التنظيم التآزري

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

التنظيم التآزري للإنزيم

في مجالي الكيمياء الحيوية وعلم الأدوية ، يُعرف المنظم التغايري (أو المعدل التغايري ) بأنه مادة ترتبط بموقع على إنزيم أو مستقبل يختلف عن الموقع النشط ، مما يؤدي إلى تغيير في بنيته الفراغية يُعدّل نشاط البروتين، إما بتعزيز وظيفته أو تثبيطها. في المقابل، تُسمى المواد التي ترتبط مباشرةً بالموقع النشط للإنزيم أو بموقع ارتباط الربيطة الداخلية للمستقبل بالمنظمات أو المعدلات التقويمية .

يُطلق على الموقع الذي يرتبط به العامل المؤثر اسم الموقع التغايري أو الموقع التنظيمي . تسمح المواقع التغايرية للعوامل المؤثرة بالارتباط بالبروتين، مما يؤدي غالبًا إلى تغيير في بنيته و/أو ديناميكيته . [ 1 ] [ 2 ] تُعرف العوامل المؤثرة التي تُعزز نشاط البروتين باسم المُنشطات التغايرية ، بينما تُسمى تلك التي تُقلل من نشاط البروتين بالمثبطات التغايرية .

تُعدّ التنظيمات التغايرية مثالًا طبيعيًا على حلقات التحكم، مثل التغذية الراجعة من المنتجات النهائية أو التغذية الأمامية من الركائز الأولية. وتكتسب التنظيمات التغايرية بعيدة المدى أهمية خاصة في إشارات الخلية . [ 3 ] كما أن للتنظيم التغايري أهمية بالغة في قدرة الخلية على تعديل نشاط الإنزيم .

مصطلح " التنظيم التغايري " مشتق من الكلمتين اليونانيتين القديمتين "ألوس" ( ἄλλος ) بمعنى "آخر"، و " ستيريوس " ( στερεός ) بمعنى "صلب (جسم)". ويشير هذا إلى أن الموقع التنظيمي للبروتين التغايري يختلف فيزيائيًا عن موقعه النشط. ويتناقض التنظيم التغايري مع عرض الركيزة الذي لا يتطلب أي تغيير في البنية الفراغية لتنشيط الإنزيم. أما مصطلح " التنظيم التقويمي " فهو مشتق من الكلمة اليونانية القديمة "أورثوس" ( ὀρθός ) بمعنى "مستقيم" أو "صحيح".

مثبطات أورثو مقابل مثبطات ألوستيري

تقويم العظام

  1. موقع الارتباط: ترتبط المثبطات التقويمية مباشرة بالموقع النشط للإنزيم، حيث يرتبط الركيزة عادةً.
  2. آلية العمل: من خلال شغل الموقع النشط، تمنع هذه المثبطات الركيزة من الارتباط، وبالتالي تمنع النشاط التحفيزي للإنزيم بشكل مباشر.
  3. التثبيط التنافسي: تتنافس معظم المثبطات التقويمية مع الركيزة على الموقع النشط، مما يعني أن فعاليتها يمكن أن تنخفض إذا زاد تركيز الركيزة.

ألوستيري

  1. موقع الارتباط: ترتبط المثبطات التغايرية بموقع على الإنزيم يكون متميزًا ومنفصلًا عن الموقع النشط، وهو ما يُعرف بالموقع التغايري.
  2. آلية العمل: يؤدي الارتباط بالموقع التغايري إلى تغيير في بنية الإنزيم، مما قد يقلل من ألفة الموقع النشط للركيزة أو يغير من نشاط الإنزيم التحفيزي. هذا التداخل غير المباشر قد يثبط وظيفة الإنزيم حتى في وجود الركيزة.
  3. التثبيط غير التنافسي: غالبًا ما تُظهر المثبطات الألوستيرية تثبيطًا غير تنافسي، مما يعني أن تأثيرها التثبيطي لا يعتمد على تركيز الركيزة.

نماذج

أ – الموقع النشط ب – الموقع التغايري ج – الركيزة د – المثبط هـ – الإنزيم هذا رسم تخطيطي للتنظيم التغايري للإنزيم.

يمكن تفسير العديد من التأثيرات التآثرية بواسطة نموذج MWC المتناسق الذي طرحه مونود ، وايمان ، وشانجيو ، [ 4 ] أو بواسطة النموذج التسلسلي (المعروف أيضًا بنموذج KNF) الذي وصفه كوشلاند ، نيميثي، وفيلمر. [ 5 ] يفترض كلا النموذجين أن وحدات البروتين الفرعية توجد في أحد شكلين ، متوتر (T) أو مسترخٍ (R)، وأن الوحدات الفرعية المسترخية ترتبط بالركيزة بسهولة أكبر من تلك الموجودة في الحالة المتوترة. يختلف النموذجان بشكل أساسي في افتراضاتهما حول تفاعل الوحدات الفرعية ووجود كلتا الحالتين مسبقًا. بالنسبة للبروتينات التي توجد فيها الوحدات الفرعية في أكثر من شكلين ، يمكن استخدام نموذج المشهد التآثري الذي وصفه كوينديت، وينشتاين، وليفين، [ 6 ] . قد يتم تسهيل التنظيم التآثري من خلال تطور تغييرات شكلية واسعة النطاق ومنخفضة الطاقة، مما يتيح تفاعلًا تآثريًا بعيد المدى بين مواقع الارتباط البعيدة. [ 7 ]

نموذج الحفلات الموسيقية

يفترض النموذج المتناسق للتنظيم التآزري، والذي يُشار إليه أيضًا بنموذج التناظر أو نموذج MWC ، أن وحدات الإنزيم الفرعية متصلة بطريقة تجعل أي تغيير في بنية إحدى الوحدات الفرعية ينتقل بالضرورة إلى جميع الوحدات الفرعية الأخرى. وبالتالي، يجب أن توجد جميع الوحدات الفرعية في نفس البنية. وينص النموذج أيضًا على أنه في غياب أي ربيطة (ركيزة أو غيرها)، يميل التوازن نحو إحدى حالتي البنية، T أو R. ويمكن تحويل التوازن إلى الحالة R أو T من خلال ارتباط ربيطة واحدة (المؤثر التآزري أو الربيطة) بموقع مختلف عن الموقع النشط.

