دراسة ارتباط على مستوى الجينوم

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 10 صور
الموسوعة الحرة

في علم الجينوم ، تُعدّ دراسة الارتباط على مستوى الجينوم ( دراسة GWA أو GWAS ) دراسة رصدية لمجموعة من المتغيرات الجينية على مستوى الجينوم لدى أفراد مختلفين، وذلك لمعرفة ما إذا كان أي متغير مرتبطًا بصفة معينة. تركز دراسات GWA عادةً على الارتباطات بين تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) وصفات مثل الأمراض البشرية الرئيسية، ولكن يمكن تطبيقها أيضًا على أي متغيرات جينية أخرى وأي كائنات حية أخرى.

مخطط مانهاتن لدراسة الارتباط على مستوى الجينوم
رسم توضيحي لمخطط مانهاتن يُظهر عدة مواقع خطر مرتبطة ارتباطًا وثيقًا. تمثل كل نقطة متغيرًا جينيًا (SNP) ، حيث يُشير المحور السيني إلى الموقع الجينومي، بينما يُشير المحور الصادي إلى مستوى الارتباط . هذا المثال مأخوذ من دراسة ارتباط على مستوى الجينوم (GWA) تبحث في مرض حصى الكلى ، لذا تُشير القمم إلى المتغيرات الجينية التي توجد بشكل متكرر لدى الأفراد المصابين بحصى الكلى.

عند تطبيقها على البيانات البشرية، تقارن دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA) الحمض النووي للمشاركين الذين لديهم أنماط ظاهرية مختلفة لصفة أو مرض معين. قد يكون هؤلاء المشاركون مصابين بالمرض (حالات) وأشخاصًا مشابهين غير مصابين به (مجموعات الضبط)، أو قد يكونون أشخاصًا لديهم أنماط ظاهرية مختلفة لصفة معينة، مثل ضغط الدم. [ 1 ] يُعرف هذا النهج باسم "النمط الظاهري أولًا"، حيث يُصنف المشاركون أولًا بناءً على مظاهرهم السريرية، على عكس "النمط الجيني أولًا" . يقدم كل شخص عينة من الحمض النووي، تُقرأ منها ملايين المتغيرات الجينية باستخدام مصفوفات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP ). إذا وُجد دليل إحصائي قوي على أن نوعًا واحدًا من المتغير ( أليل واحد ) أكثر شيوعًا لدى المصابين بالمرض، يُقال إن المتغير مرتبط بالمرض. تُعتبر تعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة المرتبطة بذلك مؤشرًا على منطقة في الجينوم البشري قد تؤثر على خطر الإصابة بالمرض.

تُجري دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA) دراسة شاملة للجينوم، على عكس الطرق التي تختبر عددًا محدودًا من المناطق الجينية المحددة مسبقًا. ولذلك، تُعتبر دراسات الارتباط على مستوى الجينوم منهجًا غير قائم على الجينات المرشحة ، على عكس الدراسات القائمة على جينات مرشحة محددة . تُحدد دراسات الارتباط على مستوى الجينوم تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) وغيرها من المتغيرات في الحمض النووي المرتبطة بمرض ما، لكنها لا تستطيع بمفردها تحديد الجينات المسببة للمرض. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

أُجريت أول دراسة ناجحة للارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) نُشرت عام 2002، وتناولت احتشاء عضلة القلب . [ 5 ] ثم طُبّق تصميم هذه الدراسة في دراسة GWA 2005 الرائدة التي بحثت في مرضى التنكس البقعي المرتبط بالعمر ، ووجدت اثنين من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) بتردد أليل متغير بشكل ملحوظ مقارنةً بالأفراد الأصحاء. [ 6 ] اعتبارًا من عام 2017أجرت أكثر من 3000 دراسة ارتباط على مستوى الجينوم البشري فحصًا لأكثر من 1800 مرض وسمة، وتم العثور على آلاف الارتباطات بين تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP). [ 7 ] باستثناء الأمراض الوراثية النادرة ، تكون هذه الارتباطات ضعيفة للغاية، ولكن على الرغم من أن كل ارتباط فردي قد لا يفسر جزءًا كبيرًا من المخاطر، إلا أنها توفر نظرة ثاقبة على الجينات والمسارات الحيوية، ويمكن أن تكون مهمة عند النظر إليها بشكل إجمالي .

خلفية

تحدد دراسات الارتباط على مستوى الجينوم عادةً المتغيرات الشائعة ذات أحجام التأثير الصغيرة ( أسفل اليمين ). [ 8 ]

يختلف أي جينومين بشريين بملايين الطرق المختلفة. توجد اختلافات طفيفة في النيوكليوتيدات الفردية للجينوم ( تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة ) ، بالإضافة إلى العديد من الاختلافات الأكبر، مثل الحذف والإدخال وتغيرات عدد النسخ . قد يؤدي أي من هذه الاختلافات إلى تغييرات في سمات الفرد، أو نمطه الظاهري ، والذي قد يشمل أي شيء من خطر الإصابة بالأمراض إلى الخصائص الفيزيائية مثل الطول. [ 9 ] في حوالي عام 2000، قبل ظهور دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA)، كانت الطريقة الأساسية للبحث هي دراسات الوراثة للارتباط الجيني في العائلات. وقد أثبت هذا النهج فائدة كبيرة في دراسة اضطرابات الجينات المفردة . [ 10 ] [ 9 ] [ 11 ] ومع ذلك، بالنسبة للأمراض الشائعة والمعقدة، ثبت صعوبة إعادة إنتاج نتائج دراسات الارتباط الجيني. [ 9 ] [ 11 ] كان البديل المقترح لدراسات الارتباط هو دراسة الارتباط الجيني . يبحث هذا النوع من الدراسات فيما إذا كان أليل متغير جيني موجودًا بشكل متكرر أكثر من المتوقع لدى الأفراد الذين لديهم النمط الظاهري محل الاهتمام (مثل المصابين بالمرض قيد الدراسة). أشارت الحسابات المبكرة المتعلقة بالقوة الإحصائية إلى أن هذا النهج قد يكون أفضل من دراسات الارتباط في الكشف عن التأثيرات الجينية الضعيفة. [ 12 ]

بالإضافة إلى الإطار المفاهيمي، ساهمت عدة عوامل أخرى في تمكين دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA). من بينها ظهور بنوك العينات الحيوية ، وهي مستودعات للمواد الوراثية البشرية، مما قلل بشكل كبير من تكلفة وصعوبة جمع أعداد كافية من العينات البيولوجية للدراسة. [ 13 ] كما ساهم مشروع هاب ماب الدولي ، الذي حدد منذ عام 2003 غالبية المتغيرات النوكليوتيدية المفردة الشائعة التي تم فحصها في دراسة الارتباط على مستوى الجينوم. [ 14 ] وقد سمح هيكل الكتلة الفردانية الذي حدده مشروع هاب ماب بالتركيز على مجموعة فرعية من المتغيرات النوكليوتيدية المفردة التي تصف معظم التباين. وكان تطوير طرق تحديد النمط الجيني لجميع هذه المتغيرات النوكليوتيدية المفردة باستخدام مصفوفات تحديد النمط الجيني شرطًا أساسيًا هامًا. [ 15 ]

طُرق

مثال على حسابات توضح منهجية دراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWA) من نوع دراسة الحالات والشواهد. يتم تقييم عدد الأليلات لكل متغير أحادي النوكليوتيد (SNP) مُقاس - باستخدام اختبار مربع كاي في هذه الحالة - لتحديد المتغيرات المرتبطة بالصفة قيد الدراسة. الأرقام الواردة في هذا المثال مأخوذة من دراسة أجريت عام 2007 حول مرض الشريان التاجي (CAD)، والتي أظهرت أن الأفراد الذين يحملون الأليل G للمتغير SNP1 ( rs1333049 ) كانوا ممثلين بنسبة أعلى من غيرهم بين مرضى الشريان التاجي. [ 16 ]
يوضح الشكل البياني نموذجًا لمحاكاة النمط الجيني باستخدام تحليل الانحدار الظاهري لمتغير النوكليوتيد المفرد (SNP). تمثل كل نقطة فردًا. تتألف دراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) لصفة متصلة أساسًا من تكرار هذا التحليل عند كل متغير نوكليوتيد مفرد.

يُعدّ تصميم دراسة الحالات والشواهد النهج الأكثر شيوعًا في دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA) ، حيث يُقارن بين مجموعتين كبيرتين من الأفراد: مجموعة ضابطة سليمة ومجموعة مصابة بمرض معين. يُجرى عادةً تحديد النمط الجيني لجميع الأفراد في كل مجموعة عند مواقع النيوكليوتيدات المفردة المتغيرة (SNPs) الشائعة والمعروفة. يعتمد العدد الدقيق لهذه المواقع على تقنية تحديد النمط الجيني، ولكنه عادةً ما يكون مليون موقع أو أكثر. [ 8 ] بعد ذلك، يُبحث لكل موقع من هذه المواقع ما إذا كان تردد الأليل قد تغير بشكل ملحوظ بين مجموعة الحالات ومجموعة الشواهد. [ 17 ] في مثل هذه الدراسات، تُعدّ نسبة الأرجحية الوحدة الأساسية للإبلاغ عن أحجام التأثير . نسبة الأرجحية هي نسبة احتمالين، وهما في سياق دراسات الارتباط على مستوى الجينوم: احتمالية الإصابة بالمرض لدى الأفراد الذين يحملون أليلًا معينًا، واحتمالية الإصابة بالمرض لدى الأفراد الذين لا يحملون هذا الأليل.

