4-هيدروكسينونينال

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

4-هيدروكسي نونينال ، أو 4 - هيدروكسي-2E-نونينال ، أو 4-هيدروكسي-2-نونينال ، أو 4-HNE ، أو HNE ، ( C9H16O2 ) ، هو هيدروكسي ألكينال غير مشبع ألفا، بيتا، ينتج عن بيروكسدة الدهون في الخلايا. يُعد 4-HNE الهيدروكسي ألكينال غير المشبع ألفا، بيتا الأساسي المتكون في هذه العملية. وهو زيت عديم اللون. يوجد في جميع أنسجة الحيوانات، وبكميات أكبر أثناء الإجهاد التأكسدي نتيجةً لزيادة تفاعل سلسلة بيروكسدة الدهون ، بسبب زيادة أحداث الإجهاد. يُفترض أن 4-HNE يلعب دورًا رئيسيًا في نقل الإشارات الخلوية ، في مسارات متنوعة بدءًا من أحداث دورة الخلية وصولًا إلى الالتصاق الخلوي. [ 2 ]

أُبلغ عن التعرف المبكر على مركب 4-هيدروكسي نونينال وتوصيفه من قبل إسترباور وآخرون [ 3 ]، الذين حصلوا أيضًا على المركب نفسه صناعيًا [ 4 ] . ومنذ ذلك الحين، تمت مراجعة هذا الموضوع مرارًا [ 5 ] ، ويصفه أحد المصادر بأنه "أكثر نواتج بيروكسدة الدهون (LPO) دراسةً، وله قدرات متعددة التأثيرات" [ 6 ] .

توليف

يتولد 4-هيدروكسينونينال في أكسدة الدهون التي تحتوي على أحماض دهنية متعددة غير مشبعة من نوع أوميغا-6 ، مثل حمض الأراكيدونيك وحمض اللينوليك ، ومستقلباتها الناتجة عن إنزيم 15-ليب أوكسيجيناز، وهي حمض 15-هيدروبيروكسي إيكوساتيتراينويك وحمض 13-هيدروبيروكسي أوكتاديكادينويك . [ 7 ] وعلى الرغم من أنها الأكثر دراسة، إلا أنه في نفس العملية تتولد أيضًا ألدهيدات أخرى مؤكسجة غير مشبعة من نوع ألفا، بيتا (OαβUAs)، والتي يمكن أن تأتي أيضًا من أحماض دهنية من نوع أوميغا-3، مثل 4-أوكسو-ترانس-2-نونينال، و4-هيدروكسي-ترانس-2-هكسينال، و4-هيدروبيروكسي-ترانس-2-نونينال، و4،5-إيبوكسي-ترانس - 2-ديسينال .

نواتج إضافة البروتين

يمكن لـ 4-HNE أن يرتبط بالبروتينات عبر تفاعل إضافة مايكل ، والذي يمكن أن يستهدف السيستين أو الهيستيدين أو الليسين ، أو من خلال تكوين قاعدة شيف ، والتي يمكن أن تستهدف الأرجينين أو الليسين. [ 6 ]

يُشار إلى مُنتَج إضافة الليسين ((4-HNE)-ليسين أو 4-هيدروكسي نونيناليسين) باسم "مُستضد مُحدد للأكسدة" و"ناتج تحلل" أكسدة الدهون. [ 8 ] [ 9 ] وينتج هذا المُنتَج عن طريق التعديل التأكسدي للبروتين الدهني منخفض الكثافة من خلال الإضافة المباشرة لمجموعات الكربونيل من 4-HNE إلى الليسين. [ 8 ] [ 9 ]

علم الأمراض

يمكن أن تُنتَج هذه المركبات في خلايا وأنسجة الكائنات الحية أو في الأطعمة أثناء المعالجة أو التخزين، [ 10 ] [ 11 ] ويمكن امتصاصها من خلال النظام الغذائي . ومنذ عام 1991، تحظى مركبات OαβUAs باهتمام كبير لأنها تُعتبر عوامل مُسببة محتملة للعديد من الأمراض، مثل الالتهاب المزمن ، والأمراض التنكسية العصبية ، ومتلازمة ضيق التنفس الحاد لدى البالغين ، وتصلب الشرايين ، وداء السكري ، وأنواع مختلفة من السرطان . [ 12 ]