النموذج التسلسلي

يفترض النموذج التسلسلي للتنظيم التآزري أن الوحدات الفرعية لا ترتبط بطريقة تُحدث تغييرًا مماثلًا في الوحدات الأخرى عند حدوث تغيير في بنيتها. وبالتالي، لا تتطلب جميع الوحدات الفرعية للإنزيم نفس البنية. علاوة على ذلك، ينص النموذج التسلسلي على أن جزيئات الركيزة ترتبط عبر آلية التوافق المُستحث . وبينما يُحوّل هذا التوافق المُستحث الوحدة الفرعية من حالة التوتر إلى حالة الاسترخاء، فإنه لا ينقل التغيير البنيوي إلى الوحدات الفرعية المجاورة. بدلًا من ذلك، يُؤدي ارتباط الركيزة بوحدة فرعية واحدة إلى تغيير طفيف في بنية الوحدات الفرعية الأخرى، مما يجعل مواقع ارتباطها أكثر تقبلاً للركيزة. باختصار:

  • لا يشترط أن توجد الوحدات الفرعية في نفس التكوين.
  • ترتبط جزيئات الركيزة عبر بروتوكول التوافق المستحث
  • لا تنتقل التغيرات التركيبية إلى جميع الوحدات الفرعية.

نموذج مورفين

يُعد نموذج المورفين للتنظيم التآزري نموذجًا تفكيكيًا متناسقًا . [ 8 ]

المورفين هو بنية متجانسة قليلة الوحدات، يمكن أن توجد على شكل مجموعة من التجمعات الرباعية البديلة ذات الأهمية الفيزيولوجية والوظيفية المختلفة. تتضمن التحولات بين تجمعات المورفين البديلة تفكك الأوليغومر، وتغيرًا في البنية الفراغية في الحالة المتفككة، ثم إعادة التجميع إلى أوليغومر مختلف. إن خطوة تفكك الأوليغومر المطلوبة تميز نموذج المورفين للتنظيم التغايري عن نموذجي MWC وKNF الكلاسيكيين.

إن إنزيم بورفوبيلينوجين سينثاز (PBGS) هو النموذج الأولي للمورفين.

نماذج جماعية

تُحصي نماذج التجميع للتنظيم التآزري المجموعة الإحصائية لنظام تآزري كدالة لدالة طاقة الوضع الخاصة به ، ثم تربط قياسات إحصائية محددة للتآزر بمصطلحات طاقة محددة في دالة الطاقة (مثل جسر ملحي بين جزيئين). [ 9 ] تفترض نماذج التجميع، مثل نموذج التجميع التآزري [ 10 ] ونموذج إيزينغ التآزري [ 11 ]، أن كل نطاق من النظام يمكن أن يتخذ حالتين، على غرار نموذج MWC. يسمح نموذج مشهد التآزر، الذي قدمه كويندت وواينشتاين وليفين [ 6 ] ، للنطاقات بأن يكون لها أي عدد من الحالات، ويمكن تقدير مساهمة تفاعل جزيئي محدد في اقتران تآزري معين باستخدام مجموعة صارمة من القواعد. يمكن استخدام محاكاة الديناميكا الجزيئية لتقدير المجموعة الإحصائية للنظام، بحيث يمكن تحليله باستخدام نموذج مشهد التآزر.

التعديل التآزري

يُستخدم التعديل التآزري لتغيير نشاط الجزيئات والإنزيمات في الكيمياء الحيوية وعلم الأدوية. على سبيل المثال، يُصنع الدواء التقليدي ليرتبط بالموقع النشط للإنزيم، مما يمنع ارتباط الركيزة به، وبالتالي يُقلل من نشاطه. يحدث التعديل التآزري عندما يرتبط مُؤثر بموقع تآزري (يُعرف أيضًا بالموقع التنظيمي) للإنزيم، فيُغير من نشاطه. تُصمم مُعدِّلات التعديل التآزري لتتوافق مع الموقع التآزري، مُحدثةً تغييرًا في بنية الإنزيم، وتحديدًا في شكل الموقع النشط، مما يُؤدي إلى تغيير في نشاطه. على عكس الأدوية التقليدية، لا تُعد مُعدِّلات التعديل التآزري مُثبطات تنافسية . قد تكون موجبة (منشطة)، فتُؤدي إلى زيادة نشاط الإنزيم، أو سالبة (مثبطة)، فتُؤدي إلى انخفاضه. يُتيح استخدام التعديل التآزري التحكم في تأثيرات أنشطة إنزيمية مُحددة. ونتيجة لذلك، فإن المعدلات التآثرية فعالة للغاية في علم الأدوية. [ 12 ] في النظام البيولوجي، قد يكون من الصعب التمييز بين التعديل التآثري والتعديل عن طريق عرض الركيزة .

