بروتين SUMO

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

في علم الأحياء الجزيئي ، تُعدّ بروتينات SUMO ( مُعدِّل جزيء SUMO صغير شبيه باليوبيكويتين ) عائلة من البروتينات الصغيرة التي ترتبط تساهميًا ببروتينات أخرى في الخلايا وتنفصل عنها لتعديل وظائفها. تُسمى هذه العملية بالسومويليشن (تُنطق سومويليشن ) . السومويليشن هو تعديل ما بعد الترجمة يُشارك في العديد من العمليات الخلوية، مثل النقل بين النواة والسيتوبلازم ، وتنظيم النسخ ، والاستماتة الخلوية ، واستقرار البروتين، والاستجابة للإجهاد، والتقدم خلال دورة الخلية . [ 1 ] تحتوي البروتينات البشرية على أكثر من 53000 موقع ارتباط بـ SUMO، مما يجعلها عنصرًا أساسيًا في علم الأحياء. [ 2 ]

تُشبه بروتينات SUMO بروتين اليوبيكويتين ، وتُصنّف ضمن عائلة البروتينات الشبيهة باليوبيكويتين . تتم عملية إضافة SUMO إلى البروتينات عبر سلسلة من التفاعلات الإنزيمية تُشابه تلك المُستخدمة في إضافة اليوبيكويتين. على عكس اليوبيكويتين، لا يُستخدم SUMO لوسم البروتينات بهدف تحللها . يُنتَج SUMO الناضج عند إزالة الأحماض الأمينية الأربعة الأخيرة من الطرف الكربوكسيلي، مما يسمح بتكوين رابطة إيزوببتيدية بين بقايا الجليسين الطرفية في SUMO وحمض الليسين المُستقبِل على البروتين المستهدف.

تُعدّ الأنماط التفاعلية مع SUMO ( SIMs ) مناطق ارتباط على البروتينات تتفاعل مع مجموعات SUMO. تتكون هذه الأنماط عادةً من سلاسل قصيرة من الأحماض الأمينية الكارهة للماء محاطة بأحماض أمينية حمضية. [ 3 ]

غالباً ما تحمل أفراد عائلة SUMO أسماءً مختلفة؛ فمثلاً، يُطلق على نظير SUMO في الخميرة اسم SMT3 (مثبط mif two 3). وقد تم الإبلاغ عن العديد من الجينات الكاذبة لجينات SUMO في الجينوم البشري .

رسم تخطيطي لبنية بروتين SUMO1 البشري، تم إنشاؤه باستخدام برنامج iMol استنادًا إلى ملف PDB رقم 1A5R، وهو بنية تم الحصول عليها بواسطة الرنين المغناطيسي النووي. يُمثل الهيكل الأساسي للبروتين بشريط، مع إبراز البنية الثانوية. الطرف الأميني باللون الأزرق، والطرف الكربوكسيلي باللون الأحمر.
يُظهر التركيب نفسه، الذي يُمثل الذرات على شكل كرات، شكل البروتين؛ بروتين SUMO1 البشري، ملف PDB رقم 1A5R

وظيفة

لتعديل البروتينات بواسطة SUMO وظائف عديدة. من بين أكثرها شيوعًا ودراسةً استقرار البروتين، والنقل بين النواة والسيتوبلازم ، وتنظيم النسخ . عادةً، لا يخضع سوى جزء صغير من البروتين لعملية SUMO، ويتم عكس هذا التعديل بسرعة بواسطة إنزيمات إزالة SUMO. وقد ثبت أن إضافة SUMO إلى البروتينات المستهدفة تُسبب عددًا من النتائج المختلفة، بما في ذلك تغيير التموضع والشركاء المرتبطين. يؤدي تعديل RanGAP1 (أول ركيزة SUMO تم تحديدها) بواسطة SUMO-1 إلى انتقاله من السيتوبلازم إلى معقد المسام النووي. [ 4 ] [ 5 ] كما يؤدي تعديل ninein بواسطة SUMO إلى انتقاله من الجسيم المركزي إلى النواة . [ 6 ] في كثير من الحالات، يرتبط تعديل منظمات النسخ بواسطة SUMO بتثبيط النسخ. [ 7 ] يمكن الرجوع إلى GeneRIFs لبروتينات SUMO، مثل SUMO-1 البشري، [ 8 ] لمعرفة المزيد.

يوجد أربعة نظائر مؤكدة من بروتين SUMO في الإنسان: SUMO-1 ، و SUMO-2 ، و SUMO-3 ، و SUMO-4 . على مستوى الأحماض الأمينية، يتشابه SUMO-2 وSUMO-3 تشابهًا كبيرًا، ولا يمكن التمييز بينهما باستخدام الأجسام المضادة. [ 9 ] في المقابل، لا تتجاوز نسبة التشابه بين SUMO-1 وSUMO-2 50%. [ 9 ] يُظهر SUMO-4 تشابهًا مع SUMO-2/3، ولكنه يختلف عنه باحتوائه على البرولين بدلًا من الجلوتامين في الموضع 90. [ 9 ] ونتيجةً لذلك، لا يخضع SUMO-4 للمعالجة والاقتران في الظروف الطبيعية، ولكنه يُستخدم لتعديل البروتينات في ظروف الإجهاد، مثل المجاعة. [ 10 ] أثناء الانقسام المتساوي، يتمركز بروتين SUMO-2/3 في السنتروميرات والكروموسومات المكثفة، بينما يتمركز بروتين SUMO-1 في المغزل الانقسامي والمنطقة الوسطى منه، مما يشير إلى أن نظائر SUMO تنظم عمليات انقسامية متميزة في خلايا الثدييات. [ 11 ] أحد نواتج اقتران SUMO الرئيسية المرتبطة بالكروموسومات الانقسامية نشأ من اقتران SUMO-2/3 مع إنزيم توبويزوميراز II، الذي يُعدَّل حصريًا بواسطة SUMO-2/3 أثناء الانقسام المتساوي. [ 12 ] يبدو أن تعديلات SUMO-2/3 تشارك تحديدًا في الاستجابة للإجهاد. [ 13 ] يمكن لبروتيني SUMO-1 وSUMO-2/3 تكوين سلاسل مختلطة، ولكن نظرًا لأن SUMO-1 لا يحتوي على مواقع توافق SUMO الداخلية الموجودة في SUMO-2/3، يُعتقد أنه يُنهي هذه السلاسل المتعددة من SUMO. [ 14 ] يتم فسفرة السيرين 2 من SUMO-1، مما يثير مفهوم "المعدل المعدل". [ 15 ]

