الجينات المبكرة الفورية

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

الجينات المبكرة الفورية ( IEGs ) هي جينات تُفعَّل بشكل عابر وسريع استجابةً لمجموعة واسعة من المحفزات الخلوية. وهي تمثل آلية استجابة قائمة تُفعَّل على مستوى النسخ في الجولة الأولى من الاستجابة للمحفزات، قبل تخليق أي بروتينات جديدة. وتختلف الجينات المبكرة الفورية عن جينات "الاستجابة المتأخرة"، التي لا يمكن تفعيلها إلا لاحقًا، بعد تخليق منتجات جينات الاستجابة المبكرة. ولذلك، تُسمى الجينات المبكرة الفورية "بوابة الاستجابة الجينومية". ويمكن لهذا المصطلح أن يصف البروتينات التنظيمية الفيروسية التي تُصنَّع بعد إصابة الخلية المضيفة بالفيروس، أو البروتينات الخلوية التي تُصنَّع مباشرةً بعد تحفيز الخلية الساكنة بواسطة إشارات خارج خلوية.

تُعدّ العديد من منتجات الجينات المبكرة الفورية (IEGs)، بوصفها "بوابات للاستجابة الجينومية"، عوامل نسخ طبيعية أو بروتينات أخرى ترتبط بالحمض النووي . مع ذلك، تشمل الفئات المهمة الأخرى من منتجات الجينات المبكرة الفورية البروتينات المُفرزة ، وبروتينات الهيكل الخلوي ، ووحدات المستقبلات الفرعية . تُستخدم الجينات المبكرة الفورية العصبية على نطاق واسع كعلامة لتتبع أنشطة الدماغ في سياق تكوين الذاكرة وتطور الاضطرابات النفسية. [ 1 ] كما تُعدّ الجينات المبكرة الفورية هدفًا علاجيًا مهمًا لعلاج الفيروس المضخم للخلايا البشري . [ 2 ]

الأنواع

تشمل الجينات المبكرة المُكتشفة والموصوفة بدقة، والتي تم تحديدها مبكرًا، جينات c-fos و c-myc و c-jun ، والتي وُجد أنها متماثلة مع الجينات الورمية الفيروسية القهقرية . ولذلك، تُعرف هذه الجينات بأنها منظمات مبكرة لإشارات نمو الخلايا وتمايزها. مع ذلك، تشير نتائج أخرى إلى أدوار لهذه الجينات في العديد من العمليات الخلوية الأخرى. [ 3 ] يُعد كل من Arc/Arg3.1 و Zif268 و Homer من الجينات المبكرة التي تنظم قوة المشابك العصبية في الخلايا العصبية. [ 4 ]

أنظمة

يحدث التعبير عن الجينات المبكرة الفورية (IEGs) استجابةً لإشارات خلوية داخلية وخارجية، ويحدث ذلك بسرعة دون الحاجة إلى تخليق عوامل نسخ جديدة . [ 5 ] تتميز التسلسلات الجينية للجينات المبكرة الفورية بقصر طولها عمومًا (حوالي 19 كيلوبايت) ووفرة مواقع ارتباط عوامل النسخ المحددة، مما يوفر تكرارًا في بدء عملية النسخ. [ 6 ] تتم ترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) للجينات المبكرة الفورية إلى بروتينات بغض النظر عن مثبطات تخليق البروتين التي تعطل عملية إنتاج البروتين. [ 7 ] يُعزى التعبير السريع عن الجينات المبكرة الفورية أيضًا إلى إمكانية الوصول إلى تسلسل المحفز الخاص بها من خلال أستلة الهيستون، وهي عملية ثابتة قبل التعبير وبعده. [ 6 ] يحدث تثبيط نسخ الحمض النووي الريبوزي الرسول من خلال استهداف متكرر لمنطقة 3' غير المترجمة (3' UTR) بواسطة الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA) ، مما يؤدي إلى كبت الترجمة وتحلل البروتين. غالبًا ما يكون التعبير عن بروتين الجينات المبكرة الفورية عابرًا بسبب التثبيط السريع للحمض النووي الريبوزي الرسول وزيادة تحلل البروتينات المترجمة. [ 6 ]