نموذج استشعار الطاقة

يُعد إنزيم بيروفات كيناز في بكتيريا المتفطرة السلية مثالًا على هذا النموذج ، فهي بكتيريا مُهيأة تمامًا للعيش داخل خلايا البلعمة في جسم الإنسان. تعمل مواقع هذا الإنزيم كحلقة وصل بين الركائز المختلفة، وتحديدًا بين AMP و G6P . كما تُشكل هذه المواقع آلية استشعار لأداء الإنزيم. [ 13 ]

التعديل الإيجابي

يحدث التعديل التآزري الإيجابي (المعروف أيضًا بالتنشيط التآزري ) عندما يعزز ارتباط أحد الروابط ألفة مواقع الارتباط الأخرى. ومن الأمثلة على ذلك ارتباط جزيئات الأكسجين بالهيموجلوبين ، حيث يُعد الأكسجين الرابط الفيزيولوجي والمعدِّل (أو المؤثر) في آنٍ واحد. في هذه الحالة، يكون الموقع التآزري، أو "الآخر"، هو موقع الارتباط المكافئ لوحدة بروتينية فرعية أخرى . يُحفز ارتباط الأكسجين بوحدة فرعية واحدة تغييرًا في بنيتها، مما يؤدي إلى تفاعلها مع مواقع الارتباط المتبقية لتعزيز ألفة الأكسجين. يُعرف هذا النوع من التعديل التآزري أيضًا بالتآزر المتجانس أو التعاونية، لأنه يصف التفاعل التآزري بين المواقع المتكافئة في بروتين قليل الوحدات. ومن الأمثلة الأخرى على التنشيط التآزري ما يُلاحظ في إنزيم 5'-نوكليوتيداز II (cN-II) الخاص بـ IMP-GMP في السيتوبلازم، حيث تزداد ألفة الركيزة GMP عند ارتباط GTP عند سطح التفاعل بين الوحدتين الفرعيتين. بما أن الموقعين غير متكافئين، فإن هذا النوع من التعاونية هو تعاونية غير متجانسة.

التعديل السلبي

يحدث التعديل التآزري السلبي (المعروف أيضًا بالتثبيط التآزري ) عندما يؤدي ارتباط أحد الروابط إلى تقليل ألفة ارتباط رابط آخر في مواقع ارتباط أخرى. على سبيل المثال، عندما يرتبط 2,3-BPG بموقع تآزري على الهيموجلوبين، تقل ألفة جميع الوحدات الفرعية للأكسجين.

تُعدّ مثبطات الثرومبين المباشرة مثالاً ممتازاً على التعديل التآزري السلبي. وقد تم اكتشاف مثبطات تآزرية للثرومبين يُمكن استخدامها كمضادات للتخثر.

مثال آخر هو الستريكنين ، وهو سمٌّ مُسبِّب للتشنجات ، يعمل كمثبط ألوستيري لمستقبلات الجلايسين . يُعدّ الجلايسين ناقلاً عصبياً مثبطاً رئيسياً بعد المشبكي في الحبل الشوكي وجذع الدماغ لدى الثدييات . يعمل الستريكنين على موقع ارتباط منفصل على مستقبلات الجلايسين بطريقة ألوستيرية؛ أي أن ارتباطه يُقلِّل من ألفة مستقبلات الجلايسين للجلايسين. وبالتالي، يُثبِّط الستريكنين عمل الناقل العصبي المثبط، مما يؤدي إلى حدوث تشنجات.

من الأمثلة الأخرى على التعديل التآزري السلبي، العلاقة بين الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) وإنزيم فوسفوفركتوكيناز ضمن حلقة التغذية الراجعة السلبية التي تنظم عملية تحلل الجلوكوز . فوسفوفركتوكيناز (يُشار إليه اختصارًا بـ PFK ) هو إنزيم يحفز الخطوة الثالثة من تحلل الجلوكوز: فسفرة فركتوز -6-فوسفات إلى فركتوز 1،6-ثنائي الفوسفات . يمكن تثبيط PFK تآزريًا بارتفاع مستويات ATP داخل الخلية. فعندما تكون مستويات ATP مرتفعة، يرتبط ATP بموقع تآزري على فوسفوفركتوكيناز ، مما يُحدث تغييرًا في شكله ثلاثي الأبعاد. يؤدي هذا التغيير إلى انخفاض ألفته للركيزة ( فركتوز -6-فوسفات و ATP ) في الموقع النشط، وبالتالي يُعتبر الإنزيم غير نشط. يؤدي هذا إلى توقف عملية تحلل الجلوكوز عندما تكون مستويات الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) مرتفعة، مما يحافظ على مخزون الجلوكوز في الجسم ويضمن توازن مستويات ATP الخلوية. وبهذه الطريقة، يعمل ATP كمنظم تفاعلي سلبي لإنزيم فوسفوفروكتوكيناز (PFK)، على الرغم من كونه أيضًا ركيزة لهذا الإنزيم.