يبدو أن لمركب 4-HNE تأثيرًا مزدوجًا وهرميًا على صحة الخلايا: فالتركيزات المنخفضة داخل الخلايا (حوالي 0.1-5 ميكرومولار ) مفيدة للخلايا، إذ تعزز تكاثرها وتمايزها ودفاعها المضاد للأكسدة وآلياتها التعويضية، بينما أظهرت التركيزات العالية (حوالي 10-20 ميكرومولار) قدرتها على تحفيز مسارات سامة معروفة، مثل تحفيز إنزيمات الكاسبيز ، وتفتت الحمض النووي الجينومي، وإطلاق السيتوكروم سي من الميتوكوندريا، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلية (عن طريق كل من الاستماتة والنخر ، اعتمادًا على التركيز) . وقد رُبط مركب HNE بأمراض عديدة ، مثل مرض الزهايمر ، وإعتام عدسة العين ، وتصلب الشرايين ، والسكري ، والسرطان . [ 13 ]

ينطوي الاتجاه المتزايد لإثراء الأطعمة بمجموعات الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة على خطر محتمل يتمثل في إثراء الطعام ببعض أحماض ألفا بيتا يوريكاز (OαβUAs) في الوقت نفسه، كما تم رصده بالفعل في بعض الدراسات التي أُجريت عام 2007. [ 14 ] وقد ازدادت الأطعمة المدعمة بالأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFA) المتوفرة في السوق منذ أن كشفت الأبحاث الوبائية والسريرية عن التأثيرات المحتملة لهذه الأحماض على نمو الدماغ ، وتأثيراتها العلاجية و/أو الوقائية على أمراض القلب والأوعية الدموية . [ 15 ] [ 16 ] ومع ذلك، فإن الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFA) غير مستقرة للغاية وسريعة التأكسد، وبالتالي قد لا يتم الحصول على أقصى الفوائد المرجوة من مكملات الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFA) إذا كانت تحتوي على كميات كبيرة من أحماض ألفا بيتا يوريكاز (OαβUAs) السامة، والتي، كما ذُكر أعلاه، تُعتبر عوامل مسببة محتملة للعديد من الأمراض. [ 17 ]

يجب إيلاء اهتمام خاص لزيوت الطهي المستخدمة بشكل متكرر في المطاعم والمنازل، لأنه في هذه العمليات يتم توليد كميات كبيرة جدًا من مركبات OαβUAs ويمكن امتصاصها بسهولة من خلال النظام الغذائي. [ 18 ]

يحتوي 4-HNE على مجموعتين تفاعليتين: الألدهيد المترافق والرابطة المزدوجة C=C، ومجموعة الهيدروكسيل عند ذرة الكربون 4. يعمل الكيتون غير المشبع α،β كمستقبل مايكل ، حيث يضيف الثيولات لإعطاء نواتج إضافة الثيوإيثر.

توجد مجموعة صغيرة من الإنزيمات مُخصصة لإزالة سمية 4-HNE من الخلايا. تشمل هذه المجموعة إنزيمات ناقلة الغلوتاثيون (GSTs) مثل hGST4-4 و hGST5.8، وإنزيم مختزل الألدوز ، وإنزيم نازع هيدروجين الألدهيد . تتميز هذه الإنزيمات بقيم K <sub>m</sub> منخفضة لتحفيز HNE، وتُعدّ مجتمعةً فعّالة للغاية في التحكم في تركيزه داخل الخلايا، حتى بلوغ عتبة حرجة، حيث تتجاوز هذه العتبة قدرة الإنزيمات على العمل، ويصبح موت الخلية حتميًا.

يحفز إنزيمَا ناقلة الغلوتاثيون S، hGSTA4-4 وhGST5.8، اقتران ببتيدات الغلوتاثيون مع 4-هيدروكسي نونينال عبر إضافة مترافقة إلى مجموعة الكربونيل غير المشبعة ألفا-بيتا، مُكَوِّنًا جزيئًا أكثر قابلية للذوبان في الماء، وهو GS-HNE. مع وجود إنزيمات ناقلة غلوتاثيون أخرى قادرة على هذا التفاعل (خاصةً في فئة ألفا)، إلا أن هذه الأشكال المتماثلة الأخرى أقل كفاءة بكثير، ولا يُحفَّز إنتاجها بفعل عوامل الإجهاد التي تُسبب تكوُّن 4-HNE (مثل التعرّض لبيروكسيد الهيدروجين ، والأشعة فوق البنفسجية ، والصدمة الحرارية ، وأدوية السرطان، إلخ)، على عكس الشكلين المتماثلين الأكثر تخصصًا. تشير هذه النتيجة بقوة إلى أن خلايا الإنسان تُكيِّف إنزيمي hGSTA4-4 وhGST5.8 تحديدًا لغرض إزالة سمية 4-HNE، وبالتالي منع الآثار اللاحقة التي قد يُسببها تراكمه.