استجابة تلف الحمض النووي

يتعرض الحمض النووي الخلوي بانتظام لعوامل مُتلفة. وعادةً ما تُستخدم استجابة مُحكمة ومنظمة لتلف الحمض النووي (DDR) للتعامل مع الآثار الضارة المحتملة لهذا التلف. عند حدوث تلف في الحمض النووي، ثبت أن بروتين SUMO يعمل كغراء جزيئي لتسهيل تجميع مُركبات بروتينية كبيرة في بؤر الإصلاح. [ 16 ] كما يُمكن أن يُغير SUMOylation الأنشطة والتفاعلات الكيميائية الحيوية للبروتين. يلعب SUMOylation دورًا في مسارات إصلاح الحمض النووي الرئيسية ، مثل إصلاح استئصال القاعدة ، وإصلاح استئصال النيوكليوتيد ، والربط غير المتجانس للنهايات ، والإصلاح التأشيب المتجانس . [ 16 ] كما يُسهل SUMOylation عملية تخليق الترجمة المعرضة للأخطاء.

بناء

بروتينات SUMO صغيرة الحجم؛ إذ يبلغ طول معظمها حوالي 100 حمض أميني وكتلتها 12 كيلو دالتون . يختلف الطول والكتلة الدقيقان بين أفراد عائلة SUMO، ويعتمدان على الكائن الحي الذي ينتمي إليه البروتين. على الرغم من أن SUMO لا يُظهر سوى تشابه ضئيل جدًا في تسلسل الأحماض الأمينية مع اليوبيكويتين (أقل من 20%)، إلا أنهما يمتلكان بنيةً متطابقةً تقريبًا. يتميز بروتين SUMO بامتداد فريد في الطرف الأميني (N-terminal) يتكون من 10 إلى 25 حمضًا أمينيًا، وهو ما لا يوجد في البروتينات الأخرى الشبيهة باليوبيكويتين. يرتبط هذا الطرف الأميني بتكوين سلاسل SUMO. [ 17 ]

يُظهر الشكل على اليمين بنية بروتين SUMO1 البشري. وهو بروتين كروي الشكل، تبرز منه نهايتا سلسلة الأحماض الأمينية (الموضحتان باللونين الأحمر والأزرق) من مركز البروتين. يتكون اللب الكروي من حلزون ألفا وصفيحة بيتا . تستند الرسوم البيانية المعروضة إلى تحليل الرنين المغناطيسي النووي للبروتين في المحلول.

توقع ارتباط بروتين SUMO

تحتوي معظم البروتينات المعدلة بـ SUMO على النمط الرباعي الببتيدي المتفق عليه Ψ-KxD/E، حيث Ψ هو حمض أميني كاره للماء ، وK هو الليسين المرتبط بـ SUMO، وx هو أي حمض أميني، وD أو E هو حمض أميني حمضي. ويبدو أن خصوصية الركيزة مستمدة مباشرة من Ubc9 ونمط الركيزة الخاص به . وتشمل برامج التنبؤ المتاحة حاليًا ما يلي:

  • برنامج SUMOplot هو برنامج مجاني متاح عبر الإنترنت، تم تطويره للتنبؤ باحتمالية ارتباط تسلسل SUMO المتفق عليه (SUMO-CS) ببروتين SUMO. [ 18 ] يعتمد نظام نقاط SUMOplot على معيارين: 1) التطابق المباشر للأحماض الأمينية مع تسلسل SUMO-CS الملاحظ والمثبت ارتباطه ببروتين Ubc9، و2) استبدال بقايا الأحماض الأمينية المتفق عليها ببقايا أحماض أمينية ذات خصائص كارهة للماء مماثلة . وقد استُخدم برنامج SUMOplot سابقًا للتنبؤ بالمواقع المعتمدة على بروتين Ubc9.
  • seeSUMO - يستخدم الغابات العشوائية وآلات المتجهات الداعمة المدربة على البيانات التي تم جمعها من الأدبيات [ 19 ]
  • يستخدم برنامج SUMOsp مصفوفة تسجيل المواقع الخاصة بالبروتين (PSSM) لتقييم مواقع إضافة جزيء SUMO المحتملة إلى الببتيدات. ويمكنه التنبؤ بالمواقع التي تتبع نمط ψKXE ومواقع إضافة جزيء SUMO غير المعتادة التي تحتوي على أنماط أخرى غير نمطية. [ 20 ]
  • JASSA - أداة تنبؤ مجانية متاحة عبر الإنترنت لمواقع السوملة (التوافق الكلاسيكي والمعكوس) ووحدات التفاعل مع السومو (SIMs). تستخدم JASSA نظام تسجيل يعتمد على مصفوفة تردد المواضع المستمدة من محاذاة مواقع السوملة التجريبية أو وحدات التفاعل مع السومو. تم تطبيق ميزات جديدة لتحسين تقييم التنبؤ، بما في ذلك تحديد نتائج قاعدة البيانات المطابقة لتسلسل الاستعلام وتمثيل المواقع المرشحة ضمن العناصر البنيوية الثانوية و/أو الطي ثلاثي الأبعاد للبروتين محل الاهتمام، والتي يمكن استرجاعها من ملفات PDB المودعة. [ 21 ]
  • SumoPred-PLM أو التنبؤ بموقع السوملة باستخدام نموذج لغة البروتين - أداة ذكاء اصطناعي للتعلم العميق للتنبؤ بناءً على القواعد البيولوجية المعروفة حول ارتباط SUMO2 وSUMO3 في البروتينات البشرية، وذلك بدمج المعرفة من أداة PLM منفصلة مدربة مسبقًا طُوّرت سابقًا في عام 2021 بواسطة Elnaggar وآخرون، والمعروفة باسم ProtT5-XL-UniRef50. [ 2 ] أصبح هذا التعاون بين أدوات الذكاء الاصطناعي متعددة التخصصات ممارسة شائعة.