الأنواع

متجانس

المُعدِّل التَّغايريّ المتجانس هو ركيزة لبروتينه المستهدف ، بالإضافة إلى كونه جزيئًا مُنظِّمًا لنشاط هذا البروتين. وهو عادةً مُنشِّطٌ له. [ 14 ] على سبيل المثال، يُعدّ كلٌّ من الأكسجين (O2 ) وأول أكسيد الكربون (CO) مُعدِّلاتٍ تَّغايريّةً متجانسةً للهيموجلوبين. وبالمثل، في إنزيم النيوكليوتيداز 5' المُختصّ بـ IMP/GMP، يؤدي ارتباط جزيء GMP واحد بوحدة فرعية واحدة من الإنزيم الرباعي إلى زيادة ألفة الوحدات الفرعية اللاحقة لـ GMP، كما يتضح من مُخططات الركيزة مقابل السرعة ذات الشكل السيني. [ 14 ]

غير متجانس

المُعدِّل التغايري التَّأْوِيّ هو جزيء تنظيمي ليس ركيزة للإنزيم. قد يكون مُنشِّطًا أو مُثبِّطًا للإنزيم. على سبيل المثال، يُعد كلٌّ من H + و CO2 و2,3 -ثنائي فوسفوجليسيرات مُعدِّلات تغايرية تَّوِيّيّة للهيموجلوبين. [ 15 ] ومرة ​​أخرى، في النيوكليوتيداز 5' الخاص بـ IMP/GMP، يؤدي ارتباط جزيء GTP عند سطح التفاعل بين الوحدتين الفرعيتين في الإنزيم الرباعي إلى زيادة الألفة لركيزة GMP في الموقع النشط، مما يُشير إلى تنشيط تغايري تغايري من النوع K. [ 14 ]

كما تم توضيحه بشكل وافٍ أعلاه، يمكن تنظيم بعض البروتينات التغايرية بواسطة كل من ركائزها وجزيئات أخرى. هذه البروتينات قادرة على التفاعلات المتجانسة وغير المتجانسة. [ 14 ]

المنشطات الأساسية

تُعرف بعض المنشطات التغايرية باسم المنشطات "الأساسية" أو "الإلزامية"، بمعنى أنه في غيابها، يكون نشاط الإنزيم المستهدف منخفضًا جدًا أو ضئيلاً، كما هو الحال مع نشاط N-أسيتيل جلوتامات على إنزيم كاربامويل فوسفات سينثيتاز I، على سبيل المثال. [ 16 ] [ 17 ]

التآثر غير التنظيمي

الموقع التآزري غير التنظيمي هو أي مكون غير تنظيمي في الإنزيم (أو أي بروتين)، لا يُعد حمضًا أمينيًا بحد ذاته. على سبيل المثال، تتطلب العديد من الإنزيمات ارتباط الصوديوم لضمان عملها بشكل سليم. مع ذلك، لا يعمل الصوديوم بالضرورة كوحدة تنظيمية فرعية؛ فهو موجود دائمًا، ولا توجد عمليات بيولوجية معروفة لإضافة الصوديوم أو إزالته لتنظيم نشاط الإنزيم. قد يشمل التآزر غير التنظيمي أيونات أخرى إلى جانب الصوديوم (الكالسيوم، المغنيسيوم، الزنك)، بالإضافة إلى مواد كيميائية أخرى، وربما فيتامينات.

علم الأدوية

ينتج التعديل التغايري للمستقبل عن ارتباط المُعدِّلات التغايرية بموقع مختلف ( موقع تنظيمي ) عن موقع ارتباط الليجاند الداخلي ( موقع نشط )، مما يُعزز أو يُثبط تأثيرات الليجاند الداخلي. في الظروف الطبيعية، يعمل هذا التعديل عن طريق إحداث تغيير في بنية جزيء المستقبل، مما يؤدي إلى تغيير في ألفة ارتباط الليجاند. وبهذه الطريقة، يُعدِّل الليجاند التغايري تنشيط المستقبل بواسطة الليجاند التقويمي الأساسي ، ويمكن تشبيهه بمفتاح تحكم في شدة الإضاءة في دائرة كهربائية، حيث يُعدِّل شدة الاستجابة.

على سبيل المثال، يحتوي مستقبل GABA A على موقعين نشطين يرتبط بهما الناقل العصبي حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA)، ولكنه يحتوي أيضًا على مواقع ارتباط تنظيمية للبنزوديازيبينات وعوامل التخدير العام . يمكن لكل من هذه المواقع التنظيمية أن يُحدث تعديلًا تفاعليًا إيجابيًا، مما يُعزز نشاط GABA. يُعد الديازيبام مُعدِّلًا تفاعليًا إيجابيًا في موقع ارتباط البنزوديازيبينات، وترياقه فلومازينيل هو مُضاد للمستقبلات .

ومن الأمثلة الحديثة الأخرى للأدوية التي تعدل أهدافها بشكل غير مباشر دواء سيناكالسيت الذي يحاكي الكالسيوم وعلاج فيروس نقص المناعة البشرية مارافيروك .