مثال : لنفترض وجود أليلين، T و C. يُرمز إلى عدد الأفراد في المجموعة التجريبية الذين يحملون الأليل T بالرمز 'A'، بينما يُرمز إلى عدد الأفراد في المجموعة الضابطة الذين يحملون الأليل T بالرمز 'B'. وبالمثل، يُرمز إلى عدد الأفراد في المجموعة التجريبية الذين يحملون الأليل C بالرمز 'X'، بينما يُرمز إلى عدد الأفراد في المجموعة الضابطة الذين يحملون الأليل C بالرمز 'Y'. في هذه الحالة، تكون نسبة احتمالية الأليل T هي A:B (أي من A إلى B، وفقًا لمصطلحات الاحتمالات القياسية) مقسومة على X:Y، والتي تُكتب رياضيًا ببساطة (A/B)/(X/Y).

عندما يكون تردد الأليل في مجموعة الحالات أعلى بكثير من تردده في مجموعة الضوابط، تكون نسبة الأرجحية أكبر من 1، والعكس صحيح بالنسبة لتردد الأليل المنخفض. بالإضافة إلى ذلك، تُحسب قيمة P لدلالة نسبة الأرجحية عادةً باستخدام اختبار مربع كاي البسيط . يُعدّ إيجاد نسب أرجحية تختلف اختلافًا كبيرًا عن 1 هدفًا لدراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWA)، لأن هذا يُظهر أن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) مرتبط بالمرض. [ 17 ] نظرًا لاختبار العديد من المتغيرات، فإن الممارسة الشائعة هي اشتراط أن تكون قيمة P أقل من 1.5 × 10 −8 لاعتبار المتغير ذا دلالة إحصائية.

تُعدّ دراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) من البدائل الشائعة لمنهج دراسة الحالات والشواهد، تحليل البيانات الظاهرية الكمية، مثل الطول أو تركيزات المؤشرات الحيوية أو حتى التعبير الجيني . وبالمثل، يمكن استخدام إحصاءات بديلة مصممة لأنماط النفاذية السائدة أو المتنحية . [ 17 ] تُجرى الحسابات عادةً باستخدام برامج المعلوماتية الحيوية مثل SNPTEST و PLINK ، والتي تدعم أيضًا العديد من هذه الإحصاءات البديلة. [ 16 ] [ 18 ] يركز GWAS على تأثير تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs). ومع ذلك، من المحتمل أيضًا أن تُسهم التفاعلات المعقدة بين اثنين أو أكثر من SNPs ( التفاعل الجيني ) في الأمراض المعقدة. ونظرًا للعدد الهائل المحتمل للتفاعلات، فإن اكتشاف التفاعلات ذات الدلالة الإحصائية في بيانات GWAS يُمثل تحديًا حسابيًا وإحصائيًا. وقد تم تناول هذه المهمة في منشورات سابقة تستخدم خوارزميات مستوحاة من استخراج البيانات. [ 19 ] علاوة على ذلك، يسعى الباحثون إلى دمج بيانات دراسات الارتباط على مستوى الجينوم مع بيانات بيولوجية أخرى، مثل شبكة تفاعل البروتين-بروتين، لاستخلاص نتائج أكثر إفادة. [ 20 ] [ 21 ] على الرغم من التحدي الذي كان يُعتقد سابقًا أنه يفرضه العدد الهائل من تركيبات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs)، فقد كشفت دراسة حديثة بنجاح عن خرائط التفاعل الجيني الكاملة بدقة على مستوى الجين في النباتات/نبات رشاد أذن الفأر (Arabidopsis thaliana). [ 22 ]

تشير خرائط التفاعل الجيني ثنائية الأبعاد الكاملة إلى إشارة التفاعل الجيني [ 23 ]
تكبير خريطة التفاعل الجيني الكاملة لنمط ظاهري لنبات الأرابيدوبسيس [ 23 ]

تُعدّ عملية إسناد الأنماط الجينية في مواقع تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) غير الموجودة على شريحة النمط الجيني المستخدمة في الدراسة خطوةً أساسيةً في معظم دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA) . [ 24 ] تُسهم هذه العملية بشكلٍ كبير في زيادة عدد مواقع SNPs التي يُمكن اختبار ارتباطها، وتعزيز قوة الدراسة، وتسهيل التحليل التلوي لدراسات GWAS عبر مجموعاتٍ مختلفة. يتم إسناد الأنماط الجينية باستخدام أساليب إحصائية تُسند بيانات النمط الجيني إلى مجموعةٍ من الأنماط الفردية المرجعية، والتي عادةً ما تكون قد خضعت لتحليلٍ جيني مكثف باستخدام تسلسل الجينوم الكامل. تستفيد هذه الأساليب من مشاركة الأنماط الفردية بين الأفراد عبر أجزاءٍ قصيرة من التسلسل لإسناد الأليلات. تشمل حزم البرامج الحالية لإسناد الأنماط الجينية: IMPUTE2 ، [ 25 ] وMinimac وBeagle ، [ 26 ] و MaCH . [ 27 ]

إضافةً إلى حساب الارتباط، من الشائع مراعاة أي متغيرات قد تؤثر على النتائج. يُعدّ الجنس والعمر والأصل من الأمثلة الشائعة على هذه المتغيرات. علاوةً على ذلك، من المعروف أن العديد من الاختلافات الجينية مرتبطة بالمجموعات السكانية الجغرافية والتاريخية التي ظهرت فيها الطفرات لأول مرة. [ 28 ] وبسبب هذا الارتباط، يجب أن تراعي الدراسات الخلفية الجغرافية والعرقية للمشاركين من خلال ضبط ما يُسمى بالتفاوت السكاني . وإذا لم يتم ذلك، فقد تُنتج الدراسات نتائج إيجابية خاطئة. [ 29 ]

بعد حساب نسب الأرجحية وقيم P لجميع المتغيرات النوكليوتيدية المفردة (SNPs)، يتمثل النهج الشائع في إنشاء مخطط مانهاتن . في سياق دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA)، يُظهر هذا المخطط اللوغاريتم السالب لقيمة P كدالة للموقع الجينومي. وبالتالي، تبرز المتغيرات النوكليوتيدية المفردة ذات الارتباط الأكثر دلالة إحصائية على المخطط، وعادةً ما تظهر على شكل مجموعات من النقاط بسبب بنية الهابلوكولك. ومن المهم الإشارة إلى أنه يتم تصحيح عتبة قيمة P للدلالة الإحصائية لمراعاة مشكلات الاختبارات المتعددة . تختلف العتبة الدقيقة باختلاف الدراسة، [ 30 ] ولكن عتبة الدلالة الإحصائية التقليدية على مستوى الجينوم هييُعتبر 5 × 10⁻⁸ ذا دلالة إحصائية في مواجهة مئات الآلاف إلى ملايين من المتغيرات الجينية المفردة المختبرة. [ 8 ] [ 17 ] [ 31 ] عادةً ما تُجري دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA ) التحليل الأولي على مجموعة اكتشاف، يليه التحقق من صحة المتغيرات الجينية المفردة الأكثر دلالة إحصائية في مجموعة تحقق مستقلة. [ 32 ]

نتائج

مخطط الارتباط الإقليمي، الذي يُظهر المتغيرات النوكليوتيدية المفردة (SNPs) في منطقة مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) وارتباطها بمستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة . يُشبه هذا النوع من المخططات مخطط مانهاتن في الجزء العلوي، ولكنه يُغطي جزءًا أضيق من الجينوم. يتم تمثيل بنية الهابلوبلوك باستخدام مقياس ألوان، ويُحدد مستوى الارتباط بواسطة المحور الصادي الأيسر. تقع النقطة التي تُمثل المتغير النوكليوتيدي المفرد rs73015013 (في أعلى المنتصف) على محور صادي مرتفع لأن هذا المتغير يُفسر جزءًا من التباين في كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة. [ 33 ]
العلاقة بين تردد الأليل النادر وحجم تأثير المتغيرات ذات الدلالة الإحصائية على مستوى الجينوم في دراسة ارتباط الجينوم الكامل للطول

بُذلت محاولات لإنشاء فهارس شاملة للنيوكليوتيدات المفردة المتغيرة (SNPs) التي تم تحديدها من خلال دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA). [ 34 ] اعتبارًا من عام 2009، بلغ عدد النيوكليوتيدات المفردة المتغيرة المرتبطة بالأمراض الآلاف. [ 35 ]

قارنت أول دراسة ارتباط على مستوى الجينوم (GWA)، التي أُجريت عام 2005، 96 مريضًا مصابًا بالتنكس البقعي المرتبط بالعمر (ARMD) مع 50 شخصًا سليمًا. [ 36 ] وقد حددت الدراسة اثنين من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) بتردد أليل مختلف بشكل ملحوظ بين المجموعتين. يقع هذان التعددان في الجين المشفر لعامل المتممة H ، وهو ما كان اكتشافًا غير متوقع في أبحاث التنكس البقعي المرتبط بالعمر. وقد حفزت نتائج هذه الدراسات الأولى للارتباط على مستوى الجينوم إجراء المزيد من الأبحاث الوظيفية بهدف التلاعب العلاجي بنظام المتممة في التنكس البقعي المرتبط بالعمر. [ 37 ]