وظيفة

يُعدّ تنشيط نسخ الجينات نظامًا معقدًا من سلسلة إشارات وتجنيد المكونات الضرورية، مثل بوليميراز الحمض النووي الريبي وعوامل النسخ . غالبًا ما تكون الجينات المُستحثة فورًا (IEGs) أول المستجيبين للإشارات التنظيمية، حيث يصل العديد منها إلى ذروة التعبير في غضون 30 دقيقة من التحفيز، مقارنةً بساعتين إلى أربع ساعات في حالة جينات الاستجابة الأولية المتأخرة. [ 8 ] توجد مسارات إشارات عديدة تؤدي إلى تنشيط الجينات المُستحثة فورًا، وقد دُرِسَ الكثير منها (مثل MAPK/ERK و PI3K ) في سياق السرطان. [ 6 ] وبناءً على ذلك، تعمل العديد من الجينات المُستحثة فورًا كعوامل نسخ تُنظّم التعبير عن الجينات اللاحقة، أو هي جينات أولية مُسرطنة مرتبطة بتغير نمو الخلايا. [ 8 ]

في البحوث العصبية البيولوجية

يُشارك التعبير عن الجينات المبكرة الفورية في النشاط العصبي، وتحديدًا في تكوين الذاكرة، والأمراض النفسية العصبية، والسلوكيات. [ 9 ] ترتبط الجينات المبكرة الفورية الموجودة في الدماغ بمجموعة من الوظائف، مثل تعديل وظائف المشابك العصبية من خلال عوامل النمو التي تُنشط بشكل عابر وسريع، أو التعبير عن البروتينات الخلوية. [ 10 ] يُفترض أن هذه التغيرات هي الوسيلة التي تُخزن بها الذاكرة في الدماغ، كما هو موضح في مفهوم أثر الذاكرة أو النقش . في سياق الأمراض النفسية العصبية، يُساهم ارتفاع مستوى التعبير عن بعض الجينات المبكرة الفورية المرتبطة بتكوين ذكريات الخوف في تطور مجموعة متنوعة من الأمراض، مثل الفصام ، واضطراب الهلع ، واضطراب ما بعد الصدمة. [ 11 ]

تكوين الذاكرة

التعبير عن جين c-Fos المبكر في الخلايا العصبية المستجيبة للتحفيز بمعالجة البوتاسيوم

وقد ثبت أن بعض الجينات المبكرة الفورية مثل ZNF268 و Arc لها دور في التعلم والذاكرة والتقوية طويلة الأمد . [ 12 ] [ 13 ]

أظهرت دراسات عديدة أن مجموعة واسعة من التحفيزات العصبية تحفز التعبير عن الجينات المبكرة الفورية (IEGs)، بدءًا من التحفيزات الحسية والسلوكية وصولًا إلى التشنجات الناجمة عن الأدوية. [ 9 ] ولذلك، تُستخدم الجينات المبكرة الفورية كمؤشر لفهم التجمعات العصبية المرتبطة بتكوين ذكريات معينة، مثل الخوف، الذي يُعزى عادةً إلى تطور الاضطرابات النفسية. [ 11 ] على سبيل المثال، تُظهر الخلايا العصبية التي تُعبر عن جين Arc في الحصين اختلافات ظاهرية وسلوكية استجابةً للمحفزات، مثل تغير شكل التغصنات الشوكية أو معدل إطلاق النبضات العصبية التلقائي. [ 9 ] يشير هذا الارتباط إلى أن التعبير عن بعض الجينات المبكرة الفورية استجابةً لمحفز ما يؤدي إلى توسع الدائرة العصبية ذات الصلة من خلال دمج التجمعات العصبية المنشطة. تؤثر جينات مبكرة فورية أخرى على خصائص عصبية مختلفة، حيث يُظهر تعطيل جين Arc آثارًا سلبية على تكوين الذاكرة طويلة الأمد. [ 9 ] تُقدم هذه النتائج نظرة ثاقبة على الآلية الجزيئية والتغيرات الوظيفية التي يُحدثها التعبير عن الجينات المبكرة الفورية، مما يُوسع نظرية أثر الذاكرة.

