GSK-3

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم كيناز سينثاز الجليكوجين 3 ( GSK-3 ) هو كيناز بروتين سيرين/ثريونين ، يُحفز إضافة جزيئات الفوسفات إلى بقايا الأحماض الأمينية سيرين وثريونين . اكتُشف لأول مرة عام 1980 ككيناز مُنظم لإنزيم سينثاز الجليكوجين (GS) الذي يحمل الاسم نفسه، [ 2 ] ومنذ ذلك الحين، تم تحديد GSK-3 ككيناز بروتين لأكثر من 100 بروتين مختلف في مسارات أيضية متنوعة. [ 3 ] [ 4 ] في الثدييات، بما في ذلك البشر، يوجد GSK-3 في شكلين متماثلين مُشفّرين بواسطة جينين متماثلين هما GSK-3α ( GSK3A ) وGSK-3β ( GSK3B ). وقد حظي GSK-3 باهتمام بحثي واسع النطاق نظرًا لارتباطه بعدد من الأمراض، بما في ذلك داء السكري من النوع الثاني ، ومرض الزهايمر ، والالتهابات ، والسرطان ، والإدمان [ 5 ] ، والاضطراب ثنائي القطب . [ 6 ]

إنزيم GSK-3 هو كيناز بروتين سيرين/ثريونين يقوم بفسفرة إما الثريونين أو السيرين ، وتتحكم هذه الفسفرة في مجموعة متنوعة من الأنشطة البيولوجية، مثل استقلاب الجليكوجين ، وإشارات الخلية ، والنقل الخلوي ، وغيرها. [ 7 ] يؤدي تثبيط إنزيم GS بواسطة GSK-3β إلى انخفاض في تخليق الجليكوجين في الكبد والعضلات، مصحوبًا بارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم أو فرط سكر الدم. [ 8 ] لهذا السبب، يرتبط GSK-3β بآلية حدوث وتطور العديد من الأمراض، مثل داء السكري ، والسمنة ، والسرطان ، [ 9 ] ومرض الزهايمر. [ 10 ] وهو نشط في الخلايا غير النشطة، ويتم تثبيطه بواسطة العديد من الهرمونات مثل الأنسولين ، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية ، وعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية . يعمل الأنسولين على تعطيل GSK3 بشكل غير مباشر عن طريق فسفرة بقايا السيرين المحددة Ser21 و Ser9 في نظائر GSK-3 α و β، على التوالي، عبر مسار PI3K/Akt . [ 11 ] [ 12 ]

اعتبارًا من عام 2019يُعدّ GSK-3 النوع الوحيد من كيناز سينثاز الجليكوجين المُسمى والمعترف به. وقد سحبت لجنة تسمية الجينات التابعة لمنظمة HUGO (HGNC) رموز الجينات الخاصة بـ GSK1 وGSK2 ، ولم تُحدد أسماء جديدة لهذه "الجينات" ولا مواقعها. [ 13 ] [ 14 ]

الآلية

الموقع النشط لـ GSK-3
الموقع النشط لإنزيم GSK-3. ترتبط الأحماض الأمينية الثلاثة الموضحة باللون الأزرق بمجموعة الفوسفات الأولية على الركيزة، كما هو موضح بواسطة الرابط. الأحماض الأمينية هي D181 وD200 وK85 وE97.

يعمل إنزيم GSK-3 عن طريق فسفرة بقايا السيرين أو الثريونين على الركيزة المستهدفة. يرتبط جيب موجب الشحنة مجاور للموقع النشط بمجموعة فوسفات "مُهيّئة" متصلة بسيرين أو ثريونين يقع على بعد أربعة بقايا من الطرف الكربوكسيلي لموقع الفسفرة المستهدف. يرتبط الموقع النشط، عند البقايا 181 و200 و97 و85، بمجموعة الفوسفات الطرفية لجزيء ATP وينقلها إلى الموقع المستهدف على الركيزة (انظر الشكل 1). [ 15 ]

إنزيم جليكوجين سينثاز

إنزيم سينثاز الجليكوجين هو الإنزيم المسؤول عن تخليق الجليكوجين . يتم تنشيطه بواسطة جلوكوز 6-فوسفات (G6P)، ويتم تثبيطه بواسطة كينازات سينثاز الجليكوجين ( GSK3 ). تلعب هاتان الآليتان دورًا هامًا في استقلاب الجليكوجين. [ 16 ]

وظيفة

يؤدي فسفرة البروتين بواسطة GSK-3 عادةً إلى تثبيط نشاط هدفه النهائي. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] ينشط GSK-3 في عدد من مسارات الإشارات الخلوية المركزية، بما في ذلك تكاثر الخلايا، والهجرة، وتنظيم الجلوكوز، والاستماتة الخلوية.

اكتُشف إنزيم GSK-3 في الأصل في سياق دوره في تنظيم إنزيم سينثاز الجليكوجين . [ 2 ] بعد تنشيطه بواسطة كيناز الكازين 2 (CK2)، يُفسفر إنزيم سينثاز الجليكوجين عند مجموعة من ثلاثة بقايا سيرين في الطرف الكربوكسيلي، مما يقلل من نشاطه. [ 20 ] بالإضافة إلى دوره في تنظيم إنزيم سينثاز الجليكوجين، فقد ثبت تورط GSK-3 في جوانب أخرى من استتباب الجلوكوز، بما في ذلك فسفرة مستقبل الأنسولين IRS1 [ 21 ] وإنزيمات استحداث الجلوكوز ، فوسفينول بيروفات كاربوكسي كيناز وجلوكوز 6 فوسفاتاز . [ 22 ] ومع ذلك، لم يتم تأكيد هذه التفاعلات، حيث يمكن تثبيط هذه المسارات دون زيادة تنظيم GSK-3. [ 20 ]

ثبت أيضًا أن GSK-3 ينظم العمليات المناعية والهجرة الخلوية. يشارك GSK-3 في عدد من مسارات الإشارات في الاستجابة المناعية الفطرية، بما في ذلك إنتاج السيتوكينات والإنترلوكينات المحفزة للالتهاب. [ 23 ] [ 24 ] كما يؤثر تعطيل GSK3B بواسطة كينازات البروتين المختلفة على الاستجابة المناعية التكيفية عن طريق تحفيز إنتاج السيتوكينات وتكاثر الخلايا التائية CD4+ الساذجة والذاكرة. [ 24 ] في الهجرة الخلوية، وهي جانب أساسي من الاستجابات الالتهابية، أشارت التقارير إلى أن تثبيط GSK-3 يلعب أدوارًا متضاربة، حيث ثبت أن التثبيط الموضعي في مخاريط النمو يعزز الحركة، بينما ثبت أن التثبيط الشامل لـ GSK-3 الخلوي يثبط انتشار الخلايا وهجرتها. [ 23 ]