ارتباط SUMO (السومويليشن)

يشبه ارتباط جزيء SUMO بهدفه ارتباط اليوبيكويتين (كما هو الحال بالنسبة للبروتينات الأخرى الشبيهة باليوبيكويتين مثل NEDD 8). يحتوي طليعة SUMO على بعض الأحماض الأمينية الزائدة التي يجب إزالتها، ولذلك يتم فصل ببتيد طرفي كربوكسيلي من طليعة SUMO بواسطة بروتياز (في الإنسان، تكون هذه البروتيازات هي SENP أو Ulp1 في الخميرة) للكشف عن وحدة ثنائية الجليسين. ثم يرتبط SUMO الناتج بإنزيم E1 (إنزيم تنشيط SUMO (SAE)) وهو عبارة عن ثنائي غير متجانس (الوحدتان الفرعيتان SAE1 و SAE2 ). بعد ذلك، يُنقل إلى إنزيم E2، وهو إنزيم مُقترن (Ubc9). وأخيرًا، يقوم أحد بروتينات الربط E3 القليلة بربطه بالبروتين.

في الخميرة المتبرعمة، توجد أربعة بروتينات SUMO E3، هي Cst9، و Mms21 ، و Siz1 ، و Siz2 . في حين أن E3 ضروري لإضافة اليوبيكويتين إلى هدفه في عملية اليوبيكويتين، تشير الأدلة إلى أن E2 كافٍ في عملية السوملة طالما أن التسلسل المتفق عليه موجود. يُعتقد أن إنزيم E3 ليغاز يُعزز كفاءة السوملة، وقد ثبت في بعض الحالات أنه يُوجه اقتران SUMO على أنماط غير متفق عليها. يمكن تصنيف إنزيمات E3 بشكل عام إلى بروتينات PIAS، مثل Mms21 (أحد أعضاء مُركب Smc5/6)، وبروتينات Pias-gamma و HECT . على الكروموسوم 17 من الجينوم البشري، يقع SUMO2 بالقرب من SUMO1+E1/E2 وSUMO2+E1/E2، من بين بروتينات أخرى. مع ذلك، فإن بعض إنزيمات E3، مثل RanBP2، لا تُصنف ضمن أي من هاتين المجموعتين. [ 23 ]

أظهرت أدلة حديثة أن إنزيم PIAS-gamma ضروري لعملية إضافة جزيء SUMO إلى عامل النسخ yy1، ولكنه مستقل عن نطاق الزنك-حلقة الإصبعية (المعروف بأنه النطاق الوظيفي لإنزيمات E3 ليغاز). تُعدّ عملية إضافة جزيء SUMO عملية عكسية، وتُزال من البروتينات المستهدفة بواسطة بروتيازات SUMO محددة. في الخميرة المتبرعمة، يوجد بروتياز Ulp1 SUMO مرتبطًا بالمسام النووي، بينما يوجد Ulp2 في النواة. يُحفظ التموضع النووي الفرعي المتميز لإنزيمات إزالة SUMO في حقيقيات النوى العليا. [ 24 ]

إزالة السومولية

يمكن إزالة جزيء SUMO من ركيزته، وهي عملية تُسمى إزالة SUMO. وتتوسط إنزيمات بروتينية محددة هذه العملية (SENP في الإنسان أو Ulp1 و Ulp2 في الخميرة). [ 17 ]

في الخميرة، يشفر الجين SMT3 بروتين SUMO، ويقوم إنزيم SUMO E3 ligase بربط SUMO بالبروتينات المستهدفة. في تنظيم دورة الخلية، تتمثل الحالة الأساسية في حدوث ربط SUMO باستمرار، مما يؤدي إلى إضافة سلاسل متعددة من SUMO إلى البروتينات المستهدفة المؤهلة. ويُعاكس ذلك إنزيم SUMO protease Ulp2 الذي يفصل مجموعات SUMO المتعددة، تاركًا البروتين في حالة أحادية SUMO. وكما هو موضح في الشكل، توجد آلية تغذية راجعة يحافظ فيها ULP2 على حالة أحادية SUMO عن طريق فصل SUMO بشكل سلبي ودقيق، بحيث لا تستقر حالة SUMO المتعددة بما يكفي لتأثير العوامل اللاحقة. يُعدّ هذا الفصل لـ SUMO أمرًا بالغ الأهمية لمنع التقدم المبكر لدورة الخلية، كما نوقش في العديد من الدراسات. [ 25 ]

يوضح هذا التمثيل لتنظيم SUMOylation كما هو موضح في منشور 2024 بواسطة Gutierrez-Morton et al. كيف تتفاعل بعض الآليات التثبيطية المتعددة لتنظيم الجوانب الأساسية لبيولوجيا الخلية.

قد يتوقف تفاعل إزالة جزيء SUMO عن طريق الفسفرة التثبيطية لبروتياز Ulp2 SUMO بواسطة كيناز Cdc5 الشبيه بكيناز Polo. ومن خلال تثبيط إزالة جزيء SUMO من Ulp2، يتم تعزيز إضافة جزيء SUMO كحالة مستقرة جديدة للبروتينات المستهدفة، والتي غالبًا ما ترتبط، ولكن ليس دائمًا، ببروتينات أخرى لتنظيم التغيرات الرئيسية داخل الخلية. ويُعاكس Cdc5 بواسطة فوسفاتاز Rts1-PP2A، الذي يحافظ على الحالة النشطة لبروتياز Ulp2 SUMO عن طريق إزالة مجموعة الفوسفات التي أضافها كيناز Cdc5. [ 25 ]