يعتمد ترسيخ الذاكرة أثناء عملية التعلم على التعبير السريع لمجموعة من الجينات المبكرة الفورية في خلايا الدماغ العصبية . [ 14 ] بشكل عام، غالبًا ما يُثبط التعبير الجيني وراثيًا بوجود 5-ميثيل سيتوزين في مناطق محفزات الحمض النووي للجينات. مع ذلك، في حالة الجينات المبكرة الفورية المرتبطة بترسيخ الذاكرة، يمكن أن يؤدي نزع مثيلة 5 -ميثيل سيتوزين لتكوين قاعدة السيتوزين الطبيعية إلى تحفيز التعبير الجيني السريع. ويبدو أن نزع المثيلة يحدث من خلال عملية إصلاح الحمض النووي التي تشمل بروتين GADD45G . [ 14 ]

الاضطرابات النفسية

تُستخدم الجينات المبكرة الفورية (IEGs) كمؤشرات في النماذج الحيوانية للاكتئاب. تُظهر الفئران المصابة تغيرات في مستويات جين Arc ، مما يؤثر على النشاط المشبكي، وجين EGR1 ، المسؤول عن ترميز آثار الذاكرة. [ 1 ] كما تُظهر أمراض نفسية عصبية أخرى، مثل الفصام، تغيرات في التعبير الجيني للجينات المبكرة الفورية، حيث تُشير الدراسات الحديثة إلى وجود ارتباط بين انخفاض التعبير عن جين EGR3 ، وهو عامل نسخ يقع أسفل مستقبلات NMDA ، لدى مرضى الفصام. [ 15 ] وبذلك، تُعد الجينات المبكرة الفورية مؤشرات حاسمة في تقييم النشاط العصبي في سياق الأمراض النفسية، حيث يتشكل نمط تعبيرها بفعل العوامل البيئية والوراثية. [ 15 ]

التطبيقات العلاجية المحتملة

الفيروس المضخم للخلايا البشري

الفيروس المضخم للخلايا البشري (HCMV) هو فيروس هربس بيتا شائع، يبقى كامنًا دون أن يُكتشف لدى الأفراد الأصحاء، ولكنه يُسبب عواقب وخيمة في حال ضعف جهاز المناعة. يدخل الفيروس في دورة من التكاثر والخروج من حالة الكمون، ويتميز بمناطق تعبير جيني مختلفة: فورية-مبكرة (IE)، ومبكرة، ومتأخرة. [ 16 ] تستخدم العلاجات التقليدية المضادة للفيروسات، مثل غانسيكلوفير، نظائر النيوكليوزيد لاستهداف المراحل المبكرة من دورات تكاثر الفيروس، إلا أن هذه الأساليب عُرضة لتطوير مقاومة. [ 17 ] يُعتقد أن استهداف IE1 وIE2 أمر بالغ الأهمية في تنظيم إمراضية HCMV وإبقاء الفيروس في حالة الكمون. تُنظم البروتينات الفيروسية المُشتقة من IE1 وIE2 كمون الفيروس من خلال التحكم في التعبير اللاحق للجينات المبكرة والمتأخرة. [ 2 ] دُرست إمكانية إسكات التعبير الجيني لـ IE باستخدام قليل النوكليوتيدات المضادة ، وتداخل الحمض النووي الريبوزي ، والريبوسومات الموجهة للجينات، وذلك لأغراض علاجية. [ 2 ] [ 17 ] وبدلاً من ذلك، يتيح ظهور تقنية كريسبر إمكانية التعديل الدقيق للحمض النووي، مما يسمح بتعطيل جينات HCMV المسؤولة عن نسخ IE. ويُعد استهداف الحمض النووي أكثر فعالية في حالات العدوى الكامنة، حيث يكون الحمض النووي الريبوزي الرسول الفيروسي غائبًا أو بتركيز منخفض. [ 2 ] كما يجري البحث في مثبطات كيميائية جزيئية صغيرة تستهدف العوامل فوق الجينية وبروتينات الإشارة المشاركة في التعبير عن IE. [ 2 ]