من بين المنشورات البارزة الأخرى في تاريخ دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA) دراسة اتحاد ويلكوم ترست لحالات ومجموعات الضبط (WTCCC)، وهي أكبر دراسة من نوعها أُجريت حتى وقت نشرها عام 2007. شملت الدراسة 14000 حالة لسبعة أمراض شائعة (حوالي 2000 فرد لكل من أمراض القلب التاجية ، والسكري من النوع الأول ، والسكري من النوع الثاني ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، وداء كرون ، والاضطراب ثنائي القطب ، وارتفاع ضغط الدم ) و3000 فرد كمجموعة ضابطة مشتركة. [ 16 ] وقد نجحت هذه الدراسة في الكشف عن العديد من الجينات المرتبطة بهذه الأمراض. [ 16 ] [ 38 ]

Since these first landmark GWA studies, there have been two general trends.[39] One has been towards larger and larger sample sizes. In 2018, several genome-wide association studies are reaching a total sample size of over 1 million participants, including 1.1 million in a genome-wide study of educational attainment[40] follow by another in 2022 with 3 million individuals[41] and a study of insomnia containing 1.3 million individuals.[42] The reason is the drive towards reliably detecting risk-SNPs that have smaller effect sizes and lower allele frequency. Another trend has been towards the use of more narrowly defined phenotypes, such as blood lipids, proinsulin or similar biomarkers.[43][44] These are called intermediate phenotypes, and their analyses may be of value to functional research into biomarkers.[45]

A variation of GWAS uses participants that are first-degree relatives of people with a disease. This type of study has been named genome-wide association study by proxy (GWAX).[46]

A central point of debate on GWA studies has been that most of the SNP variations found by GWA studies are associated with only a small increased risk of the disease, and have only a small predictive value. The median odds ratio is 1.33 per risk-SNP, with only a few showing odds ratios above 3.0.[2][47] These magnitudes are considered small because they do not explain much of the heritable variation. This heritable variation is estimated from heritability studies based on monozygotic twins.[48] For example, it is known that 40% of variance in depression can be explained by hereditary differences, but GWA studies only account for a minority of this variance.[48]

Clinical applications and examples

يتمثل أحد التحديات التي تواجه دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA) الناجحة في المستقبل في تطبيق النتائج بطريقة تُسرّع تطوير الأدوية والتشخيصات، بما في ذلك دمج الدراسات الجينية بشكل أفضل في عملية تطوير الأدوية، والتركيز على دور التباين الجيني في الحفاظ على الصحة كنموذج لتصميم أدوية وتشخيصات جديدة . [ 49 ] وقد بحثت العديد من الدراسات في استخدام مؤشرات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) المرتبطة بالمخاطر كوسيلة لتحسين دقة التنبؤ بالمرض بشكل مباشر . ووجدت بعض الدراسات تحسنًا في دقة التنبؤ، [ 50 ] بينما أشارت دراسات أخرى إلى فوائد طفيفة فقط من هذا الاستخدام. [ 51 ] وبشكل عام، تكمن إحدى مشكلات هذا النهج المباشر في صغر حجم التأثيرات الملحوظة. ويؤدي هذا التأثير الطفيف في نهاية المطاف إلى ضعف التمييز بين الحالات والضوابط، وبالتالي تحسين طفيف فقط في دقة التنبؤ. ولذلك، يتمثل أحد التطبيقات البديلة في إمكانية استخدام دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA) لتوضيح الفيزيولوجيا المرضية . [ 52 ]

علاج التهاب الكبد الوبائي سي

أحد هذه النجاحات يتعلق بتحديد المتغير الجيني المرتبط بالاستجابة لعلاج فيروس التهاب الكبد الوبائي سي . ففي حالة التهاب الكبد الوبائي سي من النمط الجيني 1 المعالج بالإنترفيرون ألفا-2أ المُبَغْلَج أو الإنترفيرون ألفا-2ب المُبَغْلَج مع الريبافيرين ، أظهرت دراسة ارتباط على مستوى الجينوم [ 53 ] أن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) القريبة من جين IL28B البشري ، الذي يُشفِّر الإنترفيرون لامدا 3، يرتبط باختلافات كبيرة في الاستجابة للعلاج. وأظهر تقرير لاحق أن نفس المتغيرات الجينية مرتبطة أيضًا بالتخلص الطبيعي من فيروس التهاب الكبد الوبائي سي من النمط الجيني 1. [ 54 ] وقد سهّلت هذه النتائج المهمة تطوير الطب الشخصي ، وسمحت للأطباء بتخصيص القرارات الطبية بناءً على النمط الجيني للمريض. [ 55 ]

eQTL، LDL وأمراض القلب والأوعية الدموية

أدى السعي لفهم الآليات المرضية إلى زيادة الاهتمام بالارتباط بين المتغيرات الجينية المرتبطة بالخطر والتعبير الجيني للجينات المجاورة، فيما يُعرف بدراسات مواقع السمات الكمية للتعبير الجيني (eQTL). [ 56 ] والسبب هو أن دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) تُحدد المتغيرات الجينية المرتبطة بالخطر، ولكنها لا تُحدد الجينات المرتبطة بالخطر، وتحديد الجينات يُعد خطوةً نحو تحديد أهداف دوائية قابلة للتطبيق . ونتيجةً لذلك، تضمنت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم الرئيسية بحلول عام 2011 تحليلًا مُفصلاً لمواقع السمات الكمية للتعبير الجيني. [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] يُعد موقع SORT1 أحد أقوى تأثيرات مواقع السمات الكمية للتعبير الجيني التي لوحظت لمتغير جيني مرتبط بالخطر تم تحديده بواسطة دراسات الارتباط على مستوى الجينوم. [ 43 ] وقد سلطت دراسات المتابعة الوظيفية لهذا الموقع، باستخدام الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA) وفئران مُعدلة وراثيًا، الضوء على استقلاب البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة ، وهو ما له آثار سريرية هامة على أمراض القلب والأوعية الدموية . [ 43 ] [ 60 ] [ 61 ]

رجفان أذيني

على سبيل المثال، كشف تحليل تلوي أُجري عام 2018 عن اكتشاف 70 موقعًا جينيًا جديدًا مرتبطًا بالرجفان الأذيني . وقد تم تحديد متغيرات مختلفة مرتبطة بجينات ترميز عوامل النسخ ، مثل TBX3 و TBX5 و NKX2-5 و PITX2 ، والتي تُشارك في تنظيم التوصيل القلبي، وتعديل القنوات الأيونية ، ونمو القلب. كما تم تحديد جينات جديدة تُشارك في تسرع القلب ( CASQ2 ) أو مرتبطة بتغيرات في التواصل بين خلايا عضلة القلب ( PKP2 ). [ 62 ]

فُصام

استخدم بحثٌ نموذجًا حسابيًا عالي الدقة للتنبؤ بتفاعلات البروتين (HiPPIP) لاكتشاف 504 تفاعلات بروتين-بروتين جديدة مرتبطة بجيناتٍ مرتبطة بالفصام . [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] تشير إحدى الدراسات إلى أن دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) أكثر فعاليةً بشكلٍ ملحوظ في تحديد الجينات المرتبطة بالفصام (والأنماط الظاهرية متعددة الجينات بشكلٍ عام) من الدراسات التي تعتمد على الجينات المرشحة. [ 66 ]

قابلية الإصابة بالألم

أجرى فريق بحثي آخر تحليلاً مشتركاً لإحصاءات ملخص دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) لسبعة عشر سمة من سمات الاستعداد للألم في بنك البيانات الحيوية البريطاني ، وكشف عن 99 موقعاً جينياً ذا دلالة إحصائية على مستوى الجينوم، من بينها 34 موقعاً جديداً. كما تم تصنيف هذه المواقع، باستخدام التحليلات التلوية التي تستبعد سمة واحدة، إلى أربع فئات: مواقع مرتبطة بجميع سمات الألم تقريباً، ومواقع مرتبطة بسمة واحدة، ومواقع مرتبطة بأشكال متعددة من آلام العضلات الهيكلية، ومواقع مرتبطة بالألم المرتبط بالصداع.

علاوة على ذلك، تم تحديد مواقع 664 جيناً على 99 موقعاً جينياً من خلال التقارب الجينومي، ومواقع التعبير الجيني الكمي (eQTLs) ، وتفاعل الكروماتين ، حيث أظهر 15% من هذه الجينات تعبيراً مختلفاً لدى الأفراد المصابين بألم حاد أو مزمن مقارنة بالأفراد الأصحاء. [ 67 ]

تطبيقات الحفظ

يمكن استخدام دراسات الارتباط على مستوى السكان لتحديد الجينات التكيفية، مما يساعد في تقييم قدرة الأنواع على التكيف مع الظروف البيئية المتغيرة مع ازدياد دفء المناخ العالمي . [ 68 ] وهذا بدوره قد يساعد في تحديد مخاطر انقراض الأنواع، وبالتالي قد يكون أداة مهمة لتخطيط جهود الحفظ . كما أن استخدام دراسات الارتباط على مستوى السكان لتحديد الجينات التكيفية قد يساعد في توضيح العلاقة بين التنوع الجيني المحايد والتنوع الجيني التكيفي .