يرتبط إنزيم GSK-3 ارتباطًا وثيقًا بمسارات تكاثر الخلايا وموتها المبرمج. وقد ثبت أن GSK-3 يُفسفر بروتين بيتا-كاتينين ، مما يؤدي إلى تحلله. [ 25 ] ولذلك، يُعد GSK-3 جزءًا من مسار بيتا-كاتينين / Wnt الكلاسيكي ، الذي يُحفز الخلية على الانقسام والتكاثر. يُفسفر GSK-3 أيضًا السيكلينات D وE، وهما مهمان للانتقال من طور G1 إلى طور S، مما يؤدي إلى تحللهما. كما يُفسفر GSK-3 عوامل النسخ c-myc وc-fos (وهما أيضًا من مُحفزات طور S)، والتي تُفسفر بشكل أساسي بواسطة كيناز منظم فسفرة التيروزين ثنائي التخصص، مما يؤدي إلى تحللها. [ 26 ] ويشارك GSK-3 أيضًا في عدد من مسارات إشارات الموت المبرمج عن طريق فسفرة عوامل النسخ التي تُنظم هذه العملية . [ 4 ] يمكن لإنزيم GSK-3 أن يحفز موت الخلايا المبرمج عن طريق تنشيط عوامل محفزة للموت المبرمج مثل p53 [ 27 ] ، وتثبيط عوامل تعزيز البقاء على قيد الحياة من خلال الفسفرة. [ 28 ] ومع ذلك، فإن دور GSK-3 في تنظيم موت الخلايا المبرمج مثير للجدل، حيث أظهرت بعض الدراسات أن الفئران التي تم تعطيل جين GSK-3β فيها تكون شديدة الحساسية لموت الخلايا المبرمج وتموت في المرحلة الجنينية، بينما أظهرت دراسات أخرى أن الإفراط في التعبير عن GSK-3 يمكن أن يحفز موت الخلايا المبرمج. [ 29 ] بشكل عام، يبدو أن GSK-3 يحفز موت الخلايا المبرمج ويثبطه في الوقت نفسه، ويختلف هذا التنظيم تبعًا للسياق الجزيئي والخلوي المحدد. [ 30 ]

يشارك إنزيم GSK-3 أيضًا في مسار إشارات عامل النسخ النووي كابا بي (NFκB)، ومسار إشارات هيدجهوج، ومسار إشارات نوتش، والتحول الظهاري-اللحمي. [ 26 ]

نظراً لأهميته في العديد من الوظائف الخلوية، يخضع نشاط GSK-3 لتنظيم دقيق ويعتبر "Ace" بين الكينازات. [ 31 ]

تخضع سرعة وفعالية فسفرة GSK-3 لتنظيم عدة عوامل. إذ يمكن لفسفرة بعض بقايا GSK-3 أن تزيد أو تقلل من قدرتها على الارتباط بالركيزة. ففسفرة التيروسين-216 في GSK-3β أو التيروسين-279 في GSK-3α تعزز النشاط الإنزيمي لـ GSK-3، بينما فسفرة السيرين-9 المثبط ذاتيًا في GSK-3β أو السيرين-21 في GSK-3α تقلل بشكل ملحوظ من توافر الموقع النشط (انظر الشكل). [ 23 ] علاوة على ذلك، يتميز GSK-3 عن غيره من الكينازات بأنه يتطلب عادةً "كينازًا تمهيديًا" لفسفرة الركيزة أولًا. يسمح وجود بقايا السيرين أو الثريونين المفسفرة، الواقعة على بعد أربعة أحماض أمينية من الطرف الكربوكسيلي لموقع الفسفرة المستهدف، للركيزة بالارتباط بجيب ذي شحنة موجبة يتكون من بقايا الأرجينين والليسين. [ 20 ] [ 32 ]

بحسب المسار الذي يُستخدم فيه، قد يخضع إنزيم GSK-3 لتنظيم إضافي من خلال التموضع الخلوي أو تكوين معقدات بروتينية. يكون نشاط GSK-3 أعلى بكثير في النواة والميتوكوندريا منه في السيتوبلازم في الخلايا العصبية القشرية، [ 33 ] بينما تتم فسفرة بيتا-كاتينين بواسطة GSK-3 عن طريق ارتباط كلا البروتينين ببروتين أكسين ، وهو بروتين داعم، مما يسمح لبيتا-كاتينين بالوصول إلى الموقع النشط لـ GSK-3. [ 23 ]

يعمل الأنسولين على تعطيل GSK3 بشكل غير مباشر عبر فسفرة بقايا السيرين المحددة Ser21 وSer9 في نظائر GSK-3 α وβ، على التوالي، وذلك عبر مسار PI3K/Akt (بروتين كيناز B). [ 11 ] [ 12 ]

أهمية المرض

نظراً لمشاركته في عدد كبير من مسارات الإشارات الخلوية، ارتبط إنزيم GSK-3 بالعديد من الأمراض الخطيرة. ويجري حالياً اختبار مثبطات GSK-3 لتقييم فعاليتها العلاجية في مرض الزهايمر ، وداء السكري من النوع الثاني ، وبعض أنواع السرطان ، والاضطراب ثنائي القطب . [ 6 ]

تشير الأدلة إلى أن الليثيوم ، المستخدم في علاج اضطراب ثنائي القطب ، يعمل كمثبت للمزاج عن طريق تثبيط إنزيم GSK-3 بشكل انتقائي. ولا تزال الآلية التي يُسهم بها تثبيط GSK-3 في استقرار المزاج غير معروفة، مع أنه يُشتبه في أن تثبيط قدرة GSK-3 على تعزيز الالتهاب يُسهم في التأثير العلاجي. [ 23 ] كما يُؤدي تثبيط GSK-3 إلى زعزعة استقرار مثبط النسخ Rev-ErbA alpha، الذي يلعب دورًا هامًا في الساعة البيولوجية. [ 34 ] وقد تكون بعض عناصر الساعة البيولوجية مرتبطة بالاستعداد للإصابة باضطراب ثنائي القطب. [ 35 ]

ارتبط نشاط إنزيم GSK-3 بكلتا السمتين المرضيتين لمرض الزهايمر، وهما تراكم رواسب الأميلويد بيتا (Aβ) وتكوّن التشابكات الليفية العصبية . يُعتقد أن GSK-3 يُحفز إنتاج Aβ بشكل مباشر، ويرتبط بعملية فرط فسفرة بروتينات تاو ، مما يؤدي إلى تكوّن هذه التشابكات. [ 4 ] [ 23 ] ونظرًا لهذه الأدوار التي يلعبها GSK-3 في تعزيز مرض الزهايمر، قد يكون لمثبطات GSK-3 آثار علاجية إيجابية على مرضى الزهايمر، وهي حاليًا في المراحل المبكرة من التجارب السريرية. [ 36 ]

وبالمثل، قد يكون للتثبيط الموجه لإنزيم GSK-3 تأثيرات علاجية على أنواع معينة من السرطان. فعلى الرغم من أن GSK-3 قد ثبت أنه يعزز موت الخلايا المبرمج في بعض الحالات، فقد ورد أيضًا أنه عامل رئيسي في تكوين الأورام في بعض أنواع السرطان. [ 37 ] وتأكيدًا لهذا الادعاء، فقد ثبت أن مثبطات GSK-3 تحفز موت الخلايا المبرمج في خلايا الورم الدبقي وسرطان البنكرياس. [ 29 ] [ 38 ] ويبدو أن GSK-3 مسؤول أيضًا عن النشاط الشاذ لعامل النسخ NFκB في خلايا سرطان الدم الليمفاوي الحاد لدى الأطفال وسرطان البنكرياس. وفي خلايا سرطان الكلى، تحفز مثبطات GSK-3 توقف دورة الخلية، وتمايز الخلايا الخبيثة، والالتهام الذاتي. وعلى النقيض من الأورام المذكورة أعلاه، يُلاحظ ارتفاع مستوى التعبير عن pGSK3β-S9 غير النشط في سرطانات الجلد والفم والرئة، مما يشير إلى تأثيرات مثبطة للأورام لهذا الإنزيم في هذه السرطانات. في سرطان الجلد الميلانيني، يثبط الميكرو آر إن إيه miR-769 نشاط GSK-3 أثناء عملية تطور الورم، مما يشير أيضًا إلى التأثيرات المثبطة للورم لـ GSK3. [ 26 ]

