى أواخر عام 2013 تم وصفه فقط في شخصين [ 26 ]
ALS21606070MATR35q31.2سائد جسمي2014يرتبط بنسبة 0.5-2.0% من حالات التصلب الجانبي الضموري. [ 1 ]
ALS22616208TUBA4A2q35سائد جسمي2014يرتبط بنسبة 1٪ من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي و 0.4٪ من حالات التصلب الجانبي الضموري المتقطع؛ لا توجد أدلة كافية لاستنتاج أنه يسبب التصلب الجانبي الضموري أو الخرف الجبهي الصدغي اعتبارًا من عام 2018. [ 1 ]
ALS23617839ANXA1110q22.3سائد جسمي2017يرتبط بنسبة 1% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي و1.7% من حالات التصلب الجانبي الضموري المتقطع؛ ويعتبر جيناً مسبباً. [ 1 ]
ALS24617892NEK14q33سائد جسمي2016يرتبط بنسبة 3-5% من حالات التصلب الجانبي الضموري؛ ويعتبر جينًا يزيد من خطر الإصابة بالتصلب الجانبي الضموري بدلاً من كونه جينًا مسببًا له اعتبارًا من عام 2018. [ 1 ]
ALS25617921KIF5A12q13.3سائد جسمي2018
FTD-ALS1105550C9orf729p21.2سائد جسمي2011يمثل الجين C9orf72 ، وهو الجين الأكثر شيوعًا المرتبط بمرض التصلب الجانبي الضموري، 40% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي و7% من حالات التصلب الجانبي الضموري المتقطع. [ 2 ]
FTD-ALS2615911CHCHD1022q11.23سائد جسمي2014يرتبط بأقل من 1% من حالات التصلب الجانبي الضموري المصاحب للخرف الجبهي الصدغي، وحوالي 2% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي. [ 1 ]
FTD-ALS3616437SQSTM15q35.3سائد جسمي2011
FTD-ALS4616439TBK112q14.2سائد جسمي2015يرتبط بنسبة 1.3% من حالات التصلب الجانبي الضموري و3-4% من حالات التصلب الجانبي الضموري المصاحب للخرف الجبهي الصدغي. [ 1 ]
IBMPFD2615422HNRNPA2B17p15.2سائد جسمي2013الأسماء المقترحة: اعتلال عضلي ذو أجسام شاملة مع مرض باجيت مبكر الظهور مع أو بدون خرف جبهي صدغي من النوع الثاني (IBMPFD2)؛ اعتلال بروتيني متعدد الأجهزة من النوع الثاني (MSP2). نادر جدًا، حيث وُصف حتى أواخر عام 2013 في شخصين فقط [ 26 ].

جينات أخرى

تمت مناقشة الجينات التالية المرتبطة بمرض التصلب الجانبي الضموري في مراجعة الأدبيات في يونيو 2018 ، [ 1 ] ولكن لم تتم إضافتها بعد إلى قاعدة بيانات الوراثة المندلية عبر الإنترنت في الإنسان .

يكتبOMIMجينالموضعالميراثالسنة المحددةملاحظات
غير متوفرغير متوفرC21orf221q22.3مجهول2016يرتبط بأقل من 1% من حالات التصلب الجانبي الضموري. [ 1 ]
غير متوفرغير متوفرCCNF16p13.3سائد جسمي2016يرتبط بنسبة 0.6%–3.3% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي والخرف الجبهي الصدغي. [ 1 ]
غير متوفرغير متوفرTIA12p13.3سائد جسمي2017يرتبط بنسبة 2% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي وأقل من 0.5% من حالات التصلب الجانبي الضموري المتقطع. [ 1 ]

SOD1

في عام 1993، اكتشف العلماء أن الطفرات في جين ( SOD1 )، المسؤول عن إنتاج إنزيم ديسموتاز الفائق التأكسد النحاسي - الزنكي ( SOD1 )، مرتبطة بحوالي 20% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي و5% من حالات التصلب الجانبي الضموري غير العائلي. يُعد هذا الإنزيم مضادًا قويًا للأكسدة ، يحمي الجسم من التلف الناتج عن الأكسيد الفائق ، وهو جذر حر سام يتولد في الميتوكوندريا. الجذور الحرة جزيئات شديدة التفاعل تنتجها الخلايا أثناء عمليات الأيض الطبيعية ، ويمكنها أن تُلحق الضرر بالحمض النووي والبروتينات داخل الخلايا. حتى الآن، تم ربط أكثر من 110 طفرات مختلفة في جين SOD1 بهذا الاضطراب، بعضها (مثل H46R ) له مسار سريري طويل جدًا، بينما البعض الآخر، مثل A4V ، شديد العدوانية. عندما تفشل آليات الدفاع ضد الإجهاد التأكسدي، يزداد معدل موت الخلايا المبرمج ( الاستماتة ). حتى الآن، من المعروف أن 180 طفرة مختلفة في جين SOD1 تُسبب التصلب الجانبي الضموري العائلي. [ 27 ]