التطبيقات الزراعية

مراحل نمو النبات ومكونات المحصول

تُعدّ دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA) أداةً مهمةً في تربية النباتات . فبفضل البيانات الجينية والظاهرية الواسعة، تُصبح هذه الدراسات فعّالةً في تحليل أنماط الوراثة المعقدة للصفات التي تُشكّل مُكوّناتٍ أساسيةً للمحصول، مثل عدد الحبوب في السنبلة، ووزن كل حبة، وبنية النبات. في دراسةٍ أُجريت على قمح الربيع باستخدام GWA، كشفت هذه الدراسات عن وجود ارتباطٍ قويّ بين إنتاج الحبوب وبيانات التزهير، والكتلة الحيوية، وعدد الحبوب في السنبلة. [ 69 ] كما حققت دراسات GWA نجاحًا في دراسة البنية الوراثية للصفات المعقدة في الأرز. [ 70 ]

مسببات الأمراض النباتية

شكّل ظهور مسببات الأمراض النباتية تهديدًا خطيرًا لصحة النباتات والتنوع البيولوجي. وبناءً على ذلك، يُعدّ تحديد الأنواع البرية التي تتمتع بمقاومة طبيعية لبعض مسببات الأمراض أمرًا بالغ الأهمية. علاوة على ذلك، نحتاج إلى التنبؤ بالأليلات المرتبطة بهذه المقاومة. تُعدّ دراسات الارتباط على مستوى الجينوم أداة فعّالة للكشف عن علاقات بعض المتغيرات ومقاومة مسببات الأمراض النباتية ، وهو ما يُفيد في تطوير أصناف جديدة مقاومة لهذه المسببات. [ 71 ]

فرخة

أُجريت أول دراسة ارتباط على مستوى الجينوم (GWA) في الدجاج بواسطة أبشت ولامونت [ 72 ] عام 2007. استُخدمت هذه الدراسة لدراسة سمة السمنة في الجيل الثاني (F2) الذي تم تحديده سابقًا. وُجدت متغيرات النوكليوتيدات المفردة (SNPs) ذات الصلة الهامة على 10 كروموسومات (1، 2، 3، 4، 7، 8، 10، 12، 15، و27).

القيود

تُعاني دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA) من عدة مشكلات وقيود يُمكن تلافيها من خلال ضبط الجودة وإعداد الدراسة بشكل سليم. ومن المشكلات الشائعة: عدم وجود مجموعات حالات ومجموعات ضابطة مُحددة بدقة، وعدم كفاية حجم العينة، وعدم ضبط التباين السكاني . [ 3 ] وفيما يتعلق بالمسألة الإحصائية للاختبارات المتعددة، لوحظ أن "نهج GWA قد يكون إشكاليًا نظرًا لأن العدد الهائل من الاختبارات الإحصائية المُجراة يُؤدي إلى احتمالية غير مسبوقة لظهور نتائج إيجابية خاطئة ". [ 3 ] ولهذا السبب، تستخدم جميع دراسات GWA الحديثة عتبة قيمة p منخفضة جدًا. بالإضافة إلى هذه المشكلات التي يُمكن تصحيحها بسهولة، فقد ظهرت بعض المشكلات الأكثر دقة ولكنها مهمة. ومن الأمثلة على ذلك دراسة GWA بارزة بحثت في أفراد يتمتعون بأعمار طويلة جدًا لتحديد المتغيرات الجينية المرتبطة بطول العمر. [ 73 ] وقد خضعت هذه الدراسة للتدقيق بسبب وجود تباين في نوع مصفوفة التنميط الجيني في مجموعتي الحالات والمجموعات الضابطة، مما أدى إلى تسليط الضوء بشكل خاطئ على العديد من المتغيرات الجينية على أنها مرتبطة بطول العمر. [ 74 ] سُحبت الدراسة لاحقًا ، [ 75 ] ولكن نُشرت نسخة مُعدّلة منها فيما بعد. [ 76 ] الآن، تُراعي العديد من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) نوع مصفوفة التنميط الجيني. إذا وُجدت اختلافات جوهرية بين المجموعات في نوع مصفوفة التنميط الجيني، كما هو الحال مع أي عامل مُربك، فقد تُؤدي دراسات الارتباط على مستوى الجينوم إلى نتائج إيجابية خاطئة. ومن النتائج الأخرى أن هذه الدراسات لا تستطيع رصد مساهمة الطفرات النادرة جدًا غير المُدرجة في المصفوفة أو التي لا يُمكن استنتاجها. [ 77 ]

بالإضافة إلى ذلك، تُحدد دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWA) المتغيرات الجينية المُحتملة المُسببة للمخاطر لدى السكان الذين أُجريت عليهم التحليلات، ونظرًا لأن معظم دراسات GWA تاريخيًا كانت تستند إلى قواعد بيانات أوروبية، فهناك نقص في تطبيق نتائج هذه المتغيرات على مجموعات سكانية أخرى غير أوروبية. [ 78 ] على سبيل المثال، أُجريت دراسات GWA لأمراض مثل مرض الزهايمر بشكل أساسي على السكان القوقازيين، مما لا يُوفر رؤية كافية عن المجموعات العرقية الأخرى، بما في ذلك الأمريكيين من أصل أفريقي أو سكان شرق آسيا . تتضمن الاستراتيجيات البديلة المقترحة تحليل الارتباط . [ 79 ] [ 80 ] في الآونة الأخيرة، وفّر الانخفاض السريع في تكلفة تسلسل الجينوم الكامل بديلاً واقعيًا لدراسات GWA القائمة على مصفوفات التنميط الجيني . يتمتع التسلسل عالي الإنتاجية بإمكانية تجاوز بعض أوجه القصور في دراسات GWA التي لا تعتمد على التسلسل. [ 81 ] يمكن أن يؤدي التزاوج الانتقائي بين الصفات إلى تضخيم تقديرات التشابه في النمط الظاهري الجيني. [ 82 ]

قد تواجه دراسات الارتباط على مستوى الجينوم تحديات في فحص السمات السلوكية بسبب العوامل البيئية والثقافية الخاصة بكل مجموعة سكانية، والتي قد تؤثر على التعبير الجيني. وهذا يعني أن النتائج التي تم الحصول عليها في مجموعات سكانية مختلفة قد لا يمكن تعميمها بسهولة على مجموعات سكانية أخرى عند دراسة السمات السلوكية. [ 83 ]

رسم الخرائط الدقيقة

تعتمد مصفوفات التنميط الجيني المصممة لدراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) على عدم التوازن الارتباطي لتوفير تغطية شاملة للجينوم من خلال تنميط مجموعة فرعية من المتغيرات. ولهذا السبب، من غير المرجح أن تكون المتغيرات المرتبطة المُبلغ عنها هي المتغيرات السببية الفعلية. قد تحتوي المناطق المرتبطة على مئات المتغيرات التي تمتد عبر مناطق واسعة وتشمل العديد من الجينات المختلفة، مما يجعل التفسير البيولوجي لمواقع GWAS أكثر صعوبة. يُعد التحديد الدقيق للمواقع عملية لتحسين قوائم المتغيرات المرتبطة هذه إلى مجموعة موثوقة يُرجح أن تتضمن المتغير السببي. [ 84 ]