مراجع

  1. 1 2 غالو، ف. ت.، كاتش، س.، موريسي، ج. ف.، ميدينا، ج. هـ.، فايستاوب، ن. ف. (25 أبريل 2018). "الجينات المبكرة الفورية، والذاكرة، والاضطرابات النفسية: التركيز على c-Fos وEgr1 وArc" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب السلوكي . 12 : 79. doi : 10.3389/fnbeh.2018.00079 . PMC 5932360. PMID 29755331 .  
  2. 1 2 3 4 5 آدمسون سي إس، نيفلز إم إم (يناير 2020). "مشرق ومبكر: تثبيط الفيروس المضخم للخلايا البشري عن طريق استهداف التعبير الجيني المبكر الفوري الرئيسي أو وظيفة البروتين" . الفيروسات . 12 ( 1): 110. doi : 10.3390/v12010110 . PMC 7019229. PMID 31963209 .  
  3. ↑ لاناهان أ، وورلي ب (1998). "الجينات المبكرة الفورية ووظيفة المشابك العصبية" . علم الأحياء العصبي للتعلم والذاكرة . 70 ( 1-2 ): 37-43 . doi : 10.1006/nlme.1998.3836 . PMID 9753585. S2CID 10863525 .  
  4. ↑ غوزوفسكي جيه إف، سيتلو بي، فاغنر إي كيه، ماكغاو جيه إل (15 يوليو 2001). "التعبير الجيني المعتمد على الخبرة في قرن آمون لدى الفئران بعد التعلم المكاني: مقارنة بين الجينات المبكرة الفورية Arc وc-fos وzif268" . مجلة علم الأعصاب . 21 (14): 5089-5098 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-14-05089.2001 . ISSN 0270-6474 . PMC 6762831. PMID 11438584 .   
  5. ↑ فاكا أ، إيتوه م، كاواجي هـ، أرنر إ، لاسمان ت، داوب سي أو، وآخرون . (أغسطس 2018). " الترتيب الزمني المحفوظ لتنشيط المحفز يشير إلى آليات مشتركة تحكم الاستجابة المبكرة الفورية عبر أنواع الخلايا والمحفزات" . علم الأحياء المفتوح . 8 (8) 180011. doi : 10.1098/rsob.180011 . PMC 6119861. PMID 30089658 .   
  6. ١ ٢ ٣ ٤ بهرامي س، درابلوس ف (سبتمبر ٢٠١٦). "تنظيم الجينات في عملية الاستجابة المبكرة الفورية" . التقدم في التنظيم البيولوجي . ٦٢ : ٣٧-٤٩ . doi : 10.1016/j.jbior.2016.05.001 . PMID 27220739 . 
  7. ↑ Xu C, Li Q, Efimova O, Jiang X, Petrova M, K Vinarskaya A, et al. (مايو 2019). " تحديد الجينات المبكرة الفورية في الجهاز العصبي للحلزون Helix lucorum " . eNeuro . 6 (3): ENEURO.0416–18.2019. doi : 10.1523/ENEURO.0416-18.2019 . PMC 6584072. PMID 31053606 .   
  8. 1 2 هيلي إس، خان ب، ديفي جيه آر (يناير 2013). "جينات الاستجابة المبكرة الفورية وتحول الخلايا". علم الأدوية والعلاجات . 137 (1): 64-77 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2012.09.001 . PMID 22983151 . 
  9. 1 2 3 4 ميناتوهارا ك، أكيوشي م، أوكونو هـ (2016-01-05). "دور الجينات المبكرة الفورية في اللدونة المشبكية والتجمعات العصبية الكامنة وراء أثر الذاكرة" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب الجزيئي . 8 : 78. doi : 10.3389/fnmol.2015.00078 . PMC 4700275. PMID 26778955 .  
  10. ↑ أندرياسون كي آي، كوفمان دبليو إي (2002). "دور التعبير الجيني المبكر الفوري في تكوين القشرة الدماغية ومرونتها". تطور القشرة الدماغية . النتائج والمشاكل في تمايز الخلايا. المجلد 39. الصفحات 113-137 . doi : 10.1007/978-3-540-46006-0_6 . ISBN   978-3-642-53665-6PMID 12353466​​ 