قد يكون الخلل في إنزيم SOD1 فقدانًا أو اكتسابًا للوظيفة. قد يؤدي فقدان وظيفة SOD1 إلى تراكم تلف الحمض النووي. أما اكتساب وظيفة SOD1 فقد يكون سامًا بطرق أخرى. [ 28 ] [ 29 ]

يُشتبه في أن تراكم بروتين SOD1 الطافر يلعب دورًا في تعطيل وظائف الخلية عن طريق إتلاف الميتوكوندريا ، والبروتيازومات ، والبروتينات المرافقة لطي البروتين ، أو بروتينات أخرى. [ 30 ] تشمل الفرضيات المقترحة لتفسير عدم الاستقرار البنيوي الذي يسبب سوء طي بروتين SOD1 الطافر ما يلي: (1) سمية الغلوتامات الناتجة عن انخفاض ناقل الغلوتامات EAAT2 في الخلايا النجمية؛ (2) تشوهات الميتوكوندريا حيث يترسب المزيد من بروتين SOD1 المطوي بشكل خاطئ في ميتوكوندريا الحبل الشوكي مما يؤدي إلى عيوب في نقل الميتوكوندريا مما يسبب استنزاف الطاقة، واضطراب في تنظيم الكالسيوم، وتنشيط الخلل الوظيفي المشبكي، وفقدان الخلايا العصبية؛ (3) ضعف في بنية المحاور العصبية أو عيوب في النقل، حيث تُفقد الإشارات العصبية، مع ملاحظة خلل في النقل المحوري الأمامي والخلفي في المراحل المبكرة من المرض، و(4) الإجهاد التأكسدي الناتج عن الجذور الحرة والذي يسبب سمية خلوية. [ 31 ]

اقترحت ورقة بحثية نُشرت عام 2016 أن نضج إنزيم SOD1 والبروتينات التي تنظم مستويات النحاس داخل الخلايا هي أهداف علاجية محتملة لمرض التصلب الجانبي الضموري المرتبط بإنزيم SOD1. [ 27 ]

يُعدّ 8-أوكسو غوانين (8-oxoG) ، وهو ناتج أكسدة الحمض النووي ، مؤشرًا راسخًا على تلف الحمض النووي التأكسدي . يتراكم 8-أوكسو غوانين في ميتوكوندريا الخلايا العصبية الحركية في النخاع الشوكي لدى مرضى التصلب الجانبي الضموري (ALS). [ 32 ] وفي فئران التصلب الجانبي الضموري المعدلة وراثيًا التي تحمل جين SOD1 طافرًا ، يتراكم 8-أوكسو غوانين في الحمض النووي للميتوكوندريا للخلايا العصبية الحركية في النخاع الشوكي . [ 33 ] لذا، قد يكون التلف التأكسدي للحمض النووي للميتوكوندريا في الخلايا العصبية الحركية، الناتج عن تغير SOD1، عاملًا مهمًا في مسببات مرض التصلب الجانبي الضموري.

UBQLN2 ، TARDBP

يشفر جين UBQLN2 إنتاج بروتين يوبيكيلين 2 في الخلية، وهو أحد أفراد عائلة اليوبيكويتين، ويتحكم في تحلل البروتينات الميوبيكويتينية. تؤدي الطفرات في جين UBQLN2 إلى تعطيل تحلل البروتين، مما يؤدي إلى التنكس العصبي ، ويسبب التصلب الجانبي الضموري (ALS ) المرتبط بالكروموسوم X، والتصلب الجانبي الضموري/الخرف، وهو مرض وراثي سائد. [ 22 ]

يُعدّ بروتين TDP-43، الذي يُشفّر بواسطة جين TARDBP ، مسؤولاً عن تنظيم التعبير الجيني للرنا. [ 34 ] وكان اكتشاف الطفرات في جين TARDBP، المرتبطة بمرض التصلب الجانبي الضموري، أول دليل على أن عيوب معالجة الرنا تؤدي إلى تكوّن تجمعات بروتينية نموذجية في الرنا، وتساهم في إمراضية المرض. [ 34 ] وتشمل الطفرات الأخرى التي ثبت ارتباطها بمرض التصلب الجانبي الضموري من خلال دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) كلاً من ATXN2 ، [ 35 ] و Nek1 و TBK1 . [ 34 ]

TBK1 ، SQSTM1 ، OPTN

تشارك جينات TBK1 [36] وSQSTM1 [37] وOPTN [38] في إنتاج جسيم الالتهام الذاتي الناضج أثناء عملية الالتهام الذاتي . في عام 2016 ، لوحظ أن الطفرات في بروتين TBK1 تساهم في الإصابة بالمرض . [ 39 ] ولأن بروتين TBK1 يعاني من قصور في وظيفة أحد أليليه، أي أن الطفرات في الجين لا تؤدي إلى إنتاج البروتين. [ 36 ] ينتج عن ذلك عدم فسفرة بروتيني p62 والأوبتينيورين . ونتيجة لذلك، تعجز الخلايا العصبية الحركية عن إنتاج جسيم الالتهام الذاتي الوظيفي ، مما يؤدي إلى تثبيط عملية الالتهام الذاتي.

