الهيموفيليا ب

الهيموفيليا ب ، أو الهيموفيليا ب ، هي اضطراب في تخثر الدم يسبب سهولة الإصابة بالكدمات والنزيف نتيجة طفرة وراثية في جين العامل التاسع ، مما يؤدي إلى نقص العامل التاسع. وهي أقل شيوعًا من نقص العامل الثامن ( الهيموفيليا أ ). ^{[ 3 ]}

تم التعرف على مرض الهيموفيليا ب لأول مرة ككيان مرضي مستقل في عام 1952. ^{[ 4 ]} ويُعرف أيضًا باسم مرض كريسماس ، ^{[ 1 ]} نسبةً إلى ستيفن كريسماس ، أول مريض تم تشخيص إصابته بالهيموفيليا ب. بالإضافة إلى ذلك، نُشر أول تقرير عن تشخيصه في عدد كريسماس من المجلة الطبية البريطانية . ^{[ 4 ] [ 5 ]}

معظم المصابين بالهيموفيليا ب والذين تظهر عليهم الأعراض هم من الرجال. ^{[ 6 ]} يبلغ معدل انتشار الهيموفيليا ب في المجتمع حوالي حالة واحدة لكل 40,000 شخص؛ وتمثل الهيموفيليا ب حوالي 15% من مرضى الهيموفيليا. ^{[ 6 ]} لا تظهر أعراض على العديد من النساء الحاملات للمرض. ^{[ 6 ]} ومع ذلك، تشير التقديرات إلى أن 10-25% من النساء الحاملات يعانين من أعراض خفيفة؛ وفي حالات نادرة، قد يعانين من أعراض متوسطة أو شديدة. ^{[ 6 ]}

تشمل الأعراض سهولة الإصابة بالكدمات ، ونزيف المسالك البولية ( بيلة دموية )، ونزيف الأنف ( رعاف )، ونزيف المفاصل ( نزيف المفاصل ). ^{[ 1 ]}

يقع جين العامل التاسع على الكروموسوم X (Xq27.1-q27.2). وهو صفة متنحية مرتبطة بالكروموسوم X ، مما يفسر سبب إصابة الذكور به بنسبة أكبر. ^{[ 9 ] [ 10 ]} ويؤدي تغير في جين F9، المسؤول عن إنتاج عامل التخثر التاسع (9)، إلى الإصابة بمرض الهيموفيليا ب. ^{[ 11 ]}

في عام 1990، أظهر جورج براونلي وميرلين كروسلي أن مجموعتين من الطفرات الجينية تمنعان بروتينين رئيسيين من الارتباط بالحمض النووي للأشخاص المصابين بنوع نادر وغير عادي من الهيموفيليا ب - الهيموفيليا ب ليدن - حيث يعاني المرضى من نوبات نزيف مفرط في مرحلة الطفولة ولكنهم يعانون من مشاكل نزيف قليلة بعد البلوغ. ^{[ 10 ]}

وبالتالي، فإن عدم ارتباط البروتين بالحمض النووي كان يؤدي إلى تعطيل الجين المسؤول عن إنتاج عامل التخثر التاسع ، الذي يمنع النزيف المفرط. ^{[ 10 ]}

في حوالي ثلث الأشخاص الذين يولدون مصابين بالهيموفيليا، لا يوجد تاريخ عائلي للمرض. يحدث هذا عندما يطرأ تغيير جيني عشوائي في جين F8 أو F9 أثناء التكاثر، وينتقل هذا التغيير الجيني عند الإخصاب. وبمجرد ظهور الهيموفيليا في العائلة، ينتقل هذا التغيير الجيني من الآباء إلى الأبناء وفقًا للنمط المعتاد للهيموفيليا. ^{[ 11 ]}

يؤدي نقص العامل التاسع إلى زيادة احتمالية حدوث النزيف ، والذي يمكن أن يحدث تلقائيًا أو استجابة لصدمة خفيفة. ^{[ 12 ]}

قد يؤدي نقص العامل التاسع إلى تعطيل سلسلة التخثر، مما يسبب نزيفًا تلقائيًا عند التعرض لإصابة. ينشط العامل التاسع العامل العاشر الذي يساعد في تحويل الفيبرينوجين إلى فيبرين . ^{[ 12 ]}