المواقع التغايرية كأهداف دوائية

تُشارك البروتينات التغايرية في العديد من الأمراض، وتُعدّ أساسية فيها، [ 18 ] [ 19 ] وقد تُمثّل المواقع التغايرية هدفًا دوائيًا جديدًا . يُوفّر استخدام المُعدِّلات التغايرية كعوامل علاجية مُفضّلة على الروابط التقويمية التقليدية عددًا من المزايا. فعلى سبيل المثال، لم تواجه مواقع الارتباط التغايرية لمستقبلات البروتين المقترن بـ G (GPCR) نفس الضغط التطوري الذي واجهته المواقع التقويمية لاستيعاب رابط داخلي، لذا فهي أكثر تنوّعًا. [ 20 ] وبالتالي، يُمكن الحصول على انتقائية أكبر لمستقبلات GPCR من خلال استهداف المواقع التغايرية. [ 20 ] يُعدّ هذا مفيدًا بشكل خاص لمستقبلات GPCR حيث كان العلاج التقويمي الانتقائي صعبًا بسبب الحفاظ على تسلسل الموقع التقويمي عبر الأنواع الفرعية للمستقبلات. [ 21 ] كما تتميّز هذه المُعدِّلات بانخفاض احتمالية حدوث آثار سامة، نظرًا لأنّ المُعدِّلات ذات التعاونية المحدودة سيكون لها حد أقصى لتأثيرها، بغض النظر عن الجرعة المُعطاة. [ 20 ] ثمة نوع آخر من الانتقائية الدوائية، خاص بالمعدلات التغايرية، يعتمد على التعاونية. قد يُظهر المعدل التغايري تعاونية محايدة مع الرابط التقويمي في جميع الأنواع الفرعية لمستقبل معين باستثناء النوع الفرعي المطلوب، وهو ما يُسمى "الانتقائية المطلقة للنوع الفرعي". [ 21 ] إذا لم يمتلك المعدل التغايري فعالية ملحوظة، فإنه يُمكن أن يُوفر ميزة علاجية قوية أخرى مقارنةً بالروابط التقويمية، ألا وهي القدرة على ضبط استجابات الأنسجة بشكل انتقائي، سواءً بالزيادة أو النقصان، فقط عند وجود المُحفز الداخلي. [ 21 ] تُعد مواقع ارتباط الجزيئات الصغيرة الخاصة بالأوليغومرات أهدافًا دوائية للمورفينات ذات الأهمية الطبية . [ 22 ]

الأنظمة التآثرية الاصطناعية

توجد العديد من المركبات الاصطناعية التي تحتوي على مواقع ارتباط غير تساهمية متعددة ، والتي تُظهر تغيرات بنيوية عند شغل أحد هذه المواقع. يكون التآزر بين مساهمات الارتباط الفردية في هذه الأنظمة فوق الجزيئية موجبًا إذا أدى شغل أحد مواقع الارتباط إلى تعزيز الألفة ΔG في موقع آخر، وسالبًا إذا لم تزد الألفة. تعتمد معظم المعقدات التغايرية الاصطناعية على إعادة التنظيم البنيوي عند ارتباط أحد الروابط المؤثرة، مما يؤدي بدوره إلى تعزيز أو إضعاف ارتباط رابط ثانٍ بموقع ارتباط آخر. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] يكون الاقتران البنيوي بين مواقع الارتباط المتعددة في الأنظمة الاصطناعية عادةً أكبر بكثير منه في البروتينات ذات المرونة الأكبر عادةً. المعلمة التي تحدد الكفاءة (كما تُقاس بنسبة ثوابت التوازن Krel = KA(E)/KA في وجود وغياب الرابط المؤثر E) هي الطاقة البنيوية اللازمة لتبني بنية مغلقة أو متوترة لارتباط الرابط A. [ 26 ]

في العديد من الأنظمة فوق الجزيئية متعددة التكافؤ [ 27 ] ، يمكن أن يحدث تفاعل مباشر بين الروابط، مما قد يؤدي إلى تعاونية كبيرة. وأكثر هذه التفاعلات شيوعًا هو التفاعل المباشر بين الأيونات في مستقبلات أزواج الأيونات. [ 28 ] [ 29 ] غالبًا ما يُشار إلى هذه التعاونية أيضًا باسم التغاير الفراغي، على الرغم من أن التغيرات التركيبية هنا لا تُحفز بالضرورة أحداث الارتباط.

الموارد الإلكترونية

قاعدة بيانات التفاعلات التآثرية

التنظيم التغايري هو وسيلة مباشرة وفعالة لتنظيم وظائف الجزيئات الحيوية الكبيرة، وينتج عن ارتباط الليجاند بموقع تغايري يختلف طوبوغرافياً عن الموقع التقويمي. ونظراً لانتقائية المستقبلات العالية في كثير من الأحيان وانخفاض السمية المرتبطة بالهدف، يُتوقع أن يلعب التنظيم التغايري دوراً متزايداً في اكتشاف الأدوية والهندسة الحيوية. توفر قاعدة بيانات التنظيم التغايري (ASD) [ 30 ] مصدراً مركزياً لعرض وبحث وتحليل بنية ووظيفة الجزيئات التغايرية والبيانات ذات الصلة. تحتوي ASD حالياً على بروتينات تغايرية من أكثر من 100 نوع، بالإضافة إلى مُعدِّلات في ثلاث فئات (منشطات، مثبطات، ومنظمات). يُرفق كل بروتين بوصف تفصيلي للتنظيم التغايري والعملية البيولوجية والأمراض المرتبطة بها، بينما يُرفق كل مُعدِّل بتقارب الارتباط والخصائص الفيزيائية والكيميائية والمجال العلاجي. من شأن دمج معلومات البروتينات التغايرية في ASD أن يسمح بالتنبؤ بالتنظيم التغايري للبروتينات غير المعروفة، على أن يتبع ذلك التحقق التجريبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن استخدام المعدلات التي تم تنسيقها في ASD للتحقيق في الأهداف التغايرية المحتملة لمركب الاستعلام، ويمكن أن تساعد الكيميائيين على تنفيذ تعديلات هيكلية لتصميم أدوية تغايرية جديدة.