لقد ثبت أن زيادة نشاط إنزيم الميتوكوندريا ألديهيد ديهيدروجينيز 2 (ALDH2) له تأثير وقائي ضد نقص تروية القلب في النماذج الحيوانية، والآلية المفترضة التي قدمها الباحثون هي استقلاب 4-هيدروكسي نونينال. [ 19 ]

يصدّر

يُعدّ GS-HNE مثبطًا قويًا لنشاط إنزيم غلوتاثيون إس-ترانسفيراز، ولذلك يجب نقله خارج الخلية للسماح بحدوث الاقتران بمعدل فسيولوجي. [ 20 ] بروتين تنشيط GTPase المتفاعل مع Ral (RLIP76، المعروف أيضًا باسم بروتين ربط Ral-1) هو بروتين مرتبط بالغشاء يتميز بنشاط عالٍ في نقل GS-HNE من السيتوبلازم إلى الفضاء خارج الخلوي. يُمثّل هذا البروتين حوالي 70% من هذا النقل في خطوط الخلايا البشرية، بينما يبدو أن النسبة المتبقية تُعزى إلى بروتين مقاومة الأدوية المتعددة 1 (MRP1). [ 21 ] [ 22 ]

مراجع

  1. ↑ "ملخص المركب AC1L1C0X" . PubChem Compound . الولايات المتحدة الأمريكية: المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية. 25 مارس 2005. التعريف والسجلات ذات الصلة . تم الاسترجاع في 13 أكتوبر 2011 .
  2. ↑ أواستي، واي سي؛ يانغ، واي؛ تيواري، إن كيه؛ باتريك، بي؛ شارما، إيه؛ لي، جيه؛ أواستي، إس. (2004). "تنظيم الإشارات الوسيطة بواسطة 4-هيدروكسي نونينال بواسطة ناقلات الغلوتاثيون إس". بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 37 (5): 607-619 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2004.05.033 . PMID 15288119 . 
  3. ↑ بينيديتي، أنجيلو؛ كومبورتي، ماريو؛ إسترباور، هيرمان (1980). "تحديد 4-هيدروكسينونينال كمنتج سام للخلايا ناتج عن بيروكسدة دهون الميكروسومات الكبدية". مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الدهون واستقلاب الدهون . 620 (2): 281-296 . doi : 10.1016/0005-2760(80)90209-X . PMID 6254573 . 
  4. ^ إسترباور، هـ. ويجر، دبليو (1967). "Über die Wirkungen von Aldehyden auf gesunde und maligne Zellen, 3. Mitt.: Synthese von Homologen 4-Hydroxy-2-alkenalen, II". Monatshefte für Chemie . 98 (5): 1994-2000 . دوى : 10.1007 / BF01167162 .
  5. ↑ أيالا، أنطونيو؛ مونيوز، ماريو ف.؛ أرغويليس، ساندرو (2014). "بيروكسدة الدهون: إنتاج واستقلاب وآليات إشارات مالونديالدهيد و4-هيدروكسي-2-نونينال" . الطب التأكسدي وطول عمر الخلايا . 2014 : 1-31 . doi : 10.1155/2014/360438 . PMC 4066722. PMID 24999379 .  
  6. 1 2 ميلكوفيتش ل، زاركوفيتش ن، ماروسيتش ز، زاركوفيتش ك، جاغانياك م (2023). "نواتج إضافة 4-هيدروكسينونيل-بروتين وأهميتها البيولوجية" . مضادات الأكسدة (مراجعة). 12 (4): 856. doi : 10.3390/antiox12040856 . PMC 10135105. PMID 37107229 – عبر MDPI.  
  7. ↑ رياحي، ي.؛ كوهين، ج.؛ شامني، أ.؛ ساسون، س. (2010). "وظائف الإشارة والسمية الخلوية لمركبات 4-هيدروكسي ألكينال". المجلة الأمريكية للغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 299 (6): E879-86. doi : 10.1152/ajpendo.00508.2010 . PMID 20858748. S2CID 6062445 .  