تتمثل نتيجة تعطيل عملية إزالة السومو المضادة فيما يلي: أولًا، يصبح البروتين المستهدف متعدد السومو. ثانيًا، قد يرتبط إنزيم يوبيكويتين ليغاز الموجه نحو السومو ، أو STUbL (SLX5 أو SLX8 في حالة الخميرة)، بالبروتين المستهدف متعدد السومو ويضيف إليه مجموعات يوبيكويتين (غالبًا ما يؤدي ذلك إلى إضافة مجموعات يوبيكويتين متعددة إلى البروتين متعدد السومو الموجود أصلًا). [ 26 ] ثالثًا، قد تقوم إنزيمات الفصل، مثل Cdc48، بفصل البروتين المستهدف المضاف إليه السومو واليوبيكويتين عن البروتين المرتبط به. رابعًا، بينما يصبح البروتين غير المرتبط حرًا الآن للقيام بما لم يكن قادرًا على القيام به أثناء ارتباطه، قد يتم بعد ذلك تحطيم البروتين المنفصل عبر مسار اليوبيكويتين- البروتيازوم التقليدي . [ 25 ]

كما دُرِسَ في الخميرة المتبرعمة، في حالة Tof2-Cdc14، يسمح تحرر Cdc14 من النوية ببدء شبكة الخروج من الانقسام المتساوي، ولكن يتم تنظيم ذلك عن طريق ارتباط Tof2، وهو بروتين يخضع لعملية السوملة. وبالمثل، يمكن استهداف بروتين الكوهيسين، الذي يرتبط بالكروماتيدات الشقيقة في الطور الاستوائي، بواسطة السوملة للسماح لإنزيم Cdc48 بفصل الكوهيسين والسماح بانفصال الكروماتيدات الشقيقة في بداية الطور الانفصالي. [ 25 ]

في الأبحاث، وكما هو شائع، يختبر العلماء أدوية معروفة بتأثيراتها الكبيرة على الأنظمة الحية؛ ومن الأمثلة على ذلك دواء راباميسين (المعروف في مجال الأدوية باسم سيروليموس )، وهو مثبط معروف لبروتين mTOR . وفيما يتعلق بعملية السوملة، يمكن اعتبار تأثير راباميسين بمثابة "تأثير المطرقة"، حيث يحفز الدواء عملية الالتهام الذاتي الخلوي، والتي تتضمن تحفيزًا واسع النطاق لعملية السوملة غير النوعية للعديد من البروتينات. وقد يكون هذا مفيدًا في بعض الحالات لأنه يدعم تحلل الفضلات المتراكمة. [ 27 ]

تكمن أهمية هذه الدراسات في نماذج مثل الخميرة في قدرتها على إرشاد العلماء في البحث والتطوير للتدخلات الطبية الحيوية الدقيقة التي يمكن أن تترجم إلى تحسين صحة الإنسان في مجموعة من الجوانب السريرية.

دورها في علم الأمراض البشرية

يُعتقد أن بروتين SUMO يلعب دورًا في نشأة العديد من الأمراض الطبية الحيوية، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر: السرطان، وتصلب الشرايين، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والأمراض التنكسية العصبية، وداء السكري، وأمراض الكبد، واضطرابات الأمعاء، وحتى الأمراض المعدية. [ 2 ] [ 28 ] [ 29 ]

في حالة مثبط الورم السرطاني المعروف باسم p53، والذي خضع لدراسات مستفيضة، يوجد في البشر بروتين منظم من نوع يوبيكويتين ليغاز يُسمى بروتين Mouse Double Minute 2، أو MDM2، والذي يعمل على إزالة p53 من الخلية. ينظم MDM2 نفسه من خلال عملية اليوبيكويتين الذاتي عبر نطاق إصبع RING ، مستهدفًا نفسه للتدمير بواسطة البروتيازوم. عندما يخضع MDM2 لعملية SUMOylation في نطاق إصبع RING، فإنه لا يعود يحد من وظيفته في الخلية. وعندما يكون محميًا من نفسه، فإنه بدوره يوبيكويتين p53، مما يشير إلى p53 الواقي للتدمير، والذي يُعتقد أن غيابه يُحفز السرطان. وهنا أيضًا، الحالة الأساسية هي عملية SUMOylation، والتي يتم عكسها بنشاط بواسطة بروتياز SUMO المكتشف حديثًا SUSP4، وكذلك بواسطة تفاعل بروتياز SUMO لـ SMT3IP1/SENP3، والذي يُعتقد أنه يزيل SUMOylation من كل من MDM2 وp53. [ 30 ] [ 31 ] إحدى وظائف البروتين p53 هي ارتباطه بالحمض النووي (DNA) على شكل رباعي الوحدات؛ ومن المثير للاهتمام أن إضافة جزيء SUMO إلى p53 تُبعده عن النواة، مما يمنع هذا النشاط. [ 32 ] لا يُمكن المبالغة في أهمية p53: ففي الواقع، إذا كان لدى الإنسان نسخة واحدة فقط غير فعّالة من p53، فإن ذلك يؤدي إلى تشخيص سرطاني قاتل يُعرف باسم متلازمة لي-فراوميني . وبالإضافة إلى p53، فقد تم اكتشاف أن العديد من الجينات الورمية والجينات الكابتة للأورام في السرطان تخضع لإضافة جزيء SUMO، وذلك لكي يتطور السرطان أو لا، ولكل عملية إضافة SUMO تأثير من بين مجموعة متنوعة من التأثيرات. [ 33 ] عندما يخضع IκB لعملية السومو، فإن تعديل السومو بعد الترجمة يتفوق على عملية اليوبيكويتين، مما يحميه من التحلل، وبالتالي، يرتبط عامل النسخ NF-κB مع IκB في مركب، مانعًا بذلك التعبير عن الجينات التي قد تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج في الخلايا المتضررة من الحمض النووي . في ظروف نقص الأكسجين، كما هو الحال في بعض أنواع السرطان، فإن HIF-1α ، الذي يخضع عادةً لعملية السومو متبوعةً باليوبيكويتين والتحلل من خلال نشاط إنزيم اليوبيكويتين ليغاز الخاص بمثبط الورم فون هيبل-لينداو ، يُزال منه السومو، مما يعزز بقاء الخلايا السرطانية. [ 34 ] تشمل نتائج إزالة السومو من HIF-1α تعزيز إنزيمات MMPs التي يُعتقد أنها تساهم في تطور التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT)، وهي سمة مميزة للسرطان. [ 35 ]