C9orf72

يُنتج جين C9orf72 بروتينًا يُشارك في نقل الجسيم الذاتي أثناء عملية الالتهام الذاتي. [ 36 ] يرتبط بروتين C9orf72 بالبروتينين SMCR8 وWDR41، ويعمل هذا البروتين كعامل تبادل Rab GDP-GTP في النقل الحويصلي أثناء عملية الالتهام الذاتي. [ 36 ] تؤدي الطفرات في جين C9orf72 إلى تثبيط تكوين بروتين C9orf72، مما يمنع النقل النشط للجسيم الذاتي، وبالتالي تثبيط عملية الالتهام الذاتي.

الميتوكوندريا

لوحظت تشوهات في الميتوكوندريا، مثل زيادة إنتاج الجذور الحرة وضعف إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، لكن هذه الآليات ليست أسبابًا مؤكدة لمرض التصلب الجانبي الضموري (ALS). [ 40 ] قد تلعب طفرات SOD1 وTDP-43 دورًا في التسبب في خلل وظائف الميتوكوندريا. [ 41 ]

لوحظ ارتفاع في مؤشرات الإجهاد التأكسدي في حالات متفرقة من التصلب الجانبي الضموري، بما في ذلك 8-أوكسو-2'-ديوكسي غوانوزين و4 -هيدروكسي نونينال . وتدعم هذه الفرضية عوامل خطر متعددة مرتبطة بالتصلب الجانبي الضموري، مثل الصدمات والتعرض لبعض المواد الكيميائية التي قد تساهم في زيادة الإجهاد التأكسدي. مع ذلك، فإن التجارب الفاشلة باستخدام مضادات الأكسدة والقيود المنهجية تحدّ من هذه الفرضية. [ 42 ] تشير إحدى الآليات المقترحة للتصلب الجانبي الضموري، والتي تجمع بين الطفرات الجينية لبروتينات ربط الحمض النووي الريبي والإجهاد التأكسدي، إلى أن الخلايا تفقد مع التقدم في العمر قدرتها على مقاومة التغيرات الجينية نتيجةً لزيادة الإجهاد التأكسدي، مما يؤدي إلى موت الخلايا الحساسة. [ 43 ] قد تكون آلية اضطراب النقل العصبي الغلوتاميني هي الإجهاد التأكسدي المفرط للخلايا النجمية. [ 42 ]

بالنظر إلى التزامن والتداخل في الأعراض مع الخرف الجبهي الصدغي ، فقد يشتركان في آلية مرضية كامنة، مثل خلل في نشاط الحمض النووي الريبوزي الميكروي (ربما ينشأ عن طفرة في بروتين TDP-43). ومع ذلك، حذر الباحثون من افتراض دور سببي لخلل تنظيم الحمض النووي الريبوزي الميكروي. [ 44 ]

تاريخ

كان جين SOD1 أول جين يُرتبط بمرض التصلب الجانبي الضموري ، وقد تم تحديده عام 1993. وكانت هذه المرة الأولى التي ينجح فيها تحليل الارتباط في تحديد السبب الجيني لاضطراب عصبي تنكسي نادر. [ 6 ] يُعدّ SOD1 من أكثر الجينات شيوعًا المرتبطة بمرض التصلب الجانبي الضموري، إذ يُمثّل حوالي 12% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي و1-2% من حالات التصلب الجانبي الضموري المتقطع. أما الجين الثاني، NEFH ، فقد تم تحديده عام 1994، تلاه SETX عام 1998، ثم ALS2 عام 2001، و DCTN1 عام 2003، وأخيرًا CHMP2B عام 2006. جميع هذه الجينات نادرة نسبيًا؛ أما الجين الرئيسي التالي المرتبط بمرض التصلب الجانبي الضموري، TARDBP ، فقد تم تحديده عام 2008، ويُمثّل 4% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي و1% من حالات التصلب الجانبي الضموري المتقطع. كما تم تحديد FUS عام 2009، ويُلاحظ وجوده في 4% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي و1% من حالات التصلب الجانبي الضموري المتقطع. تم تحديد جين VCP في عام 2010، وهو مسؤول عن 1% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي و1% من حالات التصلب الجانبي الضموري المتقطع؛ كما تم ربط جينات ATXN2 و OPTN و UBQLN2 بالتصلب الجانبي الضموري في نفس العام. [ 2 ]