أظهرت مثبطات GSK-3 نتائج واعدة في علاج داء السكري من النوع الثاني. [ 20 ] على الرغم من أن نشاط GSK-3 في حالات السكري قد يختلف اختلافًا جذريًا بين أنواع الأنسجة المختلفة، فقد أظهرت الدراسات أن إدخال مثبطات تنافسية لـ GSK-3 يمكن أن يزيد من تحمل الجلوكوز لدى فئران مصابة بالسكري. [ 23 ] قد يكون لمثبطات GSK-3 أيضًا تأثيرات علاجية على التحول النزفي بعد السكتة الدماغية الإقفارية الحادة. [ 39 ] يمكن لـ GSK-3 أن ينظم مسار إشارات الأنسولين سلبًا عن طريق تثبيط IRS1 عبر فسفرة السيرين-332، [ 21 ] مما يجعل مستقبل الأنسولين غير قادر على تنشيط IRS1 وبالتالي بدء مسار PI3K/Akt الكلاسيكي. لم يُفهم بعد الدور الذي قد يلعبه تثبيط GSK-3 في أدوار الإشارات الأخرى الخاصة به بشكل كامل.

يؤدي تثبيط إنزيم GSK-3 أيضًا إلى زيادة نسخ عامل النسخ Tbet (Tbx21) وتثبيط نسخ المستقبل المساعد المثبط للموت الخلوي المبرمج-1 (PD-1) على الخلايا التائية. [ 40 ] وقد زادت مثبطات GSK-3 من وظيفة الخلايا التائية السامة للخلايا CD8(+) OT-I في الجسم الحي، ومن التخلص من العدوى الفيروسية بفيروس الهربس غاما الفأري 68 وفيروس التهاب السحايا اللمفاوي 13، بالإضافة إلى فعالية مضادات PD-1 في العلاج المناعي.

المثبطات

تختلف مثبطات كيناز سينثاز الجليكوجين في أنماطها الكيميائية وآليات عملها؛ فقد تكون كاتيونات من مصادر طبيعية، أو مثبطات اصطناعية تنافسية وغير تنافسية مع الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، أو مثبطات تنافسية مع الركيزة. يتميز GSK3 ببنية ثنائية الفصوص ، طرفية N وطرفية C. الطرف N مسؤول عن ارتباط ATP، بينما يُسمى الطرف C بحلقة التنشيط التي تتوسط نشاط الكيناز. يُعد التيروسين الموجود في الطرف C ضروريًا لنشاط GSK3 الكامل. [ 41 ]

فوائد مثبطات GSK-3β

في داء السكري، تعمل مثبطات GSK-3β على زيادة حساسية الأنسولين، وتخليق الجليكوجين، واستقلاب الجلوكوز في العضلات الهيكلية، كما تقلل من السمنة عن طريق التأثير على عملية تكوين الأنسجة الدهنية . [ 42 ] ويُلاحظ فرط التعبير عن GSK-3β في العديد من أنواع السرطان، مثل سرطان القولون والمستقيم ، وسرطان المبيض ، وسرطان البروستاتا . [ 41 ] كما تُساعد مثبطات GSK-3β في علاج مرض الزهايمر ، والسكتة الدماغية ، [ 39 ] واضطرابات المزاج ، بما في ذلك اضطراب ثنائي القطب . [ 43 ] وقد أظهرت الدراسات المخبرية التأثيرات المفيدة لمثبطات GSK-3 في سرطان الرئة، [ 44 ] وسرطان المبيض، [ 45 ] والورم الأرومي العصبي. [ 46 ]

عوامل محددة

تشمل مثبطات GSK-3 ما يلي: [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

الكاتيونات المعدنية

تنافسي مع ATP

مشتق من الكائنات البحرية

أمينوبيريميدينات

أريل إندول ماليميد

الثيازولات

  • AR-A014418 (IC 50 = 104 نانومتر)
  • AZD-1080 (IC 50 = 6.9 نانومتر - 31 نانومتر)

باولونيس

IC 50 = 4-80 نانومتر:

الألوزينات

IC 50 = 0.5-1.5 ميكرومتر:

منافسون من خارج رابطة محترفي التنس

مشتق من الكائنات البحرية

الثيازوليدينديونات

هالوميثيل كيتونات

  • HMK-32 (IC 50 = 1.5 ميكرومتر)

الببتيدات

آلية غير معروفة (مثبطات الجزيئات الصغيرة)

  • COB-187 (IC 50 = 11 نانومتر - 22 نانومتر)
  • COB-152 (IC 50 =77 نانومتر -132 نانومتر)

الليثيوم

يُعد الليثيوم، المستخدم في علاج اضطراب ثنائي القطب، أول مثبط طبيعي لإنزيم GSK-3 تم اكتشافه. يثبط الليثيوم إنزيم GSK-3 مباشرةً عن طريق التنافس مع أيونات المغنيسيوم، وبشكل غير مباشر عن طريق فسفرة السيرين وتنظيمه الذاتي. وقد وُجد أن لليثيوم تأثيرات شبيهة بالأنسولين على استقلاب الجلوكوز، بما في ذلك تحفيز تخليق الجليكوجين في الخلايا الدهنية والجلد والعضلات، وزيادة امتصاص الجلوكوز، وتنشيط نشاط إنزيم GS. إضافةً إلى تثبيط إنزيم GSK-3، يثبط الليثيوم أيضًا إنزيمات أخرى تُشارك في تنظيم استقلاب الجلوكوز، مثل أحادي فوسفاتاز الميو-إينوزيتول-1 وثنائي فوسفاتاز 1،6. كما أظهر فائدة علاجية في مرض الزهايمر وأمراض التنكس العصبي الأخرى، مثل التنكس العصبي الصرعي. [ 49 ]

نابروكسين وكرومولين

النابروكسين دواء مضاد للالتهابات غير ستيرويدي، بينما الكرومولين دواء مضاد للحساسية يعمل كمثبت للخلايا البدينة . وقد أظهر كلا الدواءين فعالية مضادة للسرطان بالإضافة إلى تأثير خافض لسكر الدم نتيجة تثبيط إنزيم كيناز سينثاز الجليكوجين-3β (GSK-3β).

للتحقق من صحة فرضية نابروكسين وكرومولين المضادة لـ GSK-3β، تم إجراء عملية إرساء للبنيتين مقابل جيب ارتباط GSK-3β ومقارنة ملاءمتهما مع مثبط GSK-3β المعروف ARA014418، بالإضافة إلى قياس مستوى الجلوكوز في الدم، والأنسولين في الدم، والببتيد C في الدم، وتغير الوزن، ومستويات الجليكوجين الكبدي لنماذج الحيوانات الصائمة الطبيعية والمصابة بداء السكري لتقييم تأثيراتها الخافضة لسكر الدم في المختبر.