في تصلب الشرايين، يخضع كل من البروتين p53 والبروتين ERK5 لعملية إضافة جزيء SUMO استجابةً لاضطراب تدفق الدم. يتم نقل هذا التحفيز عبر تنشيط كيناز سيرين/ثريونين يُسمى p90RSK، والذي يقوم بدوره بفسفرة بروتين SENP2 البشري، وهو بروتياز SUMO، عند بقايا حمض الثريونين الأميني رقم 368. هذه الفسفرة كافية لنقل SENP2 من النواة. تشمل آثار تثبيط SENP2 المعتمد على الفسفرة، عبر التصدير النووي، إضافة جزيء SUMO إلى p53، مما يؤدي إلى موت الخلايا البطانية ، وإضافة جزيء SUMO إلى ERK5، مما يؤدي إلى الالتهاب. كما يؤدي التصدير النووي لـ SENP2 إلى تثبيط إنزيم أكسيد النيتريك البطاني (eNOS)، بينما يزيد من جزيئات الالتصاق الالتهابية. [ 36 ] بما أن إنزيم أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) ضروري لوظائف الأوعية الدموية السليمة، فإن الإجهاد التأكسدي المرضي ينشأ في خلايا البطانة الوعائية. [ 37 ] ويصاحب هذا الإجهاد التأكسدي تراكم لاحق للدهون الخلوية، مما يؤدي إلى حالة الخلايا الرغوية الالتهابية التي تميز تصلب الشرايين، بالإضافة إلى البلاعم المحملة بالميالين، وهي خلايا التهابية مماثلة معروفة بإحداثها التهابًا مزمنًا في إصابات الحبل الشوكي . [ 38 ] [ 39 ]

في أمراض القلب والأوعية الدموية، تخضع العديد من البروتينات لعملية السوملة. إن القول بأن السوملة بحد ذاتها ضارة أو مفيدة فيما يتعلق بهذا المرض أو أي فئة أخرى من الأمراض يتجاهل دور البروتينات المتعددة المعنية. أحد العوامل المشتركة بين العديد من الحالات هو التليف؛ ففي تليف عضلة القلب، يُعرف أن PPARγ1 يلعب دورًا في تنظيم التعبير عن بعض الجينات الرئيسية، وعادةً ما يتم تثبيط نشاطه النسخي بواسطة السوملة. لذلك، قد يكون أحد التدخلات العلاجية الممكنة في حالة تضخم عضلة القلب هو مواجهة سوملة PPARγ1. [ 40 ]

في الأمراض التنكسية العصبية، نلاحظ غالبًا تراكمًا مرضيًا للبروتينات. تتشكل الأجسام الشاملة عندما يتراكم بروتين مرض هنتنغتون ، المسمى هنتنغتين، على سبيل المثال، ويتخذ شكلًا غير قابل للاختراق بواسطة البروتيازوم. في مرض هنتنغتون، قد يؤدي إضافة جزيء SUMO بشكل كافٍ إلى بروتين هنتنغتين غير الطبيعي قبل إعادة طيه إلى تأخير تطور المرض، وذلك من خلال تمكين التدمير في الوقت المناسب للبروتين بينما لا تزال سلاسل الببتيد متاحة لوحدات البروتياز الفرعية داخل البروتيازوم. تشمل البروتينات الأخرى المتراكمة التي تُهدد الاضطرابات التنكسية العصبية ألفا-سينوكلين (المرتبط بمرض باركنسون) وأميلويد بيتا (المرتبط بمرض الزهايمر)، وإذا تم التدخل مبكرًا، فقد يُمكن التخفيف من حدة المرض بشكل أفضل. [ 41 ]