يتطلب التحديد الدقيق للموقع الجيني تحديد النمط الجيني لجميع المتغيرات في المنطقة المرتبطة (تغطية كثيفة)، ومراقبة جودة صارمة للغاية تُنتج أنماطًا جينية عالية الجودة، وأحجام عينات كبيرة كافية لفصل الإشارات شديدة الارتباط. توجد عدة طرق مختلفة لإجراء التحديد الدقيق للموقع الجيني، وتُنتج جميعها احتمالًا لاحقًا بأن يكون المتغير في ذلك الموضع سببيًا. ولأن هذه المتطلبات غالبًا ما يصعب تلبيتها، لا تزال الأمثلة على تطبيق هذه الطرق على نطاق أوسع محدودة. [ 85 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ أوفلمان إي، هوانغ كيو كيو، مونونغ إن إس، دي فريس جيه، أوكادا واي، مارتن إيه آر، مارتن إتش سي، لابالاينن تي، بوستوما دي (26 أغسطس 2021). "دراسات الارتباط على مستوى الجينوم" . مجلة Nature Reviews Methods Primers . 1 (1) 59: 1–21 . doi : 10.1038/s43586-021-00056-9 . hdl : 1871.1/66fb93bd-20f0-498c-923a-88626cbba8c8 . ISSN 2662-8449 . 
  2. 1 2 مانوليو، ت. أ. (يوليو 2010). "دراسات الارتباط على مستوى الجينوم وتقييم خطر الإصابة بالأمراض" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 363 (2): 166-176 . doi : 10.1056/NEJMra0905980 . PMID 20647212 . 
  3. 1 2 3 بيرسون، تي. أ.، ومانوليو، تي. أ. (مارس 2008). "كيفية تفسير دراسة ارتباط على مستوى الجينوم". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 299 (11): 1335-1344 . doi : 10.1001/jama.299.11.1335 . PMID 18349094 . 
  4. ↑ "دراسات الارتباط على مستوى الجينوم" . المعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري .
  5. ↑ أوزاكي ك، أونيشي ي، إيدا أ، سيكين أ، يامادا ر، تسونودا ت، وآخرون . (ديسمبر 2002). " التغيرات النوكليوتيدية المفردة الوظيفية في جين الليمفوتوكسين ألفا المرتبطة بالاستعداد للإصابة باحتشاء عضلة القلب" . علم الوراثة الطبيعية . 32 (4): 650-654 . doi : 10.1038/ng1047 . PMID 12426569. S2CID 21414260 .   
  6. ↑ كلاين آر جيه، زايس سي، تشيو إي واي، تساي جيه واي، ساكلر آر إس، هاينز سي، وآخرون . (أبريل 2005). " تعدد أشكال عامل المتممة H في التنكس البقعي المرتبط بالعمر" . مجلة ساينس . 308 (5720): 385-389 . Bibcode : 2005Sci...308..385K . doi : 10.1126/science.1109557 . PMC 1512523. PMID 15761122 .   
  7. ↑ "كتالوج دراسات الارتباط على مستوى الجينوم: كتالوج المعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري - المعهد الأوروبي للمعلوماتية الحيوية لدراسات الارتباط المنشورة على مستوى الجينوم" . المختبر الأوروبي للبيولوجيا الجزيئية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 أبريل 2017 .
  8. 1 2 3 بوش، دبليو إس، ومور، جيه إتش (2012). لويتر، إف، وكان، إم (محرران). " الفصل 11: دراسات الارتباط على مستوى الجينوم" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 8 (12) e1002822. رمز Bibcode : 2012PLSCB...8E2822B . doi : 10.1371/journal.pcbi.1002822 . PMC 3531285. PMID 23300413 .  
  9. 1 2 3 ستراشان تي، ريد إيه (2011). علم الوراثة الجزيئية البشرية ( الطبعة الرابعة). جارلاند ساينس. الصفحات 467-495 . ISBN   978-0-8153-4149-9.
  10. ↑ "الوراثة المندلية عبر الإنترنت في الإنسان" . مؤرشف من الأصل في 5 ديسمبر 2011. تم الاطلاع عليه في 6 ديسمبر 2011 .
  11. 1 2 ألتمولر ج، بالمر إل جيه، فيشر ج، شيرب هـ، ويست م (نوفمبر 2001). "مسح جينومي شامل للأمراض البشرية المعقدة: يصعب العثور على الارتباط الحقيقي" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 69 (5): 936-950 . doi : 10.1086/324069 . PMC 1274370. PMID 11565063 .  
  12. ↑ ريش ن، ميريكانغاس ك (سبتمبر 1996). " مستقبل الدراسات الجينية للأمراض البشرية المعقدة". مجلة ساينس . 273 (5281): 1516-1517 . Bibcode : 1996Sci...273.1516R . doi : 10.1126/science.273.5281.1516 . PMID 8801636. S2CID 5228523 .  
  13. ↑ غريلي، إتش تي (2007). "الأسس الأخلاقية والقانونية غير المستقرة لبنوك البيانات الجينومية واسعة النطاق" . المراجعة السنوية لعلم الجينوم وعلم الوراثة البشرية . 8 : 343-364 . doi : 10.1146/annurev.genom.7.080505.115721 . PMID 17550341 . 
  14. ↑ مشروع هاب ماب الدولي، جيبس ​​آر إيه، بيلمونت جيه دبليو، هاردنبول بي، ويليس تي دي، يو إف، يانغ إتش، تشانغ إل واي، هوانغ دبليو (ديسمبر 2003). "مشروع هاب ماب الدولي" (ملف PDF) . مجلة نيتشر . 426 (6968): 789-96 . رمز Bibcode : 2003Natur.426..789G . doi : 10.1038/nature02168 . hdl : 2027.42 /62838 . PMID 14685227. S2CID 4387110 .  
  15. ↑ شينا م، شالون د، ديفيس ر.و، براون ب.و (أكتوبر 1995). "الرصد الكمي لأنماط التعبير الجيني باستخدام مصفوفة الحمض النووي التكميلي". مجلة ساينس . 270 (5235): 467-470 . رمز Bibcode : 1995Sci...270..467S . doi : 10.1126/science.270.5235.467 . PMID 7569999. S2CID 6720459 .  
  16. 1 2 3 4 اتحاد ويلكوم ترست لدراسات الحالات والشواهد، بيرتون، بورتوريكو (يونيو 2007). "دراسة ارتباط على مستوى الجينوم لـ 14000 حالة من سبعة أمراض شائعة و3000 حالة ضابطة مشتركة" . مجلة نيتشر . 447 (7145): 661-78 . Bibcode : 2007Natur.447..661B . doi : 10.1038/nature05911 . PMC 2719288. PMID 17554300 .  
  17. 1 2 3 4 كلارك جي إم، أندرسون سي إيه، بيترسون إف إتش، كاردون إل آر، موريس إيه بي، زوندرفان كيه تي (فبراير 2011). " التحليل الإحصائي الأساسي في دراسات الحالات والشواهد الجينية" . بروتوكولات الطبيعة . 6 (2): 121-133 . doi : 10.1038/nprot.2010.182 . PMC 3154648. PMID 21293453 .  
  18. ↑ بورسيل إس، نيل بي، تود-براون كيه، توماس إل، فيريرا إم إيه، بيندر دي، وآخرون . (سبتمبر 2007). "PLINK: مجموعة أدوات لتحليل الارتباط على مستوى الجينوم الكامل وتحليلات الارتباط القائمة على السكان" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 81 (3): 559-75 . doi : 10.1086/519795 . PMC 1950838. PMID 17701901 .   
  19. ↑ ليناريس-لوبيز، ف.، غريم، د.ج.، بودينهام، د.أ.، غيراثس، أ.، سوجياما، م.، روان، ب.، بورغواردت، ك. (يونيو 2015). "الكشف على مستوى الجينوم عن فترات التباين الجيني المرتبطة بالصفات المعقدة" . المعلوماتية الحيوية . 31 (12): i240-9. doi : 10.1093/bioinformatics/btv263 . PMC 4559912. PMID 26072488 .  
  20. ↑ آياتي م، إرتن س، تشانس م ر، كويوتورك م (ديسمبر 2015). "MOBAS: تحديد الشبكات الفرعية للبروتينات المرتبطة بالأمراض باستخدام التقييم القائم على النمطية" . مجلة EURASIP في المعلوماتية الحيوية وبيولوجيا الأنظمة . 2015 (1) 7. doi : 10.1186/s13637-015-0025-6 . PMC 5270451. PMID 28194175 .  
  21. ↑ آياتي م، كويوتورك م (1 يناير 2015). "تقييم الارتباط الجماعي للأمراض بين مواقع جينومية متعددة". وقائع المؤتمر السادس لجمعية الحوسبة الآلية (ACM) حول المعلوماتية الحيوية، وعلم الأحياء الحاسوبي، والمعلوماتية الصحية . BCB '15. نيويورك، نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية: ACM. الصفحات 376-385 . doi : 10.1145/2808719.2808758 . ISBN  978-1-4503-3853-0. S2CID 5942777 . 
  22. ↑ كاري سي، كارلور جيه بي، شو سي، إستوب-ستريف سي، روش إن، هوسي إي، ماس إيه، كروك جي (مارس 2024). "دراسات الارتباط على مستوى الجينوم من الجيل التالي: خرائط التفاعل الجيني ثنائية الأبعاد الكاملة تسترجع جزءًا من الوراثة المفقودة وتحسن التنبؤ بالنمط الظاهري". علم الأحياء الجينومي. doi:10.1186/s13059-024-03202-0. PMID 38523316. S2CID 146570