  8. ١ ٢ بالينسكي دبليو، أورد في إيه، بلومب إيه إس، بريسلو جيه إل، شتاينبرغ دي، ويتزوم جيه إل (١٩ يناير ١٩٩٤). "الفئران التي تعاني من نقص ApoE نموذج لأكسدة البروتينات الدهنية في تصلب الشرايين" . تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . ١٤ (٤): ٦٠٥-٦١٦ . doi : 10.1161/01.ATV.14.4.605 . PMID 7511933 . 
  9. 1 2 ماديان إيه جي، رينييه إف إي (6 أغسطس 2010). "التعرف البروتيني على البروتينات الكربونيلية ومواقع أكسدتها" . مجلة أبحاث البروتينات . 9 (8): 3766-80 . doi : 10.1021/pr1002609 . PMC 3214645. PMID 20521848 .  
  10. ↑ غيلين، ماد؛ كابو، ن.؛ إيبارغويتيا، مال؛ رويز، أ. (2005). "دراسة زيت دوار الشمس وفراغه العلوي خلال عملية الأكسدة. وجود الألدهيدات المؤكسجة السامة في الفراغ العلوي". مجلة الكيمياء الزراعية والغذائية . 53 (4): 1093-1101 . Bibcode : 2005JAFC...53.1093G . doi : 10.1021/jf0489062 . PMID 15713025 . 
  11. ↑ زاناردي، إي.؛ جاغرسما، سي جي؛ غيديني، إس.؛ تشيزوليني، آر. (2002). "استخلاص الطور الصلب والكروماتوغرافيا السائلة - مطياف الكتلة الترادفي لتقييم 4-هيدروكسي-2-نونينال في منتجات لحم الخنزير". مجلة الكيمياء الزراعية والغذائية . 50 (19): 5268-5272 . Bibcode : 2002JAFC...50.5268Z . doi : 10.1021/jf020201h . PMID 12207460 . 
  12. ↑ زاركوفيتش، ن. (2003). "4-هيدروكسينونينال كعلامة حيوية للعمليات الفيزيولوجية المرضية". الجوانب الجزيئية للطب . 24 ( 4-5 ): 281-291 . doi : 10.1016/S0098-2997(03)00023-2 . PMID 12893006 . 
  13. ^ نيجري سالفاير، أ. أوج، ن.؛ أيالا، V.؛ باساجا، هـ؛ بوادا، J .؛ برينكي، ر.؛ تشابل، س. كوهين، ج. فيهير، J.؛ جرون، T.؛ لينجيل، ج.؛ مان، جنرال الكتريك؛ بامبلونا، ر.؛ بولي، G.؛ بورتيرو-أوتين، م.؛ رياحي، ي.؛ سالفاير، ر. ساسون، س. سيرانو، J.؛ شامني، O.؛ سيمز، دبليو؛ سيو، RCM. ويسفيديل، آي؛ زاركوفيتش، ك. زاركوفيتش، ن. (2010). “الجوانب المرضية لبيروكسيد الدهون”. أبحاث جذرية حرة . 44 (10): 1125– 1171. doi : 10.3109/10715762.2010.498478 . PMID 20836660 . S2CID 18342164 .  
  14. ↑ سور، ج.؛ لي، س.؛ كوون، هـ. (2007). "4-هيدروكسي-2-ألكينالات في أغذية الأطفال المدعمة بالأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة وغيرها من المنتجات الغذائية التجارية". إضافات الأغذية والملوثات . 24 (11): 1209-1218 . doi : 10.1080/02652030701422465 . PMID 17852396. S2CID 9185110 .  
  15. ↑ مارتينات م، روسيتو م، دي ميسيلي م، لاي س (أبريل 2021). "الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة في النظام الغذائي خلال فترة ما حول الولادة ودورها في نمو الدماغ، ودورها في اضطرابات النمو العصبي" . المغذيات . 13 ( 4): 1185. doi : 10.3390/nu13041185 . PMC 8065891. PMID 33918517 .  
  16. ↑ ويلت، دبليو سي (سبتمبر 2007). "دور الأحماض الدهنية أوميغا-6 الغذائية في الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية". مجلة طب القلب والأوعية الدموية . 8 (ملحق 1): ص42-5. doi : 10.2459/01.JCM.0000289275.72556.13 . PMID 17876199. S2CID 1420490 .  