البقايا التغايرية وتوقعها

لا تؤدي جميع بقايا البروتين أدوارًا متساوية الأهمية في التنظيم التغايري. وقد ركزت العديد من الدراسات، لا سيما خلال العقد الماضي، على تحديد البقايا الأساسية للتغاير (ما يُسمى "البقايا التغايرية"). [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] ويعود هذا الاهتمام المتزايد جزئيًا إلى أهميتها العامة في علم البروتين، وأيضًا إلى إمكانية استغلال البقايا التغايرية في السياقات الطبية الحيوية . قد تُفضَّل البروتينات ذات الأهمية الدوائية والتي يصعب استهداف مواقعها، إلى اتباع مناهج تستهدف بدلاً من ذلك بقايا يسهل الوصول إليها، والقادرة على تنظيم الموقع الأساسي محل الاهتمام تغايريًا. [ 39 ] ويمكن تصنيف هذه البقايا بشكل عام إلى أحماض أمينية تغايرية سطحية وداخلية. وتؤدي المواقع التغايرية على السطح عمومًا أدوارًا تنظيمية تختلف جوهريًا عن تلك الموجودة في الداخل. قد تعمل البقايا السطحية كمستقبلات أو مواقع فعالة في نقل الإشارات التغايرية، بينما قد تعمل البقايا الموجودة في الداخل على نقل هذه الإشارات. [ 40 ] [ 41 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ كوبر أ، درايدن د.ت. (أكتوبر 1984). " التنظيم التآزري دون تغيير في البنية: نموذج معقول". المجلة الأوروبية للفيزياء الحيوية . 11 (2): 103-109 . doi : 10.1007/BF00276625 . PMID 6544679. S2CID 12591175 .  
  2. ↑ ليو جيه، نوسينوف آر (يونيو 2016). "التنظيم التآزري: نظرة عامة على تاريخه ومفاهيمه وأساليبه وتطبيقاته" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 12 (6) e1004966. Bibcode : 2016PLSCB..12E4966L . doi : 10.1371/ journal.pcbi.1004966 . PMC 4890769. PMID 27253437. S2CID 3610740 .   
  3. ↑ بو ز، كالاواي دي جيه (2011). "البروتينات تتحرك! ديناميكيات البروتين والتأثير التآزري بعيد المدى في إشارات الخلية". بنية البروتين والأمراض . التقدم في كيمياء البروتين وعلم الأحياء البنيوي. المجلد 83. الصفحات 163-221 . doi : 10.1016/B978-0-12-381262-9.00005-7 . ISBN   978-0-12-381262-9PMID 21570668​​ 
  4. ↑ مونود ج، وايمان ج، شانجيو جيه بي (مايو 1965). "حول طبيعة التحولات التغايرية: نموذج معقول". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 12 : 88-118 . doi : 10.1016/s0022-2836(65)80285-6 . PMID 14343300 . 
  5. ↑ كوشلاند دي إي، نيميثي جي، فيلمر دي (يناير 1966). "مقارنة بيانات الارتباط التجريبية والنماذج النظرية في البروتينات التي تحتوي على وحدات فرعية". الكيمياء الحيوية . 5 (1): 365-385 . doi : 10.1021/bi00865a047 . PMID 5938952 . 
  6. 1 2 كوينديت، إم. أ.، وينشتاين، هـ.، ليفين، إم. في. (ديسمبر 2016). " مشهد التآثر: قياس الاقترانات الديناميكية الحرارية في الأنظمة الجزيئية الحيوية" . مجلة نظرية الكيمياء والحساب . 12 (12): 5758-5767 . doi : 10.1021/acs.jctc.6b00841 . PMC 5156960. PMID 27766843 .  
  7. ↑ إيكمان جيه بي، روجيمونت جيه، تلوستي تي (30 يوليو 2019). "ندوة: البروتينات: فيزياء المادة غير المتبلورة المتطورة" . مراجعات الفيزياء الحديثة . 91 (3) 031001. arXiv : 1907.13371 . Bibcode : 2019RvMP...91c1001E . doi : 10.1103/RevModPhys.91.031001 . ISSN 0034-6861 . S2CID 199001124 .  
  8. ↑ جافي إي كيه (سبتمبر 2005). "المورفينات - نموذج بنيوي جديد للتنظيم التآزري". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 30 (9): 490-497 . doi : 10.1016/j.tibs.2005.07.003 . PMID 16023348 . 
  9. ↑ موتلاغ إتش إن، ورابل جيه أو، ولي جيه، وهيلسر في جيه (أبريل 2014). " الطبيعة الجماعية للتنظيم التآزري" . مجلة نيتشر . 508 (7496): 331-339 . Bibcode : 2014Natur.508..331M . doi : 10.1038/nature13001 . PMC 4224315. PMID 24740064 .  
  10. ↑ هيلسر، في. جيه.، ورابل، جيه. أو.، وموتلاغ، إتش. إن. (2012). " الأساس البنيوي والطاقي للتنظيم التآزري" . المراجعة السنوية للفيزياء الحيوية . 41 : 585-609 . doi : 10.1146/annurev-biophys-050511-102319 . PMC 3935618. PMID 22577828 .  
  11. ↑ ليفين إم في، وينشتاين إتش (مايو 2015). "الهدف من التغاير الفراغي: استخدام نموذج إيزينغ لفهم معالجة المعلومات ونقلها في الأنظمة الجزيئية الحيوية التغايرية" . إنتروبي . 17 ( 5): 2895-2918 . Bibcode : 2015Entrp..17.2895L . doi : 10.3390/e17052895 . PMC 4652859. PMID 26594108 .  