  23. 1 2 كاري سي، كارلور جيه بي، شو سي، إستوب-ستريف سي، روش إن، هوسي إي، ماس إيه، كروك جي (25 مارس 2024). "الجيل التالي من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم: خرائط التفاعل الجيني ثنائية الأبعاد الكاملة تسترجع جزءًا من الوراثة المفقودة وتحسن التنبؤ بالنمط الظاهري" . علم الأحياء الجينومي . 25 (1): 76. doi : 10.1186/s13059-024-03202-0 . ISSN 1474-760X . PMC 10962106. PMID 38523316 .   
  24. ↑ مارشيني ج، هاوي ب (يوليو 2010). "استنتاج النمط الجيني لدراسات الارتباط على مستوى الجينوم". مجلة نيتشر ريفيوز جينيتكس . 11 (7): 499-511 . doi : 10.1038/nrg2796 . PMID 20517342. S2CID 1465707 .  
  25. ↑ هاوي ب، مارشيني ج، ستيفنز م (نوفمبر 2011). " استدلال النمط الجيني باستخدام آلاف الجينومات" . G3 . 1 (6): 457-470 . doi : 10.1534/g3.111.001198 . PMC 3276165. PMID 22384356 .  
  26. ↑ براونينغ، ب. ل.، وبراونينغ، س. ر. (فبراير 2009). "نهج موحد لاستكمال النمط الجيني واستنتاج طور النمط الفرداني لمجموعات بيانات كبيرة من ثلاثيات وأفراد غير مرتبطين" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 84 (2): 210-223 . doi : 10.1016/j.ajhg.2009.01.005 . PMC 2668004. PMID 19200528 .  
  27. ↑ لي واي، ويلر سي جيه، دينغ جيه، شيت بي، أبيكاسيس جي آر (ديسمبر 2010). "MaCH: استخدام بيانات التسلسل والنمط الجيني لتقدير الأنماط الفردية والأنماط الجينية غير المرصودة" . علم الأوبئة الوراثية . 34 (8): 816-834 . doi : 10.1002/gepi.20533 . PMC 3175618. PMID 21058334 .  
  28. ↑ نوفمبر ج، جونسون ت، برايك ك، كوتاليك ز، بويكو أ.ر، أوتون أ، إنداب أ، كينغ ك.س، بيرغمان س، نيلسون م.ر، ستيفنز م، بوستامانتي س.د (نوفمبر 2008). "الجينات تعكس الجغرافيا داخل أوروبا" . مجلة نيتشر . 456 ( 7218): 98-101 . Bibcode : 2008Natur.456...98N . doi : 10.1038/nature07331 . PMC 2735096. PMID 18758442 .  
  29. ↑ شارني إي (يناير 2017). "الجينات والسلوك وعلم الوراثة السلوكي". مراجعات وايلي متعددة التخصصات. العلوم المعرفية . 8 ( 1-2 ) e1405. doi : 10.1002/wcs.1405 . hdl : 10161/13337 . PMID 27906529 . 
  30. ↑ ويتكوفسكي ك.م، سوناكيا ف، بيجيو ب، تون م.ك، شيك ف، أسكانو م، ناسكا س، غولد-فون سيمسون ج (يناير 2014). " نهج جديد في الإحصاء الحيوي الحاسوبي يشير إلى ضعف إزالة الفسفرة لمستقبلات عامل النمو كعامل مرتبط بشدة التوحد" . الطب النفسي الانتقالي . 4 (1): e354. doi : 10.1038/tp.2013.124 . PMC 3905234. PMID 24473445 .  
  31. ↑ بارش جي إس، كوبنهافر جي بي، جيبسون جي، ويليامز إس إم (يوليو 2012). "إرشادات لدراسات الارتباط على مستوى الجينوم" . مجلة PLOS Genetics . 8 (7) e1002812. doi : 10.1371/journal.pgen.1002812 . PMC 3390399. PMID 22792080 .  
  32. ↑ سميث إس إم، ودواود جي، وتشين دبليو، وهانايك تي، وألفارو-ألماغرو إف، وشارب كيه، وإليوت إل تي (2021). " مجموعة موسعة من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم لأنماط التصوير الدماغي في بنك المملكة المتحدة الحيوي" . نات نيوروساينس . 24 (5): 737-745 . doi : 10.1038/s41593-021-00826-4 . PMC 7610742. PMID 33875891 .  
  33. ↑ سانا إس، لي بي، مولاس إيه، سيدور سي، كانغ إتش إم، جاكسون إيه يو، وآخرون (يوليو 2011). جيبسون جي (محرر). "تحديد دقيق لخمسة مواقع جينية مرتبطة بكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة يكشف عن متغيرات تضاعف التوريث المُفسَّر" . مجلة PLOS Genetics . 7 (7) e1002198. doi : 10.1371/journal.pgen.1002198 . PMC 3145627. PMID 21829380 .   
  34. ↑ هيندورف إل إيه، سيثوباثي بي، جانكينز إتش إيه، راموس إي إم، ميهتا جيه بي، كولينز إف إس، مانوليو تي إيه (يونيو 2009). "الآثار السببية والوظيفية المحتملة لمواقع الارتباط على مستوى الجينوم للأمراض والصفات البشرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (23): 9362-9367 . Bibcode : 2009PNAS..106.9362H . doi : 10.1073 / pnas.0903103106 . PMC 2687147. PMID 19474294 .  
  35. ↑ جونسون ، أ. د.، وأودونيل، س. ج. (يناير 2009). "قاعدة بيانات مفتوحة الوصول لنتائج دراسات الارتباط على مستوى الجينوم" . مجلة بي إم سي لعلم الوراثة الطبية . 10 (6) . doi : 10.1186/1471-2350-10-6 . PMC 2639349. PMID 19161620 .  
  36. ↑ هاينز جيه إل، هاوزر إم إيه، شميدت إس، سكوت دبليو كيه، أولسون إل إم، غالينز بي، سبنسر كيه إل، كوان إس واي، نور الدين إم، جيلبرت جيه آر، شنيتز-بوتود إن، أغاروال إيه، بوستيل إي إيه، بيريكاك-فانس إم إيه (أبريل 2005). "متغير عامل المتممة H يزيد من خطر الإصابة بالتنكس البقعي المرتبط بالعمر" . مجلة ساينس . 308 (5720): 419-21 . Bibcode : 2005Sci...308..419H . doi : 10.1126/science.1110359 . PMID 15761120. S2CID 32716116 .  
  37. ↑ فريدكيس-هاريلي م، ستورك م، مازاروف إ، ريسيتانو أ م، لوندبيرغ أ س، هورفاث س ج، هولرز ف م (أكتوبر 2011). "تصميم وتطوير TT30، وهو مثبط جديد لإنزيم C3/C5 كونفيرتاز يستهدف C3d لعلاج الأمراض التي تتوسطها مسارات المتممة البديلة لدى الإنسان" . مجلة الدم . 118 (17): 4705-13 . doi : 10.1182/blood-2011-06-359646 . PMC 3208285. PMID 21860027 .  
  38. ↑ «أكبر دراسة على الإطلاق حول جينات الأمراض الشائعة تُنشر اليوم» (بيان صحفي). اتحاد ويلكوم ترست لدراسات الحالات والشواهد. 6 يونيو 2007. مؤرشف من الأصل في 4 يونيو 2008. تم الاطلاع عليه في 19 يونيو 2008 .
  39. ↑ إيوانيديس جيه بي، توماس جي، دالي إم جيه (مايو 2009). "التحقق من صحة إشارات الارتباط على مستوى الجينوم، وتعزيزها ، وتحسينها" . مجلة نيتشر ريفيوز جينيتكس . 10 (5): 318-329 . doi : 10.1038/nrg2544 . PMC 7877552. PMID 19373277. S2CID 6463743 .   
  40. ↑ لي جيه جيه، ويدو آر، أوكباي إيه، كونغ إي، ماغزيان أو، زاخر إم، نغوين-فيت تي إيه، باورز بي، سيدورينكو جيه، كارلسون لينر آر، وآخرون . (يوليو 2018). "اكتشاف الجينات والتنبؤ متعدد الجينات من دراسة ارتباط على مستوى الجينوم للتحصيل العلمي لدى 1.1 مليون فرد" . مجلة نيتشر جينيتكس . 50 (8): 1112-1121 . doi : 10.1038/s41588-018-0147-3 . PMC 6393768. PMID 30038396 .   
  41. ↑ أوكباي أ، وو ي، وانغ ن، جايشانكار هـ، بينيت م، نهزاتي س م، وآخرون . (أبريل 2022). "التنبؤ متعدد الجينات بالتحصيل الدراسي داخل وبين العائلات من خلال تحليلات الارتباط على مستوى الجينوم في 3 ملايين فرد" . علم الوراثة الطبيعية . 54 (4): 437-449 . doi : 10.1038/s41588-022-01016- z . hdl : 11368/3026010 . PMC 9005349. PMID 35361970 .   
  42. ↑ جانسن بي آر، واتانابي كيه، سترينجر إس، سكين إن، بريويس جيه، هامرشلاج إيه آر، وآخرون . (مارس 2019). "تحليل جينومي شامل للأرق لدى 1,331,010 فردًا يُحدد مواقع خطر جديدة ومسارات وظيفية" . مجلة نيتشر جينيتكس . 51 (3): 394-403 . bioRxiv 10.1101/214973 . doi : 10.1038/s41588-018-0333-3 . hdl : 1871.1/08af5d9e-8621-41f1-97c5-e77a1063495f . PMID 30804565 .   
  43. 1 2 3 كاثيريسان إس، ويلر سي جيه، بيلوسو جي إم، ديميسي إس، موسونورو كيه، شات إي إي، وآخرون . (يناير 2009). "المتغيرات الشائعة في 30 موضعًا تساهم في اضطراب شحوم الدم متعدد الجينات" . علم الوراثة الطبيعة . 41 (1): 56-65 . دوى : 10.1038 / ng.291 . بمك 2881676 . بميد 19060906 .   