كان من أهم الإنجازات الأخرى اكتشاف جين C9orf72 في عام 2011، وهو الجين الأكثر شيوعًا المرتبط بمرض التصلب الجانبي الضموري، إذ يُمثل حوالي 40% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي و7% من حالات التصلب الجانبي الضموري المتقطع. كما وُجد أن C9orf72 يُساهم بشكل كبير في الخرف الجبهي الصدغي. وتم تحديد جين SQSTM1 أيضًا في عام 2011، ولكنه يُمثل 1% من حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي وأقل من 1% من حالات التصلب الجانبي الضموري المتقطع. وتم تحديد جين PFN1 في عام 2012، وجيني HNRNPA1 و HNRNPA2B1 في عام 2013، وجينات CHCHD10 و MATR3 و TUBA4A في عام 2014، وجين TBK1 في عام 2015. وارتبطت جينات C21orf2 و CCNF و NEK1 بمرض التصلب الجانبي الضموري في عام 2016. [ 2 ]

نُشرت أول دراسة ارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) لمرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) في عام 2007، وبلغ إجمالي الدراسات المنشورة 14 دراسة من هذا النوع حتى عام 2013. وقد أسهمت هذه الدراسات إسهامًا كبيرًا في فهمنا لجينات مرض التصلب الجانبي الضموري؛ فعلى سبيل المثال، أدت دراسة GWAS أُجريت عام 2010 لدراسة المرض في فنلندا إلى اكتشاف دور الطفرات في الموضع الجيني C9orf72 في هذا المرض. مع ذلك، قد لا يكون الجين الذي تم تحديده بواسطة دراسة GWAS واحدة مرتبطًا فعليًا بمرض التصلب الجانبي الضموري، خاصةً إذا كان حجم العينة صغيرًا. في المجتمعات غير المتجانسة، يتطلب الأمر آلاف الحالات (الأشخاص المصابين بالتصلب الجانبي الضموري) ومجموعات الضبط (الأشخاص غير المصابين) لكي تتمتع دراسة GWAS بقوة إحصائية كافية لتحديد ارتباط جين ما بالمرض بثقة. [ 6 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 تشيا، روث؛ تشيو، أدريانو؛ تراينور، برايان (يناير 2018). "جينات جديدة مرتبطة بالتصلب الجانبي الضموري: دلالات تشخيصية وسريرية" . مجلة لانسيت لعلم الأعصاب . 17 (1): 94-102 . doi : 10.1016/S1474-4422(17)30401-5 . PMC 5901717. PMID 29154141 .  
  2. ↑ كيرنان، إم سي؛ فوتشيتش، إس؛ تشيا، بي سي؛ تيرنر، إم آر؛ آيزن، إيه؛ هارديمان، أو؛ بوريل، جيه آر؛ زوينغ، إم سي (12 مارس 2011). "التصلب الجانبي الضموري". لانسيت . 377 (9769): 942-955 . doi : 10.1016 / s0140-6736(10)61156-7 . PMID 21296405. S2CID 14354178 .  
  3. ↑ كوكسون، مارك ر.؛ وينغو، توماس س.؛ كاتلر، ديفيد ج.؛ ياراب، نيكول؛ كيلي، كريستال م.؛ غلاس، جوناثان د. (2011). "وراثة التصلب الجانبي الضموري في سجل بحثي أمريكي مُثبت سريريًا" . PLOS ONE . 6 (11) e27985. Bibcode : 2011PLoSO...627985W . doi : 10.1371/ journal.pone.0027985 . ISSN 1932-6203 . PMC 3222666. PMID 22132186 .   
  4. ↑ سونثيمر، هارالد (2015). أمراض الجهاز العصبي . دار النشر الأكاديمية. ص 170. ISBN  978-0-12-800403-6أُرشف من المصدر الأصلي بتاريخ 8 سبتمبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 مايو 2015 .
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 رينتون، آلان إي.؛ تشيو، أدريانو؛ تراينور، برايان جيه. (يناير 2014). "الوضع الراهن في علم الوراثة لمرض التصلب الجانبي الضموري" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 17 (1): 17-23 . doi : 10.1038/nn.3584 . hdl : 2318/156177 . PMC 4544832. PMID 24369373 .  
  6. ↑ "صحيفة حقائق التصلب الجانبي الضموري (ALS) | المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية" . www.ninds.nih.gov . تاريخ الاطلاع: 2018-06-02 .