يُصبح العامل التاسع نشطًا في عملية التخثر بواسطة العامل الثامن المساعد (وتحديدًا العامل التاسع النشط). توفر الصفائح الدموية موقع ارتباط لكلا العاملين المساعدين. هذا المركب (في مسار التخثر) سينشط في النهاية العامل العاشر. ^{[ 12 ]}

يمكن تشخيص الإصابة بالهيموفيليا ب عن طريق الاختبارات/الطرق التالية: ^{[ 2 ]}

• اختبار فحص التخثر
• درجات النزيف
• فحوصات عوامل التخثر

يُعطى العلاج بشكل متقطع عند حدوث نزيف كبير. ويشمل ذلك حقن العامل التاسع و/أو نقل الدم. يجب تجنب مضادات الالتهاب غير الستيرويدية بعد التشخيص لأنها قد تُفاقم نوبة النزيف. يجب إجراء أي عملية جراحية بالتزامن مع تناول حمض الترانيكساميك . ^{[ 4 ] [ 13 ]}

تمت الموافقة على استخدام Etranacogene dezaparvovec (Hemgenix) طبيًا في الولايات المتحدة في نوفمبر 2022. ^{[ 6 ]} وهو أول علاج جيني معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج الهيموفيليا ب. ^{[ 6 ]}

تمت الموافقة على استخدام فيتوسيران (كوفيتليا) طبياً في الولايات المتحدة في مارس 2025. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

في يوليو 2022، أُعلنت نتائج علاج جيني مرشح للهيموفيليا ب يُسمى FLT180، ويعمل هذا العلاج باستخدام فيروس مرتبط بالغدانيات (AAV) لاستعادة بروتين عامل التخثر التاسع (FIX). وقد لوحظت مستويات طبيعية من هذا البروتين مع جرعات منخفضة من العلاج، ولكن كان من الضروري استخدام مثبطات المناعة لتقليل خطر الاستجابات المناعية المرتبطة بالناقل. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}

من أبرز التطورات في هذا المجال حصول علاج هيمجينكس (إيتراناكوجين ديزابارفوفيك) الجيني على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . ^{[ 5 ]} يعتمد هذا العلاج، الذي يُعطى بجرعة واحدة، على ناقل فيروسي مرتبط بالغدد (AAV) لإيصال جين مُعدَّل للعامل التاسع، مما يسمح بإنتاج العامل التاسع داخليًا. وقد أظهرت التجارب السريرية أن هيمجينكس يقلل الحاجة إلى عمليات نقل العامل التاسع بانتظام، ويخفض معدلات النزيف السنوية لدى الأفراد المصابين بالهيموفيليا ب الحادة. ^{[ 7 ]}

تخضع حاليًا مجموعة من المنتجات تُسمى عوامل إعادة توازن التخثر الدموي ، والتي تُغير توازن التخثر الدموي، للدراسة. من شأن هذا التغيير في التخثر الدموي أن يؤثر على الأفراد الذين يعانون من خلل في التخثر الدموي (والذي قد يُسبب الهيموفيليا ب)، والذين لديهم استجابة تخثر دموي طبيعية. ^{[ 20 ]}

توفر العلاجات البديلة غير المتعلقة بعامل التخثر بديلاً لعمليات التسريب التقليدية لعامل التخثر التاسع من خلال استهداف آليات مختلفة لسلسلة التخثر لتعزيز الإرقاء وتقليل نوبات النزيف.