بروتينات SUMO البشرية

دور في تنقية البروتين

قد تفشل البروتينات المُعاد تركيبها والمُعبَّر عنها في بكتيريا الإشريكية القولونية في الطي بشكل صحيح، مُكَوِّنةً تجمعاتٍ وتترسب على هيئة أجسام مُتضمنة . [ 44 ] قد يعود هذا الذوبان المنخفض إلى وجود كودونات لا تقرأها الإشريكية القولونية بكفاءة ، أو اختلافات في الريبوسومات حقيقية النواة وبدائية النواة، أو نقص المرافقات الجزيئية المناسبة للطي السليم للبروتين. [ 45 ] لتنقية هذه البروتينات، قد يكون من الضروري دمج البروتين المطلوب مع علامة ذوبانية مثل SUMO أو MBP ( بروتين ربط المالتوز ) لزيادة ذوبان البروتين. [ 45 ] يمكن لاحقًا فصل SUMO عن البروتين المطلوب باستخدام بروتياز مُختص بـ SUMO مثل ببتيداز Ulp1 . [ 45 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ هاي آر تي (أبريل 2005). "SUMO: تاريخ التعديل" . الخلية الجزيئية . 18 (1): 1-12 . doi : 10.1016/j.molcel.2005.03.012 . PMID 15808504 . 
  2. 1 2 3 بالاسيوس إيه في، أشاريا بي، بيدل إيه إس، بيك إم آر، بلانكو إي، ميشرا إيه، وآخرون (مارس 2024). "SumoPred-PLM: التنبؤ بمواقع السوملة وSUMO2/3 في الإنسان باستخدام نموذج لغة البروتين المدرب مسبقًا" . NAR Genomics and Bioinformatics . 6 (1) lqae011. doi : 10.1093/nargab/lqae011 . PMC 10849187. PMID 38327870 .   
  3. ↑ غارو جيه آر، ليما سي دي (ديسمبر 2010). "مسار SUMO: آليات ناشئة تُشكّل الخصوصية والاقتران والتعرف" . مجلة Nature Reviews Molecular Cell Biology . 11 (12): 861-871 . doi : 10.1038/nrm3011 . ISSN 1471-0080 . PMC 3079294. PMID 21102611 .   
  4. ↑ ماتونيس إم جيه، كوتافاس إي، بلوبل جي (ديسمبر 1996). "تعديل جديد شبيه باليوبيكويتين يُعدِّل توزيع بروتين RanGAP1 المُنشِّط لإنزيم Ran-GTPase بين السيتوسول ومركب المسام النووي" . مجلة بيولوجيا الخلية . 135 (6 الجزء 1): 1457-1470 . doi : 10.1083/jcb.135.6.1457 . PMC 2133973. PMID 8978815 .  
  5. ↑ ماهاجان ر، دلفين س، غوان ت، جيراس ل، ميلشيور ف (يناير 1997). "ببتيد صغير مرتبط باليوبيكويتين يشارك في توجيه RanGAP1 إلى بروتين معقد المسام النووي RanBP2" . الخلية . 88 ( 1): 97-107 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81862-0 . PMID 9019411. S2CID 17819277 .  
  6. ↑ تشنغ تي إس، تشانغ إل كيه، هاونغ إس إل، لو بي جيه، لي سي آي، هونغ واي آر (فبراير 2006). "تعديل بروتين hNinein المركزي بواسطة SUMO-1 يعزز توطين hNinein في النواة". علوم الحياة . 78 (10): 1114-1120 . doi : 10.1016/j.lfs.2005.06.021 . PMID 16154161 . 
  7. ↑ جيل، ج. (أكتوبر 2005). "شيء ما يتعلق بـ SUMO يثبط النسخ". الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . 15 (5): 536-541 . doi : 10.1016/j.gde.2005.07.004 . PMID 16095902 . 
  8. ↑ SUMO1 SMT3 مثبط mif two 3 homolog 1 (S. cerevisiae)
  9. 1 2 3 Xie M, Yu J, Ge S, Huang J, Fan X (2020-01-28). "توازن عملية إضافة جزيء SUMO في تكوين الأورام" . رسائل السرطان . 469 : 301-309 . doi : 10.1016/j.canlet.2019.11.004 . ISSN 0304-3835 . 
  10. ↑ وي و، يانغ ب، بانغ ج، تشانغ س، وانغ ي، وانغ م هـ، وآخرون (أكتوبر 2008). "تأثير الإجهاد على إضافة جزيء SUMO4 إلى بروتينات الركيزة". مجلة الاتصالات البحثية في الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 375 (3): 454-459 . Bibcode : 2008BBRC..375..454W . doi : 10.1016/j.bbrc.2008.08.028 . PMID 18708028 .  
  11. ↑ Zhang XD, Goeres J, Zhang H, Yen TJ, Porter AC, Matunis MJ (مارس 2008). " تعديل وارتباط SUMO-2/3 ينظمان ارتباط CENP-E بالكينيتوكور وتقدم الانقسام المتساوي" . Molecular Cell . 29 (6): 729–741 . doi : 10.1016/j.molcel.2008.01.013 . PMC 2366111. PMID 18374647 .  
  12. ↑ أزوما ي، أرناؤوتوف أ، داسو م (نوفمبر 2003). "ينظم SUMO-2/3 إنزيم توبويزوميراز II في الانقسام المتساوي" . مجلة بيولوجيا الخلية . 163 (3): 477-487 . doi : 10.1083/jcb.200304088 . PMC 2173648. PMID 14597774 .  
  13. ↑ سايتوه هـ، هينشي ج (مارس 2000). "عدم التجانس الوظيفي لبروتينات SUMO-1 الصغيرة المعدلة للبروتينات المرتبطة باليوبيكويتين مقابل SUMO-2/3" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (9): 6252-6258 . doi : 10.1074/jbc.275.9.6252 . PMID 10692421 . 
  14. ↑ ماتيتش آي، فان هاجن إم، شيميل جيه، ماسيك بي، أوج إس سي، تاتام إم إتش، وآخرون (يناير 2008). "تحديد مواقع بلمرة مُعدِّلات اليوبيكويتين الصغيرة البشرية في الجسم الحي باستخدام مطياف الكتلة عالي الدقة واستراتيجية من المختبر إلى الجسم الحي" . علم البروتينات الجزيئي والخلوي . 7 (1): 132-144 . doi : 10.1074/mcp.M700173-MCP200 . PMC 3840926. PMID 17938407 .   
  15. ↑ ماتيتش آي، ماسيك بي، هيلجر إم، والثر تي سي، مان إم (سبتمبر 2008). "يحدث فسفرة SUMO-1 في الجسم الحي ويتم الحفاظ عليها عبر التطور". مجلة أبحاث البروتينات . 7 (9): 4050-4057 . doi : 10.1021/pr800368m . PMID 18707152 . 