تم بنجاح إدخال النابروكسين والكرومولين في موقع ارتباط GSK-3β (حيث استقر كلاهما في جيب الارتباط الخاص به). وأظهرا تفاعلات كهروستاتيكية وكارهة للماء وروابط هيدروجينية مع الأحماض الأمينية الرئيسية داخل جيب الارتباط ، مع خصائص تفاعل ارتباط مشابهة لـ AR-A014418 (المثبط المعروف). تتفاعل الشحنات السالبة لمجموعات حمض الكربوكسيل في كلا الدواءين كهروستاتيكيًا مع مجموعة الغوانيدين الموجبة الشحنة في Arg141. علاوة على ذلك، توجد تفاعلات روابط هيدروجينية بين أجزاء حمض الكربوكسيل في الكرومولين ومجموعات الأمونيوم في Lys183 وLys60، بالإضافة إلى تكديس π لنظام حلقة النفثالين في النابروكسين مع الحلقة الفينولية في Tyr134.

التأثيرات المضادة لداء السكري للنابروكسين والكرومولين: في النماذج الحيوانية السليمة، أظهر كلا الدواءين انخفاضًا في مستويات سكر الدم وارتفاعًا في مستويات الجليكوجين، وذلك تبعًا للجرعة. وفي نموذج داء السكري من النوع الثاني المزمن، انخفضت مستويات الجلوكوز أيضًا، وارتفعت مستويات الجليكوجين والأنسولين تبعًا للجرعة، مع انخفاض في مستوى الجلوكوز في البلازما.

تأثيرات النابروكسين والكرومولين المضادة للسمنة: أظهر كلا الدواءين تأثيرات ملحوظة مضادة للسمنة، حيث خفضا وزن الجسم ومستويات الريزيستين والجلوكوز بشكل متناسب مع الجرعة. كما وُجد أنهما يرفعان مستويات الأديونيكتين والأنسولين والببتيد C بشكل متناسب مع الجرعة. [ 42 ]

فاموتيدين

الفاموتيدين هو مضاد نوعي طويل المفعول لمستقبلات الهيستامين H2 ، يعمل على تقليل إفراز حمض المعدة. يُستخدم في علاج قرحة المعدة، وارتجاع المريء، وحالات فرط الإفراز المرضية، مثل متلازمة زولينجر إليسون. (14، 15) تؤثر مضادات مستقبلات الهيستامين H2 على استقلاب الهرمونات، لكن تأثيرها على استقلاب الجلوكوز غير واضح تمامًا. (16) وقد كشفت دراسة عن تأثير الفاموتيدين في خفض مستوى الجلوكوز في الدم.

أظهرت دراسة ارتباط الفاموتيدين بالإنزيم أن الفاموتيدين يمكن أن يرتبط بجيب الارتباط الخاص بـ GSK-3β، مُحدثًا تفاعلات قوية مع نقاط رئيسية داخل هذا الجيب. وقد تشابهت هذه التفاعلات، التي تمثلت في روابط هيدروجينية قوية مع الأحماض الأمينية الرئيسية PRO-136 وVAL-135، بالإضافة إلى التفاعل الكاره للماء المحتمل مع LEU-188، مع تلك التي وُجدت في ارتباط الليجاند بالإنزيم (AR-A014418).

علاوة على ذلك، أظهر الفاموتيدين ألفة ارتباط عالية بإنزيم GSK-3β ونشاطًا تثبيطيًا كبيرًا نتيجةً للتفاعلات التي تُثبّت المُركّب، وتحديدًا الرابطة الهيدروجينية لمجموعة الغوانيدين في الفاموتيدين مع مجموعة السلفاهيدريل في CYS-199؛ والتفاعلات الكهروستاتيكية بين مجموعة الغوانيدين نفسها ومجموعة الكربوكسيل في ASP-200، والرابطة الهيدروجينية بين مجموعة NH2 الطرفية ومجموعة OH في TYR-143، والتفاعل الكاره للماء لذرة الكبريت في الثيوإيثر مع ILE-62. أظهرت الدراسات المخبرية أن الفاموتيدين يُثبّط نشاط GSK-3β ويزيد من مخزون الجليكوجين في الكبد بطريقة تعتمد على الجرعة.  لوحظت زيادة بمقدار أربعة أضعاف في مستوى الجليكوجين في الكبد عند استخدام أعلى جرعة من الفاموتيدين (4.4 ملغم/كغم). كما ثبت أن الفاموتيدين يُخفّض مستويات الجلوكوز في الدم بعد 30 و60 دقيقة من تناول الجلوكوز عن طريق الفم لدى الأفراد الأصحاء. باعتباره مثبطًا لـ GSK-3β، فإن قيمة IC50 للفاموتيدين هي 1.44 ميكرومتر. [ 52 ]

الكركمين

الكركمين، وهو أحد مكونات توابل الكركم ، له خصائص منكهة وملونة. [ 53 ] وله شكلان متناظران: الإينول (الشكل الأكثر وفرة) والكيتون. [ 54 ] [ 55 ]

يتمتع الكركمين بنشاطات دوائية واسعة النطاق، منها: مضاد للالتهابات، [ 56 ] ومضاد للميكروبات، [ 57 ] ومخفض لسكر الدم، ومضاد للأكسدة، ومُعزز لالتئام الجروح. [ 58 ] وفي نماذج حيوانية مصابة بمرض الزهايمر، أظهر الكركمين تأثيرًا مضادًا لتدمير بروتين بيتا أميلويد في الدماغ، [ 59 ] كما أظهر مؤخرًا نشاطًا مضادًا للملاريا. [ 60 ]

يتمتع الكركمين أيضاً بتأثيرات وقائية كيميائية ومضادة للسرطان، وقد ثبت أنه يخفف من الإجهاد التأكسدي واختلال وظائف الكلى لدى الحيوانات المصابة بداء السكري مع الاستخدام المزمن. [ 61 ]

آلية عمل الكركمين هي مضادة للالتهابات؛ فهو يثبط عامل النسخ النووي كابا بي ( NF-KB ) الذي يتم تنشيطه كلما كانت هناك استجابة التهابية.

يحتوي عامل النسخ NF-kB على عاملين تنظيميين، هما IkB وGSK-3، [ 62 ] مما يشير إلى أن الكركمين يرتبط مباشرةً بـGSK-3B ويُثبّطه. وقد أكدت دراسة مخبرية تثبيط GSK-3B من خلال محاكاة الالتحام الجزيئي باستخدام تقنية المحاكاة الحاسوبية. [ 63 ] ويبلغ تركيز الكركمين الذي يُثبّط 50% من GK-3B عنده 66.3 نانومولار. [ 63 ]

من بين شكليها، تُظهر الدراسات التجريبية والنظرية أن شكل الإينول هو الشكل المفضل بسبب روابطه الهيدروجينية داخل الجزيء، وتُظهر تجربة الرنين المغناطيسي النووي أن شكل الإينول موجود في مجموعة متنوعة من المذيبات.