  44. ↑ ستروبريدج آر جيه، دوبوي جيه ، بروكوبينكو آي، باركر إيه، أهلكفيست إي، ريبين دي، وآخرون (أكتوبر 2011). "دراسة ارتباط على مستوى الجينوم تحدد تسعة متغيرات شائعة مرتبطة بمستويات البروأنسولين أثناء الصيام، وتقدم رؤى جديدة حول الفيزيولوجيا المرضية لداء السكري من النوع الثاني" . داء السكري . 60 (10): 2624-34 . doi : 10.2337/db11-0415 . PMC 3178302. PMID 21873549 .   
  45. ↑ دانيش ج، بيبس إم بي (نوفمبر 2009). "بروتين سي التفاعلي وأمراض الشريان التاجي: هل هناك علاقة سببية؟" . سيركوليشن . 120 (21): 2036-2039 . doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.907212 . PMID 19901186 . 
  46. ↑ ليو جيه زد، إيرليش واي، بيكريل جيه كيه (مارس 2017). "رسم خرائط الارتباط بين الحالات والضوابط بالوكالة باستخدام التاريخ العائلي للمرض". علم الوراثة الطبيعية . 49 (3): 325-331 . doi : 10.1038/ng.3766 . PMID 28092683. S2CID 5598845 .  
  47. ↑ كو سي إس، لوي إي واي، باويتان واي، تشيا كيه إس (أبريل 2010). "السعي وراء دراسات الارتباط على مستوى الجينوم: أين نحن الآن؟" . مجلة علم الوراثة البشرية . 55 (4): 195-206 . doi : 10.1038/jhg.2010.19 . PMID 20300123 . 
  48. 1 2 ماهر ب (نوفمبر 2008). "الجينومات الشخصية: حالة الوراثة المفقودة" . مجلة نيتشر . 456 (7218): 18-21 . doi : 10.1038/456018a . PMID 18987709 . 
  49. ^ إيدوناتو إس بي، كاتزي إم جي (سبتمبر 2009). "علم الجينوم: فيروس التهاب الكبد الوبائي يصبح شخصيًا" . طبيعة . 461 (7262): 357– 8. بيب كود : 2009Natur.461..357I . دوى : 10.1038/461357 أ. بميد 19759611 . S2CID 7602652 .  رمز الوصول المغلق
  50. ↑ موهلشليغل، جيه دي، ليو، كي واي، بيري، تي إي، فوكس، إيه إيه، كولارد، سي دي، شيرنان، إس كيه، بودي، إس سي (سبتمبر 2010). " متغير الكروموسوم 9p21 يتنبأ بالوفيات بعد جراحة ترقيع الشريان التاجي" . سيركوليشن . 122 (11 ملحق): S60-5. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.924233 . PMC 2943860. PMID 20837927 .  
  51. ↑ باينتر، ن.ب.، تشاسمان، د.إ.، باريه، ج.، بورينغ، ج.إ.، كوك، ن.ر.، ميليتش، ج.ب.، ريدكر، ب.م. (فبراير 2010). "العلاقة بين مؤشر المخاطر الجينية المستند إلى الأدبيات العلمية وأمراض القلب والأوعية الدموية لدى النساء" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 303 ( 7): 631-637 . doi : 10.1001/jama.2010.119 . PMC 2845522. PMID 20159871 .  
  52. ↑ كوزين-فرانكل ج (يونيو 2010). "جينات أمراض القلب الرئيسية عصية على التحديد". مجلة ساينس . 328 (5983): 1220-1221 . Bibcode : 2010Sci...328.1220C . doi : 10.1126/science.328.5983.1220 . PMID 20522751 . رمز الوصول المغلق
  53. ↑ جي دي، فيلاي جيه، طومسون إيه جيه، سيمون جيه إس، شيانا كيه في، أوربان تي جيه، هاينزن إي إل، كيو بي، بيرتلسن إيه إتش، موير إيه جيه، سولكوفسكي إم، ماكهاتشيسون جيه جي، غولدشتاين دي بي (سبتمبر 2009). " التغير الجيني في IL28B يتنبأ بالتخلص من الفيروس الناتج عن علاج التهاب الكبد الوبائي سي" . نيتشر . 461 (7262): 399-401 . Bibcode : 2009Natur.461..399G . doi : 10.1038/nature08309 . PMID 19684573. S2CID 1707096 .  
  54. ↑ توماس دي إل، ثيو سي إل، مارتن إم بي، تشي واي، جي دي، أوهويجين سي، كيد جيه، كيد كيه، خاكو إس آي، ألكسندر جي، غوديرت جيه جيه، كيرك جي دي، دونفيلد إس إم، روزين إتش آر، توبلر إل إتش، بوش إم بي، ماكهاتشيسون جيه جي، غولدشتاين دي بي، كارينغتون إم (أكتوبر 2009). "التنوع الجيني في IL28B والتخلص التلقائي من فيروس التهاب الكبد الوبائي سي" . مجلة نيتشر . 461 (7265): 798-801 . Bibcode : 2009Natur.461..798T . doi : 10.1038/nature08463 . PMC 3172006. PMID 19759533 .  
  55. ↑ لو واي إف، غولدشتاين دي بي، أنغريست إم، كافاليري جي (يوليو 2014). "الطب الشخصي والتنوع الجيني البشري" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات النظر في الطب . 4 (9) a008581. doi : 10.1101/cshperspect.a008581 . PMC 4143101. PMID 25059740 .  
  56. ^ Folkersen L، van't Hooft F، Chernogubova E، Agardh HE، Hansson GK، Hedin U، Liska J، Syvänen AC، Paulsson-Berne G، Paulssson-Berne G، Franco-Cereceda A، Hamsten A، Gabrielsen A، Eriksson P (أغسطس 2010). "إن ارتباط متغيرات الخطر الجيني مع التعبير عن الجينات القريبة يحدد جينات القابلية الجديدة للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية" . الدورة الدموية: علم الوراثة القلب والأوعية الدموية . 3 (4): 365–73 . دوى : 10.1161/CIRCGENETICS.110.948935 . بميد 20562444 . 
  57. ↑ باون إم جيه، جونز جي تي، هاريسون إس سي، رايت بي جيه، بامبستيد إس، باس إيه إف، وآخرون . (نوفمبر 2011). "يرتبط تمدد الأوعية الدموية الأبهري البطني بمتغير في البروتين 1 المرتبط بمستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 89 (5): 619-27 . doi : 10.1016/j.ajhg.2011.10.002 . PMC 3213391. PMID 22055160 .   
  58. ↑ اتحاد علم الوراثة لأمراض الشريان التاجي (C4D) (مارس 2011). "دراسة ارتباط على مستوى الجينوم في الأوروبيين وجنوب الآسيويين تحدد خمسة مواقع جينية جديدة لأمراض الشريان التاجي" . مجلة Nature Genetics . 43 (4): 339-344 . doi : 10.1038/ng.782 . PMID 21378988. S2CID 39712343 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: الأسماء الرقمية: قائمة المؤلفين ( رابط )رمز الوصول المغلق
  59. ↑ جونسون تي، غونت تي آر، نيوهوس إس جيه، بادمانابهان إس، توماسزوسكي إم، كوماري إم، وآخرون . (ديسمبر 2011). " تحديد مواقع جينات ضغط الدم باستخدام مصفوفة جينية مركزية" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 89 (6): 688-700 . doi : 10.1016/j.ajhg.2011.10.013 . PMC 3234370. PMID 22100073 .   
  60. ↑ دوبيه جيه بي، جوهانسن سي تي، هيجيل آر إيه (يونيو 2011). "سورتيلين: مشتبه به غير متوقع في استقلاب الكوليسترول: من تحديد GWAS إلى التحليلات الكيميائية الحيوية في الجسم الحي، تم تحديد السورتيلين كوسيط جديد لاستقلاب البروتينات الدهنية البشرية". BioEssays . 33 (6): 430-437 . doi : 10.1002/bies.201100003 . PMID 21462369 . رمز الوصول المغلق
  61. ↑ باور آر سي، ستيليانو آي إم، رادر دي جيه (أبريل 2011). "التحقق الوظيفي من مسارات جديدة في استقلاب البروتينات الدهنية تم تحديدها بواسطة علم الوراثة البشرية". الرأي الحالي في علم الدهون . 22 (2): 123-128 . doi : 10.1097/MOL.0b013e32834469b3 . PMID 21311327. S2CID 24020035 .  رمز الوصول المغلق
  62. ↑ روسيلي سي، تشافين إم، وينغ إل (2018). "دراسة ارتباط جينومي متعددة الأعراق للرجفان الأذيني" . علم الوراثة الطبيعية . 50 (9): 1225-1233 . doi : 10.1038/s41588-018-0133-9 . PMC 6136836. PMID 29892015 .  
  63. ↑ غاناباثيراجو إم كيه، طاهر إم، هاندن إيه، ساركار إس إن، سويت آر إيه، نيمغاونكار في إل، لوشر سي إي، باور إي إم، تشابارالا إس (27 أبريل 2016). "شبكة تفاعلات الفصام مع 504 تفاعلات بروتين-بروتين جديدة" . مجلة npj للفصام . 2 16012. doi : 10.1038/npjschz.2016.12 . PMC 4898894. PMID 27336055 .  
  64. ↑ «دراسة جديدة حول الفصام تركز على التفاعلات بين البروتينات» . psychcentral.com . 3 مايو 2016. مؤرشف من الأصل في 11 يناير 2020. تم الاطلاع عليه في 22 أبريل 2023 .