  16. 1 2 جلال د، تشاليسيري ج، حسن أ.ح. (مارس 2017). "صيانة الجينوم في الخميرة Saccharomyces cerevisiae: دور SUMO وإنزيمات يوبيكويتين ليغاز المستهدفة بواسطة SUMO" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 45 (5): 2242-2261 . doi : 10.1093/nar/gkw1369 . PMC 5389695. PMID 28115630 .  
  17. 1 2 جيس-فريدلاندر ر، ميلشيور ف (ديسمبر 2007). " مفاهيم في السوملة: عقد من الزمن". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 8 (12): 947-956 . doi : 10.1038/nrm2293 . PMID 18000527. S2CID 30462190 .  
  18. ↑ غراماتيكوف ك. وآخرون. في حدود التكنولوجيا الحيوية والمستحضرات الصيدلانية، دار النشر العلمية (2004) 4: ص 181-210.
  19. ↑ تينغ إس، لو إتش، وانغ إل (يوليو 2012). "التنبؤ بمواقع إضافة السومويل إلى البروتينات من خصائص التسلسل". الأحماض الأمينية . 43 (1): 447-455 . doi : 10.1007/s00726-011-1100-2 . PMID 21986959. S2CID 14360760 .  
  20. ↑ رين جيه، غاو إكس، جين سي، تشو إم، وانغ إكس، شو إيه، وآخرون (2009). " دراسة منهجية لعملية إضافة جزيء SUMO إلى البروتينات: تطوير مُتنبئ خاص بموقع SUMOsp 2.0". علم البروتينات . 9 (12): 3409-3412 . doi : 10.1002/pmic.200800646 . PMID 19504496. S2CID 4900031 .   
  21. ↑ بيوكلير جي، بريدييه-نحمياس أ، زاغوري جي إف، صائب أ، زامبورليني أ (نوفمبر 2015). "JASSA: أداة شاملة للتنبؤ بمواقع السوملة وSIMs" . المعلوماتية الحيوية . 31 (21): 3483-3491 . doi : 10.1093/bioinformatics/btv403 . PMID 26142185 . 
  22. ↑ تشنغ سي إتش، لو واي إتش، ليانغ إس إس، تي إس سي، لين إف إم، ييه سي إتش، وآخرون . (أغسطس 2006). "تعديلات SUMO تتحكم في تجميع المركب المشبكي والمركب المتعدد في الانقسام الاختزالي لخميرة Saccharomyces cerevisiae" . الجينات والتطور . 20 (15): 2067-2081 . doi : 10.1101/gad.1430406 . PMC 1536058. PMID 16847351 .   
  23. ^ Pichler A، Knipscheer P، Saitoh H، Sixma TK، Melchior F (أكتوبر 2004). "إن Ligase RanBP2 SUMO E3 ليس من النوع HECT ولا من النوع RING". الطبيعة الهيكلية والبيولوجيا الجزيئية . 11 (10): 984-991 . دوى : 10.1038 / nsmb834 . بميد 15378033 . S2CID 28085778 .  
  24. ↑ موخوبادياي د، داسو م (يونيو 2007). "التعديل العكسي: بروتيازات SUMO". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 32 (6): 286-295 . doi : 10.1016/j.tibs.2007.05.002 . PMID 17499995 . 
  25. 1 2 3 4 غوتيريز-مورتون إي، هالوسكا سي، كولينز إل، رزق الله آر، تومكو آر جيه، وانغ واي (يوليو 2024). "محور البولي سومويليشن يعزز إطلاق Tof2 من النوية للخروج من الانقسام المتساوي" . تقارير الخلية . 43 (7) 114492. doi : 10.1016/j.celrep.2024.114492 . PMC 11298248. PMID 39002125 .  
  26. ↑ تالهاوي، إي.، برنال، م.، مولين، ج. ر.، دوريسون، هـ.، بالانكاد، ب.، بريل، س. ج.، وآخرون . (نوفمبر 2018). "إنزيم يوبيكويتين ليغاز Slx5-Slx8 يستهدف مجموعات نشطة من نوكلياز Yen1 للحد من تكوين التقاطع" . نيتشر كوميونيكيشنز . 9 (1) 5016. Bibcode : 2018NatCo...9.5016T . doi : 10.1038/s41467-018-07364-x . PMC 6258734. PMID 30479332 .   
  27. ↑ تشيمكوفيتش ب، نغيا ب أ، آنيس هـ، روبرتسون ج، كلونغلاند أ، إنسيرينك ج م (يناير 2017). "يعزز السوملة المعتمدة على TORC1 لـ Rpc82 تجميع ونشاط بوليميراز الحمض النووي الريبي III" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 114 (5): 1039-1044 . Bibcode : 2017PNAS..114.1039C . doi : 10.1073 / pnas.1615093114 . PMC 5293095. PMID 28096404 .  
  28. ↑ تشنغ إكس، يانغ دبليو، لين دبليو، مي إف (سبتمبر 2023). شولت جي (محرر). "مفارقات تنظيم السوملة الخلوية: هل للمكثفات الجزيئية الحيوية دور؟" . مراجعات دوائية . 75 (5): 979-1006 . doi : 10.1124/pharmrev.122.000784 . PMC 10441629. PMID 37137717 .  
  29. ↑ ويمر ب، شراينر س (سبتمبر 2015). "محاكاة الفيروسات لسرقة مسارات اليوبيكويتين وSUMO في الخلية المضيفة" . الفيروسات . 7 ( 9): 4854-4872 . doi : 10.3390/v7092849 . ISSN 1999-4915 . PMC 4584293. PMID 26343706 .   
  30. ↑ لي إم إتش، لي إس دبليو، لي إي جيه، تشوي إس جيه، تشونغ إس إس، لي جيه آي، وآخرون . (ديسمبر 2006). "إنزيم SUSP4، وهو بروتياز متخصص في SUMO، ينظم p53 بشكل إيجابي عن طريق تعزيز عملية اليوبيكويتين الذاتي لـ Mdm2". مجلة Nature Cell Biology . 8 (12): 1424-1431 . doi : 10.1038/ncb1512 . PMID 17086174 .  
  31. ↑ نيشيدا ت، يامادا ي (مارس 2011). "إنزيم البروتياز SMT3IP1/SENP3 الخاص بـ SUMO في النوية يُضعف عملية إضافة اليوبيكويتين إلى p53 وتحلله بوساطة Mdm2". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 406 (2): 285-291 . Bibcode : 2011BBRC..406..285N . doi : 10.1016/j.bbrc.2011.02.034 . PMID 21316347 . 