أولانزابين

تُستخدم الأدوية المضادة للذهان بشكل متزايد لعلاج الفصام ، والاضطراب ثنائي القطب، والقلق، وغيرها من الحالات النفسية [ 64 ]. وتُستخدم مضادات الذهان غير النمطية بشكل أكثر شيوعًا من مضادات الذهان من الجيل الأول لأنها تقلل من خطر الأعراض خارج الهرمية، مثل خلل الحركة المتأخر ، وتتمتع بفعالية أفضل. [ 65 ]

يُسبب دواء أولانزابين ومضادات الذهان غير النمطية زيادة في الوزن عن طريق زيادة نسبة الدهون في الجسم. [ 66 ] كما أنه يؤثر على استقلاب الجلوكوز، وتشير العديد من الدراسات إلى أنه قد يُفاقم مرض السكري. [ 67 ]

أظهرت دراسة حديثة أن أولانزابين يثبط نشاط إنزيم GSK3، مما يشير إلى أنه يسمح بتخليق الجليكوجين. وأظهرت دراسة أخرى تأثير أولانزابين على مستويات الجلوكوز والجليكوجين في دم الفئران انخفاضًا ملحوظًا في مستوى الجلوكوز وارتفاعًا في مستوى الجليكوجين، وبلغت قيمة IC50% لأولانزابين 91.0  نانومتر، ما يجعله مثبطًا قويًا. كما أوضحت الدراسة أن الاستخدام شبه المزمن لأولانزابين يؤدي إلى تثبيط قوي لإنزيم GSK3. [ 43 ]