1. الأجسام المضادة وحيدة النسيلة
   • فيتوسيران : علاج تجريبي يستخدم تقنية الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA) لخفض مستويات مضاد الثرومبين، مما يزيد من إنتاج الثرومبين ويعزز تكوين الجلطات. ^{[ 8 ]} تشير الدراسات السريرية المبكرة إلى أن فيتوسيران يمكن أن يقلل بشكل كبير من حالات النزيف لدى الأفراد المصابين بالهيموفيليا A وB، بما في ذلك أولئك الذين لديهم مثبطات. ^{[ 9 ]}
2. مثبطات مسار عامل النسيج (TFPI)
   • كونسيزوماب : جسم مضاد أحادي النسيلة يستهدف مثبط مسار عامل النسيج (TFPI)، مصمم لاستعادة التوازن الدموي عن طريق تعزيز إنتاج الثرومبين. يخضع كونسيزوماب حاليًا لتجارب سريرية في مراحلها الأخيرة، وقد أظهر فعالية في الحد من نوبات النزيف لدى الأفراد المصابين بالهيموفيليا ب، بغض النظر عن حالة وجود المثبط. ^{[ 13 ]}
3. علاجات الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA)
   • تعمل علاجات الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA)، مثل فيتوسيران، عن طريق إسكات جينات محددة تشارك في تنظيم التخثر. توفر هذه العلاجات إمكانية تناولها مرة واحدة شهريًا أو بجرعات أقل تكرارًا، مما يوفر بديلاً أكثر ملاءمة للعلاج التقليدي بعامل التخثر التاسع (FIX). ^{[ 16 ]}

التوجهات المستقبلية: يستمر البحث الجاري لاستكشاف أساليب علاجية جديدة، بما في ذلك نواقل العلاج الجيني المحسّنة ذات الفعالية الممتدة، والعلاجات المركبة التي تُحسّن وظيفة التخثر، ومزيد من التحسينات في العلاجات غير المرتبطة بعوامل التخثر. ومع تقدم هذه العلاجات عبر التجارب السريرية والتقييمات التنظيمية، قد تُوفر خيارات إدارة مُحسّنة للأفراد المصابين بالهيموفيليا ب، مما قد يُقلل من عبء العلاج ويُحسّن النتائج الصحية على المدى الطويل. ^{[ 17 ]}

تُجرى حاليًا دراسات إضافية حول منتجات وأساليب العلاج الجيني في الدراسات ما قبل السريرية والتجارب السريرية في مراحل لاحقة. ^{[ 21 ]}

كان ستيفن كريسمس (12 فبراير 1947 - 20 ديسمبر 1993) أول مريض يُشخّص بمرض كريسمس (أو الهيموفيليا ب) عام 1952 على يد مجموعة من الأطباء البريطانيين. وُلد كريسمس لعائلة بريطانية في لندن ، وهو ابن الممثل السينمائي والتلفزيوني إريك كريسمس . ^{[ 22 ]} هاجر مع عائلته إلى تورنتو، أونتاريو ، كندا، وهناك شُخّصت إصابته بالهيموفيليا في مستشفى الأطفال المرضى وهو في الثانية من عمره . عادت العائلة إلى لندن عام 1952 لزيارة أقاربهم، وخلال الرحلة أُدخل ستيفن إلى المستشفى. أُرسلت عينة من دمه إلى مركز أكسفورد للهيموفيليا في أكسفورد ، حيث اكتشف روزماري بيغز وروبرت غوين ماكفارلين أنه لا يعاني من نقص في العامل الثامن ، الذي ينخفض ​​عادةً في الهيموفيليا الكلاسيكية، بل من بروتين مختلف، سُمّي عامل كريسمس تكريمًا له (ثم لاحقًا العامل التاسع ). ^{[ 22 ]} كان ستيفن يعتمد على عمليات نقل الدم والبلازما ، وأُصيب بفيروس نقص المناعة البشرية في الفترة التي لم يكن فيها فحص الدم للكشف عن هذا الفيروس إجراءً روتينياً. أصبح ناشطاً في الجمعية الكندية للهيموفيليا، وناضل من أجل سلامة عمليات نقل الدم منذ إصابته، لكنه أصيب بمرض الإيدز وتوفي بسببه عام 1993. ^{[ 22 ]}