  7. 1 2 3 4 5 6 7 كورسيا، بي؛ كوراتييه، ص. بلاسكو، ه.؛ أندريس، سي آر؛ بلتران، S .؛ مينينجر، V.؛ فورك، ب. (مايو 2017). “وراثة التصلب الجانبي الضموري”. مراجعة العصبية . 173 (5): 254-262 . دوى : 10.1016/j.neurol.2017.03.030 . بميد 28449881 . 
  8. أبوغابل ، أ.أ.؛ موريس، ج.ل.م.؛ بالمينها، ن.م.؛ زاكساوسكايت، ر.؛ راي، س.؛ الخميسي، س.ف. (سبتمبر 2019). "إصلاح الحمض النووي والأمراض العصبية: من الفهم الجزيئي إلى تطوير التشخيصات والكائنات النموذجية" . إصلاح الحمض النووي ( أمستردام ) . 81 102669. doi : 10.1016/j.dnarep.2019.102669 . PMID 31331820 . 
  9. ^ كوراتييه، ص. كورسيا، ب. لوريت، ج.؛ نيكول، م. مارين، ب. (مايو 2017). "ينتمي التصلب الجانبي الضموري والخرف الجبهي الصدغي إلى طيف مرض شائع" . مراجعة العصبية . 173 (5): 273-279 . دوى : 10.1016/j.neurol.2017.04.001 . بميد 28449882 . 
  10. ↑ براور، س؛ زيميانين، ف؛ هيرمان، أ (أبريل 2018). "خصائص شبيهة بالبريونات للبروتينات ذات الصلة بالمرض في التصلب الجانبي الضموري". مجلة النقل العصبي . 125 (4): 591-613 . doi : 10.1007/s00702-018-1851-y . PMID 29417336. S2CID 3895544 .  
  11. ↑ لاو، د.هـ.و.؛ هارتوب، ن.؛ ويلش، ن.ج.؛ مولر، س.؛ غلينون، إ.ب.؛ موروتز، ج.م.؛ أنيبالي، أ.؛ غوميز-سواغا، ب.؛ ستويكا، ر.؛ بايلوسون، س.؛ ميلر، س.س.ج. (28 فبراير 2018). " اضطراب إشارات الشبكة الإندوبلازمية-الميتوكوندريا في الخرف الجبهي الصدغي والتصلب الجانبي الضموري ذي الصلة" . موت الخلية والمرض . 9 (3): 327. doi : 10.1038/s41419-017-0022-7 . PMC 5832427. PMID 29491392 .  
  12. ↑ زو، زي واي؛ ليو، سي واي؛ تشي، سي إتش؛ هوانغ، إتش بي (يناير 2016). "نحو الطب الدقيق في التصلب الجانبي الضموري" . حوليات الطب الانتقالي . 4 (2): 27. doi : 10.3978/j.issn.2305-5839.2016.01.16 . PMC 4731596. PMID 26889480 .  
  13. ^ الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM): 601143
  14. ^ الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM): 170710
  15. ^ الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM): 162230
  16. ↑ ناومان م، بال أ، غوسوامي أ، لوييفسكي إكس، جابتوك ج، فيلو أ، ناوجوك م، غونتر ر، جين م، ستانسلوفسكي ن، راينهارت ب، ستيرنيكرت ج، فريكنهاوس م، بان-مونتوجو ف، ستوركيباوم إي، بوسر إي، فريشميدت أ، فايشهاوبت جيه إتش، هولزمان ك، تروست د، لودولف إيه سي، بوكرز تي إم، ليباو إس، بيتري إس، كوردس ن، هايمان إيه إيه، فيغنر إف، غريل إس دبليو، فايس ج، ستورش أ، هيرمان أ (يناير 2018). "ضعف إشارات استجابة تلف الحمض النووي بسبب طفرات FUS-NLS يؤدي إلى التنكس العصبي وتكوين تجمعات FUS" . نات كوميون . 9 (1): 335. Bibcode : 2018NatCo...9..335N . doi : 10.1038/ s41467-017-02299-1 . PMC 5780468. PMID 29362359 .  
  17. ↑ إلدن، أندرو سي؛ كيم، هيونغ جون؛ هارت، مايكل بي؛ تشين-بلوتكين، أليس إس؛ جونسون، برايان إس؛ فانغ، شياودونغ؛ أرماكولا، ماريا؛ جيسر، فيليكس؛ غرين، روبرت (26 أغسطس/آب 2010). "ترتبط امتدادات البولي غلوتامين متوسطة الطول في بروتين أتاكسين-2 بزيادة خطر الإصابة بالتصلب الجانبي الضموري" . مجلة نيتشر . 466 (7310): 1069-1075 . Bibcode : 2010Natur.466.1069E . doi : 10.1038/nature09320 . ISSN 1476-4687 . PMC 2965417. PMID 20740007 .   
  18. ↑ سبوفيرو، ويليام؛ شاتونوف، أليكسي؛ ستال، دانيال؛ شواي، مريم؛ فان رينين، ووتر؛ جونز، آشلي ر.؛ السراج، صفا؛ أندرسن، بيتر م.؛ بونيني، نانسي م. (مارس 2017). "يرتبط طول تكرار ثلاثي النوكليوتيدات ATXN2 بخطر الإصابة بالتصلب الجانبي الضموري" . علم الأحياء العصبي للشيخوخة . 51 : 178.e1–178.e9. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2016.11.010 . ISSN 1558-1497 . PMC 5302215. PMID 28017481 .   