مشتقات البيريميدين

نظائر البيريميدين هي مضادات استقلابية تتداخل مع تخليق الأحماض النووية. [ 68 ] وقد ثبت أن بعضها يتناسب مع جيب ارتباط ATP الخاص بـ GSK-3β لخفض مستويات الجلوكوز في الدم وتحسين بعض الأمراض العصبية. [ 69 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ PDB : 1J1B ؛آوكي م، يوكوتا ت، سوجيورا إ، ساساكي س، هاسيغاوا ت، أوكومورا س، وآخرون  (مارس 2004). "نظرة هيكلية على التعرف على النيوكليوتيدات في كيناز بروتين تاو الأول/كيناز سينثاز الجليكوجين 3 بيتا". أكتا كريستالوغرافيكا. القسم د، علم البلورات البيولوجية . 60 (الجزء 3): 439-446 . Bibcode : 2004AcCrD..60..439A . doi : 10.1107/S090744490302938X . PMID 14993667 . 
  2. إمبي ن ، رايلات د.ب، كوهين ب (يونيو 1980). "كيناز سينثاز الجليكوجين-3 من العضلات الهيكلية للأرانب. فصله عن كيناز البروتين المعتمد على أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي وكيناز الفوسفوريلاز" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 107 (2): 519-527 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1980.tb06059.x . PMID 6249596 . 
  3. ↑ بيوريل إي، غريكو إس إف، جوب آر إس (أبريل 2015). "كيناز سينثاز الجليكوجين-3 (GSK3): التنظيم، والوظائف، والأمراض" . علم الأدوية والعلاجات . 148 : 114-131 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2014.11.016 . PMC 4340754. PMID 25435019 .  
  4. 1 2 3 جوب آر إس، جونسون جي في (فبراير 2004). "بريق وكآبة كيناز سينثاز الجليكوجين-3". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 29 (2): 95-102 . doi : 10.1016/j.tibs.2003.12.004 . PMID 15102436 . 
  5. ↑ Turlik J، Wąsikiewicz E، Domaradzka A، Chrostek G، Gniadzik W، Domagalski M، Duda P (ديسمبر 2021). "نشاط GSK3β في عمل دائرة المكافأة والإدمان" . علم الأعصاب . 2 (4): 443-466 . دوى : 10.3390 / neurosci2040033 . ردمك 2673-4087 . 
  6. 1 2 ساراسواتي إيه بي، علي حسيني إس إم، كريشنا إن إتش، بابو بي إن، كمال إيه (يناير 2018). "كيناز سينثاز الجليكوجين-3 ومثبطاته: هدف محتمل لحالات علاجية متنوعة". المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 144 : 843-858 . doi : 10.1016/j.ejmech.2017.11.103 . PMID 29306837 . 
  7. ↑ Pandey MK, DeGrado TR (2016). "العلاج والتصوير الموجهان لكيناز سينثاز الجليكوجين-3 (GSK-3)" . Theranostics . 6 (4): 571–593 . doi : 10.7150/thno.14334 . PMC 4775866. PMID 26941849 .  
  8. ↑ علي أ، هوفليش ك ب، وودجيت ج ر (أغسطس 2001). "كيناز سينثاز الجليكوجين-3: الخصائص والوظائف والتنظيم". مراجعات كيميائية . 101 (8): 2527-2540 . doi : 10.1021/cr000110o . PMID 11749387 . 
  9. ↑ إيلدار-فينكلمان، هـ. (مارس 2002). "كيناز سينثاز الجليكوجين 3: هدف علاجي ناشئ". اتجاهات في الطب الجزيئي . 8 (3): 126-132 . doi : 10.1016/S1471-4914(01)02266-3 . PMID 11879773 . 
  10. ↑ هوبر سي، كيليك آر ، لوفستون إس (مارس 2008). "فرضية GSK3 لمرض الزهايمر" . مجلة الكيمياء العصبية . 104 (6): 1433-1439 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2007.05194.x . PMC 3073119. PMID 18088381 .  
  11. ١ ٢ هيرميدا، إم. أ.، كومار، ج. د.، ليزلي، ن. ر. (أغسطس ٢٠١٧). "GSK3 وتفاعلاته مع شبكة إشارات PI3K/AKT/mTOR". التقدم في التنظيم البيولوجي . ٦٥ : ٥-١٥ . doi : 10.1016/j.jbior.2017.06.003 . PMID 28712664 . 
  12. 1 2 لي كيو، تشاو كيو، تشانغ جيه، لينكانغ إل، وينهاو دبليو، تشوا بي، تشين واي، شو إل، لي بي (24 سبتمبر 2019). "مركب فوسفاتاز البروتين 1 هو هدف مباشر لـ AKT يربط إشارات الأنسولين بترسب الجليكوجين الكبدي" . تقارير الخلية . 28 (13): 3406-3422 . doi : 10.1016/j.celrep.2019.08.066 . PMID 31553910 . 
  13. ↑ جليكوجين + سينثاز + كيناز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
  14. ↑ GSK1 ، GSK2 . جين NCBI .
  15. ↑ دجاني ر، فريزر إي، رو إس إم، يونغ إن، غود في، ديل تي سي، بيرل إل إتش (يونيو 2001). " البنية البلورية لكيناز سينثاز الجليكوجين 3 بيتا: الأساس البنيوي لخصوصية الركيزة المُهيأة بالفوسفات والتثبيط الذاتي" . الخلية . 105 (6): 721-732 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00374-9 . PMID 11440715. S2CID 17401752 .  
  16. ↑ بوسكيلا م، هنتر ر.و، إبراهيم أ.ف، ديلاتر ل، بيغي م، فان دييبن ج.أ، وآخرون . (نوفمبر 2010). "التنظيم التآزري لإنزيم سينثاز الجليكوجين يتحكم في تخليق الجليكوجين في العضلات" . أيض الخلية . 12 (5): 456-466 . doi : 10.1016/j.cmet.2010.10.006 . PMID 21035757 .  
  17. ↑ وودجيت جيه آر (أغسطس 1994). "تنظيم ووظائف عائلة كيناز سينثاز الجليكوجين-3 الفرعية". ندوات في بيولوجيا السرطان . 5 (4): 269-275 . PMID 7803763 . 
  18. ↑ وودجيت جيه آر (سبتمبر 2001). "الحكم على البروتين بأكثر من اسمه: GSK-3". مجلة ساينس STKE . 2001 (100) re12. doi : 10.1126/stke.2001.100.re12 . PMID 11579232. S2CID 19052833 .  
  19. ↑ علي أ، هوفليش ك ب، وودجيت ج ر (أغسطس 2001). "كيناز سينثاز الجليكوجين-3: الخصائص والوظائف والتنظيم". مراجعات كيميائية . 101 (8): 2527-2540 . doi : 10.1021/cr000110o . PMID 11749387. S2CID 12925005 .  
  20. 1 2 3 4 راياسام جي في، تولاسي في كي، سودي آر، ديفيس جيه إيه، راي إيه (مارس 2009). " كيناز سينثاز الجليكوجين 3: أكثر من مجرد اسم" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 156 (6): 885-898 . doi : 10.1111/j.1476-5381.2008.00085.x . PMC 2697722. PMID 19366350 .  
  21. 1 2 ليبرمان ز، إيلدار-فينكلمان هـ (فبراير 2005). "فسفرة السيرين 332 لركيزة مستقبل الأنسولين-1 بواسطة كيناز سينثاز الجليكوجين-3 تُضعف إشارات الأنسولين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (6): 4422-4428 . doi : 10.1074/jbc.M410610200 . PMID 15574412 . 
  22. ↑ لوكهيد، ب. أ.، كوجلان، م.، رايس، س. ك.، ساذرلاند، س. (مايو 2001). "تثبيط GSK-3 يقلل بشكل انتقائي من التعبير الجيني لإنزيمات جلوكوز-6-فوسفاتاز، والفوسفاتاز، وفوسفينول بيروفات كاربوكسي كيناز" . داء السكري . 50 (5): 937-946 . doi : 10.2337/diabetes.50.5.937 . PMID 11334436 . 
  23. 1 2 3 4 5 6 7 جوب آر إس، يوسكايتيس سي جيه، بيوريل إي (أبريل-مايو 2007). "كيناز سينثاز الجليكوجين-3 (GSK3): الالتهاب، الأمراض، والعلاجات" . أبحاث الكيمياء العصبية . 32 ( 4-5 ): 577-595 . doi : 10.1007/ s11064-006-9128-5 . PMC 1970866. PMID 16944320 .  
  24. 1 2 وانغ هـ، براون ج، مارتن م (فبراير 2011). "كيناز سينثاز الجليكوجين 3: نقطة التقاء للاستجابة الالتهابية للمضيف" . سيتوكين . 53 ( 2): 130-140 . doi : 10.1016/j.cyto.2010.10.009 . PMC 3021641. PMID 21095632 .  
  25. ↑ ميلز سي إن، نوشين إس، بونر جيه إيه، يانغ إي إس (2011). "الأدوار الناشئة لكيناز سينثاز الجليكوجين 3 في علاج أورام الدماغ" . فرونتيرز إن موليكولار نيوروساينس . 4 : 47. doi : 10.3389/fnmol.2011.00047 . PMC 3223722. PMID 22275880 .  