  65. ↑ غاناباثيراجو م، تشابارالا س، لو س (أبريل 2018). "F200. توضيح دور الأهداب في الأمراض العصبية والنفسية من خلال تحليل التفاعلات البروتينية" . نشرة الفصام . 44 (ملحق 1): S298-9. doi : 10.1093/schbul/sby017.731 . PMC 5887623 . 
  66. ↑ جونسون إي سي، وبوردر آر، وميلروي-غريف دبليو إي، ودي ليو سي إيه، وإهرينغر إم إيه، وكيلر إم سي (نوفمبر 2017). " لا يوجد دليل على أن الجينات المرشحة للفصام أكثر ارتباطًا بالفصام من الجينات غير المرشحة" . الطب النفسي البيولوجي . 82 (10): 702-708 . doi : 10.1016/j.biopsych.2017.06.033 . PMC 5643230. PMID 28823710 .  
  67. ↑ موتشي إي، وارد ك، بيري جيه إيه، ستاركويذر إيه، ستون إل إس، شابرون إس إم، رين سي، دورسي إس جي، أمينت إس إيه (2023). "تحليل الارتباط الجينومي المشترك يكشف عن 99 موقعًا جينيًا خطرًا للاستعداد للألم وعلاقات متعددة التأثيرات مع السمات النفسية والأيضية والمناعية" . مجلة PLOS Genetics . 19 (10) e1010977. doi : 10.1371/journal.pgen.1010977 . ISSN 1553-7404 . PMC 10602383. PMID 37844115 .   
  68. ↑ ويلي واي، كريستنسن تي إن، سغرو سي إم، ويكس إيه آر، أورستيد إم، هوفمان إيه إيه (يناير 2022). "علم الوراثة الحفظي كأداة إدارية: أفضل خمسة نماذج مدعومة للمساعدة في إدارة الأنواع المهددة بالانقراض" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 119 (1) e2105076119. Bibcode : 2022PNAS..11905076W . doi : 10.1073 / pnas.2105076119 . PMC 8740573. PMID 34930821 .  
  69. ↑ توروسبيكوف، ي.، بايبولاتوفا، أ.، يرميكبايف، ك.، توخيتوفا، ل.، تشودينوف، ف.، سيريدا، ج.، وآخرون . (نوفمبر 2017). "دراسة الارتباط على مستوى الجينوم لمراحل نمو النبات ومكونات المحصول في قمح الربيع (Triticum aestivum L.) المحصود في ثلاث مناطق من كازاخستان" . مجلة BMC لعلم الأحياء النباتية . 17 (ملحق 1) 190. Bibcode : 2017BMCPB..17S.190T . doi : 10.1186/ s12870-017-1131-2 . PMC 5688510. PMID 29143598 .   
  70. ↑ تشاو ك، تونغ سي دبليو، إيزينغا جي سي، رايت إم إتش، علي إم إل، برايس إيه إتش، وآخرون (سبتمبر 2011). "رسم خرائط الارتباط على مستوى الجينوم يكشف عن بنية وراثية غنية للصفات المعقدة في نبات الأرز (Oryza sativa)" . مجلة نيتشر كوميونيكيشنز . 2 (1) 467. Bibcode : 2011NatCo...2..467Z . doi : 10.1038/ncomms1467 . PMC 3195253. PMID 21915109 .   
  71. ↑ بارتولي سي، روكس إف (2017). "دراسات الارتباط على مستوى الجينوم في أنظمة الأمراض النباتية: نحو منهج علم الجينوم البيئي" . مجلة فرونتيرز إن بلانت ساينس . 8 763. Bibcode : 2017FrPS....8..763B . doi : 10.3389/fpls.2017.00763 . PMC 5441063. PMID 28588588 .  
  72. ↑ أبشت ب، لامونت إس جيه (أكتوبر 2007). "تحليل الارتباط على مستوى الجينوم يكشف عن أليلات خفية كعامل مهم في التهجين لزيادة الوزن في جيل الدجاج F2". علم الوراثة الحيوانية . 38 (5): 491-498 . doi : 10.1111/j.1365-2052.2007.01642.x . PMID 17894563 . 
  73. ↑ سيباستياني ب، سولوفييف ن، بوكا أ، هارتلي س و، ميليستا إ، أندرسن س، دوركيس د أ، ويلك ج ب، مايرز ر ه، شتاينبرغ م ه، مونتانو م، بالدوين س ت، بيرلز ت ت (يوليو 2010). "البصمات الجينية لطول العمر الاستثنائي لدى البشر" . مجلة ساينس . 2010 (5987) 1190532. doi : 10.1126/science.1190532 . PMID 20595579 . (تم سحبها،  انظر doi : 10.1126/science.333.6041.404-a ، PMID 21778381 ، Retraction Watch )  رمز الوصول المغلق
  74. ↑ ماك آرثر د (8 يوليو 2010). "كشف عيوب خطيرة في دراسة "جينات طول العمر"" . وايرد . تم الاطلاع عليه في 7 ديسمبر 2011 .
  75. ↑ سيباستياني ب، سولوفييف ن، بوكا أ، هارتلي س و، ميليستا إ، أندرسن س، دوركيس د أ، ويلك ج ب، مايرز ر ه، شتاينبرغ م ه، مونتانو م، بالدوين س ت، بيرلز ت ت (يوليو 2011). "تراجع". مجلة ساينس . 333 (6041): 404. doi : 10.1126/science.333.6041.404-a . PMID 21778381 . رمز الوصول المغلق
  76. ^ سيباستياني ف، سولوفييف ن، ديوان أت، والش كم، بوكا أ، هارتلي إس دبليو، ميليستا إي، أندرسن إس، دوركيس دا، ويلك جيه بي، مايرز آر إتش، شتاينبرغ إم إتش، مونتانو إم، بالدوين سي تي، هوه جيه، بيرلز تي تي (١٨ يناير ٢٠١٢). "التوقيعات الجينية لطول العمر الاستثنائي لدى البشر" . بلوس واحد . 7 (1) هـ29848. بيب كود : 2012PLoSO...729848S . دوى : 10.1371/journal.pone.0029848 . بمك 3261167 . بميد 22279548 .  
  77. ↑ تام، ف.، باتيل، ن.، توركوت، م.، بوسيه، ي.، باريه، ج.، مير، د. (مايو 2019). "فوائد ومحدوديات دراسات الارتباط على مستوى الجينوم" . مجلة Nature Reviews Genetics . 20 (8): 467-484 . doi : 10.1038/s41576-019-0127-1 . ISSN 1471-0056 . PMID 31068683. S2CID 148570302 .   
  78. ↑ روزنبرغ، ن. أ.، هوانغ، ل.، جويت، إ. م.، سزبيتش، ز. أ.، يانكوفيتش، إ.، بونكه، م. (مايو 2010). "دراسات الارتباط على مستوى الجينوم في مجموعات سكانية متنوعة" . مجلة Nature Reviews Genetics . 11 (5): 356-366 . doi : 10.1038/nrg2760 . PMC 3079573. PMID 20395969 .  
  79. ↑ شام، بي سي، تشيرني، إس إس، بورسيل، إس، هيويت، جيه كيه (مايو 2000). "قوة تحليل الارتباط مقابل تحليل الاقتران للصفات الكمية، باستخدام نماذج مكونات التباين، لبيانات الأشقاء" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 66 (5): 1616-1630 . doi : 10.1086/302891 . PMC 1378020. PMID 10762547 .  
  80. ↑ وايلي (9 سبتمبر 2005). موسوعة علوم الحياة ( الطبعة الأولى). وايلي. doi : 10.1038/npg.els.0005483 . ISBN  978-0-470-01617-6.
  81. ↑ فيشر، بي. إم.، غودارد ، إم. إي.، ديركس، إي. إم.، وراي، إن. آر. (مايو 2012). "علم الوراثة النفسية القائم على الأدلة، والمعروف أيضًا بالثنائية الزائفة بين فرضيات المتغيرات الشائعة والنادرة" . الطب النفسي الجزيئي . 17 (5): 474-485 . doi : 10.1038/mp.2011.65 . PMID 21670730 . رمز الوصول المغلق
  82. ↑ بوردر ر، أثاناسياديس ج، بويل أ، شورك أ ج، كاي ن، يونغ أ إ، ويرج ت، فلينت ج، كيندلر ك س، سانكارارامان س، دال أ و، زايتلين ن أ (2022). "التزاوج الانتقائي بين الصفات واسع الانتشار ويضخم تقديرات الارتباط الجيني" . مجلة ساينس . 378 (6621): 754-761 . Bibcode : 2022Sci...378..754B . doi : 10.1126/science.abo2059 . ISSN 0036-8075 . PMC 9901291. PMID 36395242 .   
  83. ↑ دنكان، ل. إي. (2019). "تحليل استخدام وأداء مؤشر المخاطر متعدد الجينات عبر مجموعات سكانية بشرية متنوعة". مجلة نيتشر للسلوك البشري . 3 (7): 688-697 . doi : 10.1038/s41562-019-0608-4 . PMID 30926966 . 
  84. ↑ فيشر، بي. إم.، وراي، إن. آر.، وتشانغ، كيو.، وسكلار، بي.، ومكارثي، إم. آي.، وبراون، إم. إيه.، ويانغ، جيه. (6 يوليو 2017). "10 سنوات من اكتشافات دراسات الارتباط على مستوى الجينوم: البيولوجيا، والوظيفة، والتطبيق" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 101 (1): 5-22 . doi : 10.1016/j.ajhg.2017.06.005 . ISSN 1537-6605 . PMC 5501872. PMID 28686856 .   
  85. ↑ شايد دي جيه، تشين دبليو، لارسون إن بي (أغسطس 2018). "من الارتباطات على مستوى الجينوم إلى المتغيرات السببية المرشحة من خلال التحديد الإحصائي الدقيق" . مجلة نيتشر ريفيوز جينيتكس . 19 (8): 491-504 . doi : 10.1038/s41576-018-0016-z . ISSN 1471-0064 . PMC 6050137. PMID 29844615 .