  19. ^ جونسون جو، ماندريولي جي، بيناتار إم، أبرامزون واي، فان ديرلين في إم، تروجانوفسكي جي كيو، جيبس ​​جي آر، برونيتي إم، جرونكا إس، وو جي، دينغ جيه، مكلوسكي إل، مارتينيز لاجي إم، فالكون دي، هيرنانديز دي جي، أريبالي إس، تشونغ إس، شيميك جي سي، روثستين جي، لاندي إف، وانغ واي دي، كالفو A، Mora G، Sabatelli M، Monsurrò MR، Battistini S، Salvi F، Spataro R، Sola P، Borghero G، Galasi G، Scholz SW، Taylor JP، Restagno G، Chiò A، Traynor BJ (2010). "تسلسل Exome يكشف عن طفرات VCP كسبب لمرض التصلب الجانبي الضموري العائلي" . الخلايا العصبية . 68 (5): 857– 864. doi : 10.1016/j.neuron.2010.11.036 . PMC 3032425 . PMID 21145000 .  
  20. ↑ بوكان جيه آر، كولايتيس آر إم، تايلور جيه بي، باركر آر (20 يونيو 2013). "تُزال حبيبات الإجهاد في حقيقيات النوى عن طريق الالتهام الذاتي ووظيفة Cdc48/VCP" . مجلة Cell . 153 (7): 1461-1474 . doi : 10.1016/j.cell.2013.05.037 . PMC 3760148. PMID 23791177 .  
  21. 1 2 دنغ، هان-شيانغ؛ تشن ونجي. هونج، سيونج تشول؛ مقاطعة، كيم م.؛ جوري، جورج هـ. الصديق، نائلة؛ يانغ، يي؛ فيكتو، فيصل؛ شي، يونغ؛ تشاي، هونغ؛ جيانغ، هوجون؛ هيرانو، ماكيتو؛ رامبرسود، إيفادني؛ يانسن، جيرارد ه.؛ دونكيرفورت، ساندرا؛ بيجيو، إيلين ه.؛ بروكس، بنيامين ر. عجرود، كوثر؛ سوفيت، روبرت L.؛ هينز، جوناثان L.؛ موغنيني، إنريكو؛ بيريك-فانس، مارغريت أ؛ صديق ، تيبو (2011). "الطفرات في UBQLN2 تتسبب في ظهور مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) ومرض التصلب الجانبي الضموري (ALS)/الخرف المرتبط بالصبغي X لدى الأحداث والبالغين" . طبيعة . 477 (7363): 211– 5. Bibcode : 2011Natur.477..211D . doi : 10.1038/ nature10353 . PMC 3169705. PMID 21857683 .  
  22. ↑ السيف أ، المهنا ف، بوهلغا س (2011). "طفرة في مستقبل سيغما-1 تسبب التصلب الجانبي الضموري لدى اليافعين" . حوليات علم الأعصاب . 70 (6): 913-919 . doi : 10.1002/ana.22534 . PMID 21842496. S2CID 1583824 .  
  23. ^ وو CH، Fallini C، Ticozzi N، Keagle PJ، Sapp PC، Piotrowska K، Lowe P، Koppers M، McKenna-Yasek D، Baron DM، Kost JE، Gonzalez-Perez P، Fox AD، Adams J، Taroni F، Tiloca C، Leclerc AL، Chafe SC، Mangroo D، Moore MJ، Zitzewitz JA، Xu ZS، van den Berg LH، Glass JD، Siciliano G، Cirulli ET، Goldstein DB، Salachas F، Meininger V، Rossoll W، Ratti A، Gellera C، Bosco DA، Bassell GJ، Silani V، Drory VE، Brown RH، Landers JE (2012). "الطفرات في جين البروفيلين 1 تسبب التصلب الجانبي الضموري العائلي" . طبيعة . 488 (7412): 499– 503. Bibcode : 2012Natur.488..499W . doi : 10.1038/ nature11280 . PMC 3575525. PMID 22801503 .  
  24. ↑ تاكاهاشي واي، فوكودا واي، يوشيمورا جي، تويودا أ، كوربا ك، موريتويو إتش، بيلزيل في في، ديون با، هيغاسا ك، دوي ك، إيشيورا إتش، ميتسوي جي، ديت إتش، أحسان بي، ماتسوكاوا تي، إيتشيكاوا واي، موريتويو تي، إيكوما إم، هاشيموتو تي، كيمورا إف، موراياما إس، أونوديرا أو، نيشيزاوا M، Yoshida M، Atsuta N، Sobue G، Fifita JA، Williams KL، Blair IP، Nicholson GA، Gonzalez-Perez P، Brown RH، Nomoto M، Elenius K، Rouleau GA، Fujiyama A، Morishita S، Goto J، Tsuji S (2013). "طفرات ERBB4 التي تعطل مسار neuregulin-ErbB4 تسبب التصلب الجانبي الضموري من النوع 19" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية 93 ( 5): 900-905 . doi : 10.1016 / j.ajhg.2013.09.008 . PMC 3824132. PMID 24119685 .  