  26. غليبو م ، سيرمان أ، كارين-كوجونديتش ف، بيكافاك فلاتكوفيتش إ، ميسكوفيتش ب، فرانيتش س، سيرمان ل (فبراير 2021). "دور كيناز سينثاز الجليكوجين 3 (GSK3) في السرطان مع التركيز على تطور سرطان المبيض وتقدمه: مراجعة شاملة" . المجلة البوسنية للعلوم الطبية الأساسية . 21 (1): 5-18 . doi : 10.17305/bjbms.2020.5036 . PMC 7861620. PMID 32767962 .  
  27. ↑ واتشاراسيت ب، بيجور جي إن، زميجيفسكي جي دبليو، سونغ إل، زميجيفسكا إيه، تشين إكس، وآخرون . (يونيو 2002). "تفاعل مباشر ومنشط بين كيناز سينثاز الجليكوجين-3 بيتا وp53 بعد تلف الحمض النووي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (12): 7951-7955 . Bibcode : 2002PNAS...99.7951W . doi : 10.1073 / pnas.122062299 . PMC 123001. PMID 12048243 .   
  28. ↑ غرايمز، سي. أ.، وجوب، آر. إس. (سبتمبر 2001). "يُثبَّط نشاط ارتباط CREB بالحمض النووي بواسطة كيناز سينثاز الجليكوجين-3 بيتا، ويُسهِّله الليثيوم" . مجلة الكيمياء العصبية . 78 (6): 1219-1232 . doi : 10.1046/j.1471-4159.2001.00495.x . PMC 1947002. PMID 11579131 .  
  29. 1 2 كوتلياروفا إس، باستورينو إس، كوفيل إل سي، كوتلياروف واي، سونغ إتش، تشانغ دبليو، وآخرون . (أغسطس 2008). "تثبيط كيناز سينثاز الجليكوجين-3 يحفز موت خلايا الورم الدبقي من خلال c-MYC، والعامل النووي كابا بي، وتنظيم الجلوكوز" . أبحاث السرطان . 68 (16): 6643-6651 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-0850 . PMC 2585745. PMID 18701488 .   
  30. ↑ جاكوبس كيه إم، بهافي إس آر، فيرارو دي جيه، جابوين جيه جيه، هالاهان دي إي، ثوتالا دي (مايو 2012). " GSK-3β: دور ثنائي الوظيفة في مسارات موت الخلايا" . المجلة الدولية لبيولوجيا الخلية . 2012 930710. doi : 10.1155/2012/930710 . PMC 3364548. PMID 22675363 .  
  31. ↑ ماثورام تي إل (15 مايو 2024). "GSK-3: "الأفضل" بين الكينازات". العلاج البيولوجي للسرطان والمستحضرات الصيدلانية الإشعاعية . 39 (9): 619-631 . doi : 10.1089/cbr.2024.0025 . PMID 38746994 . 
  32. ↑ دوبل، ب. و.، وودجيت، ج. ر. (أبريل 2003). "GSK-3: حيل العمل لكيناز متعدد المهام" . مجلة علوم الخلية . 116 (الجزء 7): 1175-1186 . doi : 10.1242/jcs.00384 . PMC 3006448. PMID 12615961 .  
  33. ↑ بيجور جي إن، جوب آر إس (ديسمبر 2003). " إنزيم كيناز سينثاز الجليكوجين-3 بيتا مُنشَّطٌ للغاية في النوى والميتوكوندريا". نيورو ريبورت . 14 (18): 2415-2419 . doi : 10.1097/00001756-200312190-00025 . PMID 14663202. S2CID 43633965 .  
  34. ↑ ين إل، وانغ جيه، كلاين بي إس، لازار إم إيه (فبراير 2006). "المستقبل النووي Rev-erbalpha عنصرٌ حاسمٌ حساسٌ لليثيوم في الساعة البيولوجية". مجلة ساينس . 311 (5763): 1002-1005 . Bibcode : 2006Sci...311.1002Y . doi : 10.1126/science.1121613 . PMID 16484495. S2CID 11240826 .  
  35. ↑ ريباكوفسكي جيه كيه، دميترزاك-فيغلارز إم، ديمبينسكا-كراجيفسكا دي، هاوزر جيه، أكيسكال كيه كيه، أكيسكال إتش إتش (أبريل 2014). "تعدد أشكال جينات الساعة البيولوجية والأبعاد المزاجية لمقياس TEMPS-A في اضطراب ثنائي القطب". مجلة الاضطرابات العاطفية . 159 : 80-84 . doi : 10.1016/j.jad.2014.02.024 . PMID 24679394 . 
  36. ↑ هو إس، بيجوم إيه إن، جونز إم آر، أوه إم إس، بيتش دبليو كيه، بيتش بي إتش، وآخرون (فبراير 2009). "مثبطات GSK3 تُظهر فوائد في نموذج مرض الزهايمر (AD) للتنكس العصبي، ولكن لها آثارًا ضارة في حيوانات المجموعة الضابطة" . علم الأحياء العصبي للأمراض . 33 (2): 193-206 . doi : 10.1016/j.nbd.2008.10.007 . PMC 4313761. PMID 19038340 .   
  37. ↑ وانغ ز، سميث ك س، مورفي م، بيلوتو أ، سومرفيل ت س، كليري م ل (أكتوبر 2008). " كيناز سينثاز الجليكوجين 3 في علاج سرطان الدم الليمفاوي المزمن MLL وعلاجه الموجه" . مجلة نيتشر . 455 (7217): 1205-1209 . Bibcode : 2008Natur.455.1205W . doi : 10.1038/nature07284 . PMC 4084721. PMID 18806775 .  
  38. ↑ مارشان ب، تريمبلاي إ، كانيول س، بوشيه م ج (مارس 2012). "تثبيط نشاط كيناز سينثاز الجليكوجين-3 يحفز استجابة موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان البنكرياس من خلال آليات تعتمد على JNK" . التسرطن . 33 (3): 529-537 . doi : 10.1093/carcin/bgr309 . PMID 22201186 . 
  39. 1 2 وانغ و، لي م، وانغ ي، لي كيو، دينغ جي، وان جي، وآخرون . (ديسمبر 2016). "مثبط GSK-3β، TWS119، يُخفف التحول النزفي الناجم عن rtPA ويُنشط مسار إشارات Wnt/β-catenin بعد السكتة الدماغية الإقفارية الحادة في الفئران" . علم الأحياء العصبية الجزيئية . 53 (10): 7028-7036 . doi : 10.1007/s12035-015-9607-2 . PMC 4909586. PMID 26671619 .   
  40. ↑ تايلور أ، هاركر جيه إيه، تشانثونغ ك، ستيفنسون بي جي، زونيغا إي آي، رود سي إي (فبراير 2016). "تعطيل كيناز سينثاز الجليكوجين 3 يحفز التثبيط الوسيط بواسطة T-bet للمستقبل المساعد PD-1 لتعزيز استجابات الخلايا التائية السامة CD8(+)" . المناعة . 44 ( 2): 274-286 . doi : 10.1016/j.immuni.2016.01.018 . PMC 4760122. PMID 26885856 .  
  41. 1 2 ساياس سي إل، أريانز إيه، بونسيوين بي، مولينار دبليو إتش (أبريل 2006). "يتم تنشيط GSK-3 بواسطة التيروزين كيناز Pyk2 أثناء انكماش المحاور العصبية بوساطة LPA1" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 17 (4): 1834-1844 . doi : 10.1091/mbc.E05-07-0688 . PMC 1415316. PMID 16452634 .  
  42. 1 2 مطاوي تي إم، بستانجي واي، المراغي إس إيه، طه مو، الغصين إم إيه (سبتمبر 2013). "نابروكسين وكرومولين كمثبطات جديدة لجليكوجين سينسيز كيناز 3 بيتا لتحسين مرض السكري والسمنة: دراسة عن طريق محاكاة الالتحام وما يليها من تقييم كيميائي حيوي في المختبر / في الجسم الحي". مجلة علم السموم البيوكيميائية والجزيئية . 27 (9): 425-436 . دوى : 10.1002/jbt.21503 . بميد 23784744 . S2CID 46597394 .  
  43. 1 2 محمد م ك، المصري آي إم، طه مو، الغصين إم إيه، الخطيب إتش إس، نجار إس، بستانجي واي (أبريل 2008). "أولانزابين يمنع الجليكوجين سينسيز كيناز -3 بيتا: تحقيق عن طريق محاكاة الالتحام والتحقق التجريبي". المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة . 584 (1): 185–191 . دوى : 10.1016/j.ejphar.2008.01.019 . بميد 18295757 . 
  44. ↑ ماثورام تي إل، فينكاتيسان تي، داس جيه، ناتاراجان يو، راثينافيلو إيه (أغسطس 2020). "التأثير المحفز للاستماتة لمثبطات GSK-3: BIO وCHIR 98014 على خلايا سرطان الرئة H1975 من خلال توليد أنواع الأكسجين التفاعلية واختلال وظائف الميتوكوندريا" . رسائل التكنولوجيا الحيوية . 42 (8): 1351-1368 . doi : 10.1007/s10529-020-02861-w . ISSN 0141-5492 . PMID 32236757 .  
  45. ↑ ماثورام تي إل، رافيكومار في، ريس إل إم، ساسيكومار سي إس، شيريان كيه إم (2017). "دراسات ارتباطية تكشف الآلية المحتملة لموت الخلايا في خلايا PA-1 المشتقة من ورم مسخي مبيضي بشري والمعالجة بالتايدغلوسيب" . مجلة علم الأمراض البيئية، وعلم السموم، والأورام . 36 (4): 321-344 . doi : 10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol.2017025018 . ISSN 0731-8898 . PMID 29431064 .  