  17. ↑ مالافولتا، ماركو؛ موكيجياني، يوجينيو (15 أبريل 2016). الأساس الجزيئي للتغذية والشيخوخة: مجلد من سلسلة التغذية الجزيئية . دار النشر الأكاديمية. ISBN 9780128018279تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 أبريل 2018 – عبر كتب جوجل.
  18. ↑ سيبانين، سي إم؛ تشالاني، إيه إس (2006). "تأثير التسخين المتقطع والمستمر لزيت فول الصويا عند درجة حرارة القلي على تكوين 4-هيدروكسي-2-ترانس-نونينال وهيدروكسي ألدهيدات أخرى غير مشبعة من نوع ألفا وبيتا". مجلة الجمعية الأمريكية لكيميائيي الزيوت . 83 (2): 121. doi : 10.1007/s11746-006-1184-0 . S2CID 85213700 . 
  19. ↑ تشين، سي. -إتش.؛ بوداس، جي آر؛ تشرشل، إي إن؛ ديساتنيك، إم. -إتش.؛ هيرلي، تي دي؛ موشلي-روزن، دي. (2008). " منشط لإنزيم نازع هيدروجين الألدهيد الطافر والطبيعي يقلل من الضرر الإقفاري للقلب" . مجلة ساينس . 321 (5895): 1493-1495 . doi : 10.1126/science.1158554 . PMC 2741612. PMID 18787169 .  
  20. ↑ سينغال، شاراد س.؛ سينغ، شاردا ب.؛ سينغال، بريتي؛ هورن، ديفيد؛ سينغال، جيوتسانا؛ أواستي، سانجاي (15-12-2015). "دور مضادات الأكسدة لإنزيمات غلوتاثيون إس-ترانسفيراز: 4-هيدروكسينونينال، جزيء رئيسي في الإشارات الخلوية الناتجة عن الإجهاد" . علم السموم وعلم الأدوية التطبيقي . 289 (3): 361-370 . Bibcode : 2015ToxAP.289..361S . doi : 10.1016/j.taap.2015.10.006 . PMC 4852854. PMID 26476300 .  
  21. ↑ سينغال، شاراد س.؛ ياداف، سوشما؛ روث، شيريس؛ سينغال، جيوتسانا (2009-03-01). "RLIP76: ناقل جديد متعدد الأدوية ومقترن بالجلوتاثيون" . علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 77 (5): 761-769 . doi : 10.1016/j.bcp.2008.10.006 . PMC 2664079. PMID 18983828 .  
  22. ↑ فينويك، ر. برينمور؛ كامبل، لويز ج.؛ راجاسيكار، كارتيك؛ براسانان، سونيل؛ نيتليسباخ، دانيال؛ كامونيس، جاك؛ أوين، داريركا؛ موت، هيلين ر. (11 أغسطس/آب 2010). "يكشف معقد RalB-RLIP76 عن نمط جديد من تفاعل Ral مع المؤثر" . ستراكشر . 18 ( 8): 985-995 . doi : 10.1016/j.str.2010.05.013 . PMC 4214634. PMID 20696399 .  
  • زاركوفيتش، ن.؛ زاركوفيتش، ك.؛ شور، ر. ج. ر.؛ ستولك، س.؛ شلاغ، ج. ن.؛ ريدل، هـ.؛ فايغ، ج.؛ بوروفيتش، س.؛ لونكاريتش، إ.؛ يوريتش، ج.؛ هلافكا، ف. (1999). "4-هيدروكسي نونينال كناقل ثانٍ للجذور الحرة وعامل مُعدِّل للنمو". علوم الحياة . 65 ( 18-19 ): 1901-1904 . doi : 10.1016/S0024-3205(99)00444-0 . PMID 10576434 . 
  • شارما، ر.؛ براون، د.؛ أواستي، س.؛ يانغ، ي.؛ شارما، أ.؛ باتريك، ب.؛ سايني، م.ك.؛ سينغ، س.ب.؛ زيمينياك، ب.؛ سينغ، س.ف.؛ أواستي، ي.س. (2004). "نقل الجينات باستخدام نظائر إنزيم ناقل الجلوتاثيون إس المُستقلِب لـ 4-هيدروكسي نونينال يؤدي إلى تحول النمط الظاهري وتخليد الخلايا الملتصقة". المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 271 (9): 1690-1701 . doi : 10.1111/j.1432-1033.2004.04067.x . PMID 15096208 .