  25. 1 2 كيم إتش جيه، كيم إن سي، وانغ واي دي، سكاربورو إي إيه، مور جيه، دياز زد، ماكليا كيه إس، فريباوم بي، لي إس، موليكس إيه، كاناجاراج إيه بي، كارتر آر، بويلان كيه بي، ووجتاس إيه إم، رادماكرز آر، بينكوس جيه إل، غرينبيرغ إس إيه، ترويانوفسكي جيه كيو، تراينور بي جيه، سميث بي إن، توب إس، غكازي إيه إس، ميلر جيه، شو سي إي، كوتلورز إم، كيرشنر جيه، بيسترونك إيه، لي واي آر، فورد إيه إف، غيتلر إيه دي، بيناتار إم، كينغ أو دي، كيمونيس في إي، روس إي دي، ويل سي سي، شورتر جيه، تايلور جيه بي (28 مارس 2013). "الطفرات في المجالات الشبيهة بالبريون في hnRNPA2B1 وhnRNPA1 تسبب اعتلال البروتين متعدد الأنظمة والتصلب الجانبي الضموري" . نيتشر . 495 (7442): 467– 73. doi : 10.1038/nature11922 . PMC 3756911 . PMID 23455423 .  
  26. توكودا إي ، فوروكاوا واي (2016). "توازن النحاس كهدف علاجي في التصلب الجانبي الضموري المصاحب لطفرات SOD1" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 17 (5 ) : 636. doi : 10.3390/ijms17050636 . PMC 4881462. PMID 27136532 .  
  27. ↑ بروين إل آي، هاوسويرت إم كيه، كاتو إس، أندرسون كيه إل، أندرسون إس دي، أوهاما إي، ريوم إيه جي، سكوت آر دبليو، كليفلاند دي دبليو (1998). "تجمع وسمية الخلايا العصبية الحركية لطفرة SOD1 المرتبطة بمرض التصلب الجانبي الضموري، مستقلة عن النوع البري من SOD1". مجلة ساينس . 281 (5384): 1851-1854 . رمز Bibcode : 1998Sci...281.1851B . doi : 10.1126/science.281.5384.1851 . PMID 9743498 . 
  28. ↑ ريوم إيه جي، إليوت جيه إل، هوفمان إي كيه، كوال إن دبليو، فيرانتي آر جيه، سيوك دي إف، ويلكوكس إتش إم، فلود دي جي، بيل إم إف، براون آر إتش، سكوت آر دبليو، سنايدر دبليو دي (1996). "تتطور الخلايا العصبية الحركية في الفئران التي تعاني من نقص في إنزيم ديسموتاز الفائق النحاسي/الزنكي بشكل طبيعي، ولكنها تُظهر موتًا خلويًا متزايدًا بعد إصابة المحور العصبي". نات جينيت . 13 (1): 43-47 . doi : 10.1038/ng0596-43 . PMID 8673102. S2CID 13070253 .  
  29. ^ Boillée S، Vande Velde C، Cleveland DW (2006). "ALS: مرض يصيب الخلايا العصبية الحركية وجيرانها غير العصبيين" . الخلايا العصبية . 52 (1): 39-59 . دوى : 10.1016/j.neuron.2006.09.018 . بميد 17015226 . 
  30. ↑ زارعي، سارة؛ كار، كارين؛ رايلي، لوز؛ دياز، كيلفن؛ غيرا، أورليكيس؛ ألتاميرانو، بابلو فرنانديز؛ باجاني، ويلفريدو؛ لودين، داود؛ أوروزكو، غلوريا (16 نوفمبر 2015). " مراجعة شاملة للتصلب الجانبي الضموري" . جراحة الأعصاب الدولية . 6 : 171. doi : 10.4103/2152-7806.169561 . ISSN 2229-5097 . PMC 4653353. PMID 26629397 .   
  31. ^ كيكوتشي إتش، فوروتا أ، نيشيوكا ك، سوزوكي إس أو، ناكابيببو واي، إيواكي تي (أبريل 2002). "ضعف إنزيمات إصلاح الحمض النووي للميتوكوندريا ضد تراكم 8-أوكسو-جوانين في الخلايا العصبية الحركية في العمود الفقري لمرض التصلب الجانبي الضموري". اكتا نيوروباثول . 103 (4): 408-14 . دوى : 10.1007 / s00401-001-0480-x . بميد 11904761 . S2CID 2102463 .  
  32. ↑ واريتا هـ، هاياشي ت، موراكامي ت، مانابي ي، آبي ك (أبريل 2001). "التلف التأكسدي للحمض النووي للميتوكوندريا في الخلايا العصبية الحركية الشوكية لفئران التصلب الجانبي الضموري المعدلة وراثيًا". أبحاث الدماغ. أبحاث الدماغ الجزيئية . 89 ( 1-2 ): 147-152 . doi : 10.1016/S0169-328X(01)00029-8 . PMID 11311985 . 