  46. ↑ ماثورام تي إل، رافيكومار في، ريس إل إم، كارتيك إس، ساسيكومار سي إس، شيريان كيه إم (سبتمبر 2016). "يحفز تايدغلوسيب موت الخلايا المبرمج في خلايا الورم العصبي البشري IMR32، مما يؤدي إلى تراكم الخلايا في طور ما قبل G0/G1 وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية" . علم السموم البيئية وعلم الأدوية . 46 : 194-205 . doi : 10.1016/j.etap.2016.07.013 . PMID 27490211 . 
  47. ↑ نوري إم إس، بهات بي إم، كوريج إم سي، غضنفري دي، كوكلر سي، أوراك سي إم، وآخرون . (ديسمبر 2019). "تحديد مثبط جديد انتقائي وفعال لكيناز سينثاز الجليكوجين-3" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الخلايا . 317 (6): C1289– C1303 . doi : 10.1152/ajpcell.00061.2019 . PMC 6962522. PMID 31553649 .   
  48. ^ ليشت-مورافا أ، باز آر، فاكس إل، أفراهامي إل، بلوتكين ب، آيزنشتاين إم، إلدار-فينكلمان إتش (نوفمبر 2016). "نوع فريد من مثبط GSK-3 يوفر فرصًا جديدة للعيادة". إشارات العلوم . 9 (454): ra110. دوى : 10.1126/scisignal.aah7102 . بميد 27902447 . S2CID 34207388 .  
  49. 1 2 إيلدار-فينكلمان هـ، مارتينيز أ (2011). " مثبطات GSK-3: التركيز قبل السريري والسريري على الجهاز العصبي المركزي" . فرونتيرز في علم الأعصاب الجزيئي . 4 : 32. doi : 10.3389/fnmol.2011.00032 . PMC 3204427. PMID 22065134 .  
  50. ↑ مكيوبري، جيه إيه، وستيل مان، إل إس، وبرتراند، إف إي، وديفيس، إن إم، وسوكولوسكي، إم، وأبرامز، إس إل، وآخرون . (مايو 2014). "GSK-3 كهدف محتمل للتدخل العلاجي في السرطان" . أونكوتارجت . 5 (10): 2881-2911 . doi : 10.18632/oncotarget.2037 . PMC 4102778. PMID 24931005 .   
  51. ^ صوفي لوكلير، ماتيو غارنييه، رالف هوسيل، دوريس ماركو، جيمس أ. بيب، جريتشن إل. سنايدر، بول جرينجارد، جاسيك بيرنات، يونج تشونغ وو، إيفا ماريا ماندلكو، غيرهارد أيزنبراند، لوران ميجر (5 يناير 2001). "يمنع الأنديروبين الجليكوجين سينثاز كيناز -3 بيتا وCDK5/p25، وهما كينازان بروتينيان يشاركان في فسفرة تاو غير الطبيعية في مرض الزهايمر" . جي بيول كيم . 276 (1): 251– 60. بيب كود : 2001JBiCh.276..251L . دوى : 10.1074/jbc.M002466200 . بميد 11013232 . {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  52. ↑ محمد م، المصري إم، عيسى أ، الغصين م أ، فراجة م، الخطيب ح، وآخرون . (أغسطس 2013). "يُثبِّط فاموتيدين كيناز سينثاز الجليكوجين-3β: دراسة باستخدام محاكاة الالتحام والتحقق التجريبي" . مجلة تثبيط الإنزيم والكيمياء الطبية . 28 (4): 690-694 . doi : 10.3109/14756366.2012.672413 . PMID 22512725. S2CID 11890710 .   
  53. ↑ ماهيشواري آر كيه، سينغ إيه كيه، غاديباتي جيه، سريمال آر سي (مارس 2006). "الأنشطة البيولوجية المتعددة للكركمين: مراجعة موجزة". علوم الحياة . 78 (18): 2081-2087 . doi : 10.1016/j.lfs.2005.12.007 . PMID 16413584 . 
  54. ↑ بالاسوبرامانيان ك (مايو 2006). "الأساس المداري الجزيئي للوقاية من مرض الزهايمر بواسطة الكركمين الموجود في توابل الكاري الأصفر". مجلة الكيمياء الزراعية والغذائية . 54 (10): 3512-3520 . Bibcode : 2006JAFC...54.3512B . doi : 10.1021/jf0603533 . PMID 19127718 . 
  55. ↑ بايتون ف، ساندوسكي ب، ألوورث دبليو إل (فبراير 2007). "دراسة الرنين المغناطيسي النووي لبنية محلول الكركمين". مجلة المنتجات الطبيعية . 70 (2): 143-146 . Bibcode : 2007JNAtP..70..143P . doi : 10.1021/np060263s . PMID 17315954 . 
  56. ↑ كوهلي ك، علي ج، أنصاري م ج، رحمان ز (2005). "الكركمين: عامل طبيعي مضاد للالتهابات" . المجلة الهندية لعلم الأدوية . 37 (3): 141. doi : 10.4103/0253-7613.16209 . hdl : 1807/8668 .
  57. ↑ نيجي بي إس، جايا براكاشا جي كي، جاغان موهان راو إل، ساكاريا كي كي (أكتوبر 1999). "النشاط المضاد للبكتيريا لزيت الكركم: منتج ثانوي من تصنيع الكركمين". مجلة الكيمياء الزراعية والغذائية . 47 (10): 4297-4300 . Bibcode : 1999JAFC...47.4297N . doi : 10.1021/jf990308d . PMID 10552805 . 
  58. ↑ سيدو جي إس، سينغ إيه كيه، ثالور دي، بانودا كيه كيه، باتنايك جي كيه، سريمال آر سي، ماهيشواري آر كيه (1998). "تحسين التئام الجروح بواسطة الكركمين في الحيوانات". إصلاح الجروح وتجديدها . 6 (2): 167-177 . doi : 10.1046/j.1524-475X.1998.60211.x . PMID 9776860. S2CID 21440334 .  
  59. ↑ يانغ ف، ليم جي بي، بيغوم إيه إن، أوبيدا أو جي، سيمونز إم آر، أمبيغاوكار إس إس، وآخرون (فبراير 2005). "يُثبّط الكركمين تكوين قليل الوحدات والألياف من بروتين بيتا النشواني، ويرتبط باللويحات، ويُقلّل من النشواني في الجسم الحي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (7): 5892-5901 . Bibcode : 2005JBiCh.280.5892Y . doi : 10.1074/jbc.M404751200 . PMID 15590663 .  
  60. ↑ ميشرا س، كارموديا ك، سوروليا ن، سوروليا أ (مارس 2008). "تخليق واستكشاف نظائر جديدة للكركمين كعوامل مضادة للملاريا". الكيمياء الحيوية العضوية والطبية . 16 (6): 2894-2902 . doi : 10.1016/j.bmc.2007.12.054 . PMID 18194869 . 
  61. ↑ شارما إس، كولكارني إس كيه، تشوبرا كيه (أكتوبر 2006). "الكركمين، المادة الفعالة في الكركم (كركم لونغا)، يُحسّن اعتلال الكلى السكري في الفئران". علم الأدوية السريري والتجريبي وعلم وظائف الأعضاء . 33 (10): 940-945 . doi : 10.1111/j.1440-1681.2006.04468.x . PMID 17002671. S2CID 25193929 .  
  62. ↑ ديمارشي ف، بيرتولي س، ساندي ب، شنايدر س (أكتوبر 2003). "كيناز سينثاز الجليكوجين-3 بيتا ينظم استقرار NF-kappa B1/p105" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (41): 39583-39590 . doi : 10.1074/jbc.M305676200 . PMID 12871932 . 
  63. 1 2 بوستانجي ي، طه م.و، المصري إ.م، الغصين م.أ، محمد م.ك، الخطيب هـ.س (يونيو 2009). "تثبيط كيناز سينثاز الجليكوجين بواسطة الكركمين: دراسة باستخدام محاكاة الإرساء الجزيئي وتقييم لاحق في المختبر/في الجسم الحي". مجلة تثبيط الإنزيم والكيمياء الطبية . 24 (3): 771-778 . doi : 10.1080/14756360802364377 . PMID 18720192. S2CID 23137441 .  
  64. ^ "مضادات الذهان من الألف إلى الياء" . Mind.org.uk. 2018.
  65. ↑ "الأدوية المضادة للذهان لعلاج الاضطراب ثنائي القطب" . WebMD.
  66. ↑ غودي إيه جيه، سميث جيه إيه، هالفورد جيه سي (ديسمبر 2002). "توصيف زيادة الوزن الناجمة عن أولانزابين في الفئران". مجلة علم الأدوية النفسية . 16 (4): 291-296 . doi : 10.1177/026988110201600402 . PMID 12503827. S2CID 23589812 .  
  67. ↑ دي لورينزو ر، بروغلي أ (سبتمبر 2010). "لمحة عن حقن أولانزابين طويلة المفعول كعلاج وقائي لمرضى الفصام البالغين" . الأمراض العصبية والنفسية والعلاج . 6 : 573-581 . doi : 10.2147/NDT.S5463 . PMC 2938306. PMID 20856920 .  
  68. ↑ مورفي ف، ميدلتون م (2012). "الأدوية المثبطة للخلايا والسامة للخلايا". دراسة سنوية عالمية للبيانات الجديدة حول التفاعلات الدوائية الضارة . الآثار الجانبية للأدوية السنوية. المجلد 34. الصفحات 731-747 . doi : 10.1016/B978-0-444-59499-0.00045-3 . ISBN   978-0-444-59499-0.
  69. ↑ كريمر تي، شميدت بي، لو مونتي إف (2012). "مثبطات الجزيئات الصغيرة لـ GSK-3: رؤى هيكلية وتطبيقها على نماذج مرض الزهايمر" . المجلة الدولية لمرض الزهايمر . 2012 381029. doi : 10.1155/2012/381029 . PMC 3408674. PMID 22888461 .