  12. ↑ عبد المجيد، أ. ف. (فبراير 2015). " المعدلات التآثرية: مفهوم ناشئ في اكتشاف الأدوية" . رسائل الكيمياء الطبية ACS . 6 (2): 104-107 . doi : 10.1021/ml5005365 . PMC 4329591. PMID 25699154 .  
  13. ↑ تشونغ وآخرون (ديسمبر 2017). "بوابة منطقية تعتمد على كيناز البيروفات التآزري تستشعر مستويات الطاقة والسكر في المتفطرة السلية بشكل تآزري" . نيتشر كوميونيكيشنز . 8 (1) 1986. Bibcode : 2017NatCo...8.1986Z . doi : 10.1038/s41467-017-02086- y . PMC 5719368. PMID 29215013 .   
  14. 1 2 3 4 سرينيفاسان ب، فوروهار ف، شوكلا أ، سامبانجي س، كولكارني س، أباشيدزه م، وآخرون . (مارس 2014). "التنظيم التغايري وتنشيط الركيزة في النيوكليوتيداز II السيتوبلازمي من الليجيونيلا الرئوية" . مجلة FEBS . 281 (6): 1613-1628 . doi : 10.1111/febs.12727 . PMC 3982195. PMID 24456211 .   
  15. ↑ إيدلشتاين إس جيه (1975). "التفاعلات التعاونية للهيموجلوبين". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 44 : 209-32 . doi : 10.1146/annurev.bi.44.070175.001233 . PMID 237460 . 
  16. ↑ شي د، أليويل ن م، توشمان م (يونيو 2015). "عائلة إنزيم N-أسيتيل جلوتامات سينثاز: التراكيب والوظائف والآليات" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 16 (6): 13004-22 . doi : 10.3390/ijms160613004 . PMC 4490483. PMID 26068232 .  
  17. ↑ دي سيما إس، بولو إل إم، دييز فرنانديز سي، مارتينيز آي، سيرفيرا جي، فيتا آي، وآخرون . (نوفمبر 2015). "هيكل إنزيم فوسفات الكاربامويل البشري: فك رموز مفتاح التشغيل / الإيقاف لتكوين البول البشري" . التقارير العلمية . 5 (1) 16950. بيب كود : 2015NatSR...516950D . دوى : 10.1038/srep16950 . بمك 4655335 . بميد 26592762 .   
  18. ↑ نوسينوف ر، تساي ج (2013). "التأثير التآزري في الأمراض واكتشاف الأدوية" . مجلة الخلية . 153 (2): 293-305 . doi : 10.1016/j.cell.2013.03.034 . PMID 23582321 . 
  19. ↑ أبروسان جي، آشر دي بي، إينوي إم (2022). "للبروتينات الألوستيرية المعروفة أدوار محورية في الأمراض الوراثية" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 18 (2) e1009806. arXiv : 2107.04318 . Bibcode : 2022PLSCB..18E9806A . doi : 10.1371/journal.pcbi.1009806 . PMID 10138267 . 
  20. كريستوبولوس أ ، ماي إل تي، أفلاني في إيه، سيكستون بي إم (نوفمبر 2004). "التأثير التآزري لمستقبلات البروتين جي المقترنة: الوعد والمشكلة (المشاكل)". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 32 ( الجزء 5): 873-877 . doi : 10.1042/BST0320873 . PMID 15494038 . 
  21. 1 2 3 مايو LT، ليتش K، سيكستون PM، كريستوبولوس A (2007). "التعديل التآزري لمستقبلات البروتين G المقترنة". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 47 : 1-51 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105159 . PMID 17009927 . 
  22. ↑ جافي إي كيه (2010). "المورفينات - مسار جديد لاكتشاف الأدوية المُعدِّلة للخواص التَّأْوِيَّة~!2010-02-12~!2010-05-21~!2010-06-08~!" . مجلة وقائع المؤتمرات المفتوحة . 1 : 1-6 . doi : 10.2174/2210289201001010001 . PMC 3107518. PMID 21643557 .  
  23. ↑ تاكيوتشي م، إيكيدا م، سوغاساكي أ، شينكاي س (نوفمبر 2001). "التصميم الجزيئي لأنظمة التعرف الجزيئي والأيوني الاصطناعية ذات الاستجابات الضيفية التغايرية". مجلة أبحاث الكيمياء . 34 (11): 865-73 . doi : 10.1021/ar0000410 . PMID 11714258 . 
  24. ↑ كريمر سي، لوتزن أ (مايو 2013). "مستقبلات ألوستيري اصطناعية". الكيمياء: مجلة أوروبية . 19 (20): 6162-96 . Bibcode : 2013ChEuJ..19.6162K . doi : 10.1002/chem.201203814 . PMID 23463705 . 
  25. ↑ كوفباسيوك إل، كرامر آر (يونيو 2004). "المستقبلات والمحفزات فوق الجزيئية التغايرية". مراجعات كيميائية . 104 (6): 3161-87 . doi : 10.1021/cr030673a . PMID 15186190 . 
  26. ↑ شنايدر، هـ. ج. (سبتمبر 2016). "معايير الكفاءة في الأنظمة التغايرية الاصطناعية". الكيمياء العضوية والبيولوجية الجزيئية . 14 (34): 7994-8001 . doi : 10.1039/c6ob01303a . PMID 27431438 . 
  27. ↑ بادجيتش، جيه دي، نيلسون، إيه، كانتريل، إس جيه، تورنبول، دبليو بي، ستودارت، جيه إف (سبتمبر 2005). "تعدد التكافؤ والتعاونية في الكيمياء فوق الجزيئية". مجلة أبحاث الكيمياء . 38 (9): 723-732 . doi : 10.1021/ar040223k . PMID 16171315 . 