  33. مارتن ، س ؛ الخليفات، أ؛ الشلبي، أ (2017). " ما الذي يسبب التصلب الجانبي الضموري؟" . F1000Research . 6 : 371. doi : 10.12688/f1000research.10476.1 . PMC 5373425. PMID 28408982 .  
  34. ↑ نوينشفاندر، أناليز جي؛ تاي، خان ك؛ فيغيروا، كارلا ب؛ بولست، ستيفان م. (ديسمبر 2014). "خطر الإصابة بالتصلب الجانبي الضموري لرنح مخيخي نخاعي من النوع 2 بسبب تكرار أليلات ATXN2 CAG: تحليل تجميعي" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية لعلم الأعصاب . 71 (12): 1529-1534 . doi : 10.1001/jamaneurol.2014.2082 . ISSN 2168-6157 . PMC 4939089. PMID 25285812 .   
  35. 1 2 3 4 فايشهاوبت، يوشين هـ.؛ هايمان، توني؛ ديكيتش، إيفان (2016). "المسارات الجزيئية المشتركة في التصلب الجانبي الضموري والخرف الجبهي الصدغي". اتجاهات في الطب الجزيئي . 22 (9): 769-783 . doi : 10.1016/j.molmed.2016.07.005 . PMID 27498188 . 
  36. ↑ فيكتو، فيصل (14 نوفمبر 2011). "طفرات جين SQSTM1 في التصلب الجانبي الضموري العائلي والعرضي". مجلة أرشيف علم الأعصاب . 68 (11): 1440-1446 . doi : 10.1001/archneurol.2011.250 . ISSN 0003-9942 . PMID 22084127 .  
  37. ^ ماروياما، هيروفومي. مورينو، هيرويوكي؛ إيتو، هيدفومي؛ إيزومي، يويشين؛ كاتو، هيديماسا؛ واتانابي، ياسوهيتو؛ كينوشيتا، يوشيمي. كامادا، ماساكي؛ نوديرا ، هيرويوكي (2010). "طفرات الأوبتينيورين في التصلب الجانبي الضموري". طبيعة . 465 (7295): 223–226 . بيب كود : 2010Natur.465..223M . دوى : 10.1038 / طبيعة08971 . بميد 20428114 . S2CID 4361171 .  
  38. ↑ أحمد، ليانا؛ تشانغ، شين-ينغ؛ كازانوفا، جان-لوران؛ سانشو-شيميزو، فانيسا (2016). "بروتين TBK1 البشري: حارس بوابة الالتهاب العصبي" . اتجاهات في الطب الجزيئي . 22 (6): 511-527 . doi : 10.1016/j.molmed.2016.04.006 . PMC 4890605. PMID 27211305 .  
  39. ↑ مويدرمان، هـ؛ تشين، ت (8 ديسمبر 2016). "خلل الميتوكوندريا في التصلب الجانبي الضموري - هدف دوائي فعال؟" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 171 (8): 2191-2205 . doi : 10.1111/bph.12476 . ISSN 0007-1188 . PMC 3976630. PMID 24148000 .   
  40. ↑ تيرنر، مارتن ر.؛ باوزر، روبرت؛ بروين، لوسي؛ دوبوي، لوك؛ لودولف، ألبرت؛ ماكغراث، مايكل؛ مانفريدي، جيوفاني؛ ماراغاكيس، نيكولاس؛ ميلر، روبرت ج.؛ بولمان، سيث ل.؛ روتكوف، سيوارد ب.؛ شو، باميلا ج.؛ شيفنر، جيريمي؛ فيشبيك، كينيث هـ. (8 ديسمبر 2016). "الآليات والنماذج والمؤشرات الحيوية في التصلب الجانبي الضموري" . التصلب الجانبي الضموري والتنكس الجبهي الصدغي . 14 (1): 19-32 . doi : 10.3109/21678421.2013.778554 . ISSN 2167-8421 . PMC 4284067 . PMID 23678877 .   
  41. 1 2 داميكو، إيمانويل؛ عامل ليتفاك، بام؛ سانتيلا، ريجينا م. ميتسوموتو ، هيروشي (18 يناير 2017). "المنظور السريري للإجهاد التأكسدي في مرض التصلب الجانبي الضموري المتقطع" . علم الأحياء والطب الراديكالي الحر . 65 : 509– 527. دوى : 10.1016/j.freeradbiomed.2013.06.029 . ISSN 0891-5849 . بمك 3859834 . بميد 23797033 .   
  42. ↑ تالبوت، كيفن (18 يناير 2017). "التصلب الجانبي الضموري: هل هو ضعف في الخلايا أم ضعف في الجهاز؟" . مجلة التشريح . 224 (1): 45-51 . doi : 10.1111/joa.12107 . ISSN 0021-8782 . PMC 3867886. PMID 24010870 .   
  43. ↑ غاسكون، إدواردو؛ غاو، فين-بياو (1 يناير 2014). "الأدوار الناشئة للحمض النووي الريبوزي الميكروي في إمراضية اضطرابات طيف الخرف الجبهي الصدغي والتصلب الجانبي الضموري (FTD-ALS)" . مجلة علم الوراثة العصبية . 28 ( 1-2 ): 30-40 . doi : 10.3109/01677063.2013.876021 . ISSN 0167-7063 . PMC 4199862. PMID 24506814 .