  32. ↑ وو إس واي، تشيانغ سي إم (أكتوبر 2009). "تعديل بروتين p53 بالسومويليشن: رؤى آلية من دراسات إعادة التركيب" . علم التخلق . 4 (7): 445-451 . doi : 10.4161/epi.4.7.10030 . PMC 4749140. PMID 19838051 .  
  33. ↑ سيلر جيه إس، ديجان إيه (مارس 2017). "SUMO وقوة مقاومة السرطان" . مجلة Nature Reviews Cancer . 17 (3): 184-197 . doi : 10.1038/nrc.2016.143 . ISSN 1474-1768 . PMID 28134258 .  
  34. ↑ تشانغ إس سي، دينغ جيه إل (2018-12-01). "اليوبيكويتين والسومويليشن في البيئة الدقيقة للورم الالتهابي المزمن" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مراجعات عن السرطان . 1870 (2): 165-175 . doi : 10.1016/j.bbcan.2018.08.002 . ISSN 0304-419X . PMID 30318471 .  
  35. ↑ تام إس واي، وو في دبليو، لو إتش كيه (2020-04-08). "التحول الظهاري-اللحمي الناجم عن نقص الأكسجين في السرطانات: HIF-1α وما بعده" . فرونتيرز إن أونكولوجي . 10 486. doi : 10.3389/fonc.2020.00486 . ISSN 2234-943X . PMC 7156534. PMID 32322559 .   
  36. ↑ هيو كيه إس، لي إن تي، كوشمان إتش جيه، جيانكورسيو سي جيه، تشانغ إي، وو سي إتش، وآخرون . (2015-03-02). " إنزيم كيناز p90RSK المنشط بتدفق مضطرب يُسرّع تصلب الشرايين عن طريق تثبيط وظيفة SENP2" . مجلة التحقيقات السريرية . 125 (3): 1299-1310 . doi : 10.1172/JCI76453 . ISSN 0021-9738 . PMC 4362265. PMID 25689261 .    
  37. ↑ جاناسزاك-جاسيكا أ، بلوسكا أ، فيرونسكا ج م، دوبروكي ل و، كالينوفسكي ل (9 مارس 2023). "خلل وظيفي في الخلايا البطانية نتيجة انفصال إنزيم أكسيد النيتريك البطاني: الآليات الجزيئية كأهداف علاجية محتملة" . رسائل البيولوجيا الخلوية والجزيئية . 28 (1): 21. doi : 10.1186/s11658-023-00423-2 . ISSN 1689-1392 . PMC 9996905. PMID 36890458 .   
  38. ↑ تشانغ سي بي، دينغ إكس إكس، تيان تي، لي بي جيه، وانغ سي واي، جيانغ إس إس، وآخرون . (2020-10-01). "ضعف الالتهام الذاتي للدهون في الخلايا البطانية مع التعرض المطول للبروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد" . تقارير الطب الجزيئي . 22 (4): 2665-2672 . doi : 10.3892/mmr.2020.11345 . ISSN 1791-2997 . PMC 7453646. PMID 32945384 .    
  39. ↑ وانغ إكس، كاو كيه، صن إكس، تشين واي، دوان زد، صن إل، وآخرون (2015). "الخلايا البلعمية في إصابات الحبل الشوكي: التغيرات الظاهرية والوظيفية الناتجة عن التعرض لحطام الميالين" . مجلة جليا . 63 (4): 635-651 . doi : 10.1002/glia.22774 . ISSN 1098-1136 . PMC 4331228. PMID 25452166 .    
  40. ↑ دو سي، تشين إكس، سو كيو، لو دبليو، وانغ كيو، يوان إتش، وآخرون . (يناير 2021). " وظيفة السوملة ودورها الحاسم في أمراض القلب والأوعية الدموية وآثارها السريرية المحتملة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (19) 10618. doi : 10.3390/ijms221910618 . ISSN 1422-0067 . PMC 8509021. PMID 34638970 .    
  41. ↑ فولجر أ، تشين سي، كاباج إم إتش، فراي ك، وانغ واي (31 ديسمبر 2023). "إزالة الأجسام الإدراجية المرتبطة بالأمراض التنكسية العصبية عن طريق الالتهام الذاتي الانتقائي في الخميرة المتبرعمة" . تقارير الالتهام الذاتي . 2 (1) 2236407. doi : 10.1080/27694127.2023.2236407 . PMC 10482306. PMID 37680383 .  
  42. ↑ أندروز إي. أ.، باليسيك ج.، سيرجنت ج.، تايلور إي.، ليمان أ. ر.، واتس ف. ز. (يناير 2005). "إنزيم Nse2، وهو أحد مكونات معقد Smc5-6، هو إنزيم SUMO ligase ضروري للاستجابة لتلف الحمض النووي" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 25 (1): 185-196 . doi : 10.1128/MCB.25.1.185-196.2005 . PMC 538766. PMID 15601841 .  
  43. ↑ جاكوم أ، جوتيريز-مارتينيز بي، شيافوني إف، تيناجليا إي، مارتينيز بي، رودريغيز-أسيبيس إس، وآخرون . (نوفمبر 2015). "NSMCE2 يقمع السرطان والشيخوخة لدى الفئران بشكل مستقل عن نشاط SUMO ligase" . مجلة إمبو . 34 (21): 2604–2619 . دوى : 10.15252/embj.201591829 . بمك 4641528 . بميد 26443207 .   
  44. ↑ بورغيس ر، دويتشير م (2009). "الفصل 17: إعادة طي بروتينات الأجسام الشاملة المذابة". دليل تنقية البروتين، الطبعة الثانية . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 463 ( الطبعة الثانية). الصفحات 259-282 . doi : 10.1016/S0076-6879(09)63017-2 . ISBN    978-0-12-374536-1PMID 19892177​​ 
  45. 1 2 3 كو دي، ني إم، كوري إيه (2014). علامات تقارب البروتين. طرق في البيولوجيا الجزيئية (الطرق والبروتوكولات) . نيويورك، نيويورك: دار هومانا للنشر. الصفحات 71-80 . ISBN  978-1-4939-1034-2.

للمزيد من القراءة

برامج للتنبؤ بعملية السوملة:

  • برنامج تحليل SUMOplot — يتنبأ بمواقع SUMOylation في البروتين الخاص بك ويقيّمها (من شركة Abgent)
  • seeSUMO - التنبؤ بمواقع السوملة
  • SUMOsp - التنبؤ بمواقع السوملة
  • JASSA - يتنبأ ويقيّم مواقع SUMOylation و SIM (النمط التفاعلي مع SUMO)

مختبرات الأبحاث