في خمسينيات وستينيات القرن العشرين، ومع التطورات التكنولوجية الحديثة والتقدم التدريجي في الطب، توصل علماء الصيدلة إلى طريقة لاستخلاص العامل التاسع من البلازما المجمدة الطازجة (FFP) وإعطائه لمرضى الهيموفيليا ب. ورغم أنهم وجدوا علاجًا للمرض، إلا أن البلازما المجمدة الطازجة لم تكن تحتوي إلا على كمية ضئيلة من العامل التاسع ، مما استدعى استخدام كميات كبيرة منها لعلاج نوبة نزيف حقيقية، الأمر الذي كان يستدعي دخول المريض إلى المستشفى. وبحلول منتصف الستينيات، توصل العلماء إلى طريقة لاستخلاص كمية أكبر من العامل التاسع من البلازما المجمدة الطازجة. وبحلول أواخر الستينيات، ابتكر علماء الصيدلة طرقًا لفصل العامل التاسع عن البلازما ، مما أتاح إنتاج عبوات مركزة من العامل التاسع في زجاجات أنيقة. ومع انتشار هذه المركزات، أصبح من الأسهل على المرضى تلقي العلاج في المنزل. ^{[ 23 ]} ورغم أن هذه التطورات الطبية كان لها أثر إيجابي كبير على علاج الهيموفيليا، إلا أنها لم تخلُ من العديد من المضاعفات. بحلول أوائل ثمانينيات القرن العشرين، اكتشف العلماء أن الأدوية التي ابتكروها تنقل فيروسات تنتقل عبر الدم ، مثل التهاب الكبد وفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) المسبب لمرض الإيدز. ومع انتشار هذه الفيروسات الفتاكة، كان على العلماء إيجاد طرق محسّنة لفحص منتجات الدم التي يتلقونها من المتبرعين. وفي عام ١٩٨٢، حقق العلماء إنجازًا طبيًا هامًا، إذ تمكنوا من استنساخ جين العامل التاسع (IX ). وقد ساهم هذا التطور الجديد في تقليل خطر الإصابة بالعديد من الفيروسات. ورغم ابتكار هذا العامل الجديد، إلا أنه لم يكن متاحًا لمرضى الهيموفيليا ب حتى عام ١٩٩٧.

في عام 2009، كشف تحليل المؤشرات الجينية أن الهيموفيليا ب هي مرض الدم الذي يصيب العديد من العائلات المالكة الأوروبية في المملكة المتحدة وألمانيا وروسيا وإسبانيا: ما يسمى بـ "المرض الملكي". ^{[ 24 ] [ 25 ]}

أصبح مرض الهيموفيليا ب يُعرف باسم "المرض الملكي" نظراً لانتشاره في العائلات الأوروبية. وكانت الملكة فيكتوريا حاملة لمرض الهيموفيليا ب، والتي نقلته لاحقاً إلى عائلات حاكمة أخرى من روسيا وإسبانيا وألمانيا. ^{[ 26 ]}

• الهيموفيليا أ
• الهيموفيليا ج
• مرض الهيموفيليا في العائلات المالكة الأوروبية
• مرض فون ويلبراند

• فرانشيني، ماسيمو (فبراير 2013). "علاج الهيموفيليا ب: التركيز على العامل التاسع المُعاد تركيبه" . العلاجات البيولوجية: الأهداف والعلاج . 7 : 33-38 . doi : 10.2147/BTT.S31582 . PMC 3575125. PMID 23430394 .  
• نثواني، أميت سي؛ ريس، أولريكي م.؛ تودينهام ، إدوارد جي دي. روزاليس، سيسيليا. شوداري، براتيما؛ ماكينتوش، جيني؛ ديلا بيروتا، ماركو؛ ليريتو، إلسا؛ باتل، نيشال. راج، ديباك. ريدل، آن؛ فطيرة، يونيو؛ رانجاراجان، سافيتا؛ بيفان، ديفيد؛ ريشت، مايكل. شين، يو مين؛ هالكا، كاثلين ج. باسنر-تشاكارجان، إتينا؛ مينجوزي، فيديريكو؛ عالية، كاثرين أ. ألاي، جيمس. كاي، مارك أ. نانوغرام ، كاثرين واي سي . تشو، جونفانغ؛ كانسيو، ماريا؛ مورتون، كريستوفر L.؛ غراي، جون ت.؛ سريفاستافا، ديوكومار؛ نينهويس، آرثر دبليو؛ دافيدوف ، أندرو م. (2014-11-20). "السلامة والفعالية على المدى الطويل للعلاج الجيني لعامل التخثر التاسع في الهيموفيليا ب" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 371 (21): 1994-2004 . doi : 10.1056/NEJMoa1407309 . PMC 4278802. PMID 25409372 .