  28. ↑ كيم إس كيه، سيسلر جيه إل (أكتوبر 2010). " مستقبلات الأزواج الأيونية" . مجلة الجمعية الكيميائية . 39 (10): 3784-3809 . doi : 10.1039/c002694h . PMC 3016456. PMID 20737073 .  
  29. ↑ ماكونيل إيه جيه، بير بي دي (مايو 2012). "مستقبلات غير متجانسة ثنائية الموضع للتعرف على أزواج الأيونات". Angewandte Chemie . 51 (21): 5052–61 . Bibcode : 2012ACIE...51.5052M . doi : 10.1002/anie.201107244 . PMID 22419667 . 
  30. ↑ هوانغ ز، تشو ل، كاو ي، وو ج، ليو إكس، تشين ي، وآخرون . (يناير 2011). " ASD: قاعدة بيانات شاملة للبروتينات والمعدلات التغايرية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 39 (عدد قواعد البيانات): D663–9. doi : 10.1093/nar/gkq1022 . PMC 3013650. PMID 21051350 .   
  31. ↑ بانجكوفيتش أ، داورا إكس (أكتوبر 2012). " استغلال مرونة البروتين للتنبؤ بموقع المواقع التغايرية" . بي إم سي بيوانفورماتيكس . 13 273. doi : 10.1186/1471-2105-13-273 . PMC 3562710. PMID 23095452 .  
  32. ↑ سويل جي إم، لوكليس إس دبليو، وول إم إيه، رانغاناثان آر (يناير 2003). "شبكات البقايا المحفوظة تطوريًا تتوسط التواصل التآزري في البروتينات". مجلة نيتشر للبيولوجيا الهيكلية . 10 (1): 59-69 . doi : 10.1038/nsb881 . PMID 12483203. S2CID 67749580 .  
  33. ↑ ميترناخت إس، بيريزوفسكي آي إن (سبتمبر 2011). "تأثير الربط كأساس جزيئي للتنظيم التغايري" . مجلة PLOS للبيولوجيا الحاسوبية . 7 (9) e1002148. Bibcode : 2011PLSCB...7E2148M . doi : 10.1371/ journal.pcbi.1002148 . PMC 3174156. PMID 21935347 .  
  34. ↑ جاسبر، بي. إم.، فوجلستاد، بي.، كوميفز، إي. إيه.، ماركويك، بي. آر.، ماكامون، جيه. إيه. (ديسمبر 2012). "الشبكات التآثرية في الثرومبين تميز بين الأنشطة المؤيدة للتخثر والمضادة للتخثر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 109 (52): 21216-21222 . Bibcode : 2012PNAS..10921216G . doi : 10.1073/pnas.1218414109 . PMC 3535651. PMID 23197839 .  
  35. ↑ غوش أ، فيشفيشوارا س (نوفمبر 2008). "تغيرات في أنماط الزمر والمجتمعات في بنى البروتين أثناء التواصل التآزري: دراسة البنى المتوازنة ديناميكيًا لمجمعات سينثيتاز ميثيونيل tRNA". الكيمياء الحيوية . 47 (44): 11398-11407 . doi : 10.1021/bi8007559 . PMID 18842003 . 
  36. ↑ سيثي أ، إيرغل ج، بلاك أ.أ، لوثي-شولتن ز (أبريل 2009). "الشبكات الديناميكية في معقدات الحمض النووي الريبوزي الناقل: البروتين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (16): 6620-5 . Bibcode : 2009PNAS..106.6620S . doi : 10.1073/pnas.0810961106 . PMC 2672494. PMID 19351898 .  
  37. ↑ فانوارت إيه تي، إيرغل جيه، لوثي-شولتن زد، أمارو آر إي (أغسطس 2012). "استكشاف مساهمات مكونات البقايا في نماذج الشبكة الديناميكية للتنظيم التآزري" . مجلة نظرية الحساب الكيميائي . 8 (8): 2949-2961 . doi : 10.1021/ct300377a . PMC 3489502. PMID 23139645 .  
  38. ↑ ريفالتا، آي.، سلطان، إم. إم.، لي، إن. إس.، مانلي، جي. إيه.، لوريا، جي. بي.، باتيستا، في. إس. (مايو 2012). " المسارات التغايرية في إنزيم سينثاز فوسفات إيميدازول جليسرول" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 109 (22): E1428–36. doi : 10.1073/pnas.1120536109 . PMC 3365145. PMID 22586084 .  
  39. ↑ نيغري سي إف، مورزان يو إن، هندريكسون إتش بي، بال آر، ليسي جي بي، لوريا جي بي، وآخرون . (ديسمبر 2018). "مركزية المتجه الذاتي لتوصيف مسارات البروتين التغايرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 115 (52): E12201– E12208 . arXiv : 1706.02327 . Bibcode : 2018PNAS..11512201N . doi : 10.1073/pnas.1810452115 . PMC 6310864. PMID 30530700 .   
  40. ↑ كلارك د، سيثي أ، لي س، كومار س، تشانغ ر.و، تشين ج، وآخرون . (مايو 2016). " تحديد النقاط الساخنة للتنظيم التآزري باستخدام الديناميكيات: تطبيق على الحفظ بين الأنواع وداخلها" . ستراكشر . 24 (5): 826-837 . doi : 10.1016/j.str.2016.03.008 . PMC 4883016. PMID 27066750 .   
  41. ↑ دوتا إس، إيكمان جيه بي، ليبشابر إيه، تلوستي تي (مايو 2018). "الوظيفة الخضراء للجينات المترابطة في نموذج ميكانيكي بسيط لتطور البروتين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 115 (20): E4559– E4568 . arXiv : 1801.03681 . Bibcode : 2018PNAS..115E4559D . doi : 10.1073/pnas.1716215115 . PMC 5960285. PMID 29712824 .