  11. 1 2 غالو، ف. ت.، كاتش، س.، موريسي، ج. ف.، ميدينا، ج. هـ.، فايستاوب، ن. ف. (25 أبريل 2018). "الجينات المبكرة الفورية، والذاكرة، والاضطرابات النفسية: التركيز على c-Fos وEgr1 وArc" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب السلوكي . 12 : 79. doi : 10.3389/fnbeh.2018.00079 . PMC 5932360. PMID 29755331 .  
  12. ↑ ديفيس إس، بوزون بي، لاروش إس (يونيو 2003). "ما مدى ضرورة تنشيط الجين المبكر الفوري zif268 في اللدونة المشبكية والتعلم؟". أبحاث الدماغ السلوكية . 142 ( 1-2 ): 17-30 . doi : 10.1016/S0166-4328(02)00421-7 . PMID 12798262. S2CID 41734654 .  
  13. ↑ بلاث ن، أوهانا أ، دامرمان ب، إرينغتون إم إل، شميتز د، غروس س، وآخرون . (نوفمبر 2006). "يُعدّ بروتين Arc/Arg3.1 ضروريًا لترسيخ اللدونة المشبكية والذاكرة" . مجلة Neuron . 52 (3): 437-444 . doi : 10.1016 / j.neuron.2006.08.024 . PMID 17088210. S2CID 2039086 .   
  14. 1 2 لي إكس، مارشال بي آر، لايتون إل جيه، زاجاكوفسكي إي إل، وانغ زد، مادوجالي إس يو، وآخرون . (فبراير 2019). "ينظم البروتين المرتبط بإصلاح الحمض النووي Gadd45γ الترميز الزمني للتعبير الجيني المبكر الفوري داخل القشرة الجبهية الأمامية الحوفية ، وهو ضروري لترسيخ ذاكرة الخوف الترابطية" . مجلة علم الأعصاب . 39 (6): 970-983 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2024-18.2018 . PMC 6363930. PMID 30545945 .   لي إكس، مارشال بي آر، لايتون إل جيه، زاجاكوفسكي إي إل، وانغ زد، مادوجالي إس يو، وآخرون (فبراير 2019). "ينظم البروتين Gadd45γ المرتبط بإصلاح الحمض النووي الترميز الزمني للتعبير الجيني المبكر الفوري داخل القشرة الجبهية الأمامية الحوفية، وهو ضروري لترسيخ ذاكرة الخوف الترابطية" . مجلة علم الأعصاب . 39 (6): 970-983 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2024-18.2018 . PMC 6363930. PMID 30545945 .   
  15. 1 2 ماربالي كيه كيه، غاليتانو إيه إل (19 فبراير 2018). "الجينات المبكرة الفورية تُرسّخ مسارًا بيولوجيًا للبروتينات اللازمة لتكوين الذاكرة، والاكتئاب طويل الأمد، وخطر الإصابة بالفصام" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب السلوكي . 12 : 23. doi : 10.3389/fnbeh.2018.00023 . PMC 5827560. PMID 29520222 .  
  16. ↑ شولز م، دوير هـ و، سيناتل ج (مارس 2001). "تثبيط التعبير الجيني المبكر الفوري للفيروس المضخم للخلايا: خيار علاجي؟". أبحاث مضادات الفيروسات . 49 (3): 129-145 . doi : 10.1016/s0166-3542(01)00126-7 . PMID 11428240 . 
  17. 1 2 توريس إل، تانغ كيو (ديسمبر 2014). "التنظيم الجيني المبكر الفوري (IE) لفيروس مضخم الخلايا: استراتيجيات فيروسية بوساطة IE1 وpp71 ضد الدفاعات الخلوية" . مجلة علم الفيروسات الصينية . 29 (6): 343-352 . doi : 10.1007/s12250-014-3532-9 . PMC 4654928. PMID 25501994 .