ليناكلوتيد

ليناكلوتيد (يُباع تحت الاسم التجاري لينزيس في الولايات المتحدة والمكسيك، وباسم كونستيلا في أماكن أخرى) ^{[ 5 ]} هو دواء يُستخدم لعلاج متلازمة القولون العصبي المصحوبة بالإمساك ، والإمساك المزمن غير المعروف السبب . ^{[ 3 ] [ 2 ]} يحتوي على تحذير شديد اللهجة بشأن خطر الإصابة بالجفاف الشديد لدى الأطفال في الولايات المتحدة؛ وتشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لدى الآخرين الإسهال. ^{[ 3 ]}

هو مُنشِّط ببتيدي قليل الوحدات لإنزيم غوانيلات سيكلاز 2C ، ويبقى في الجهاز الهضمي بعد تناوله عن طريق الفم . تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي عام 2012. ^{[ 6 ]}

تُسوّقه شركة Abbvie (المعروفة سابقًا باسم Allergan ) في الولايات المتحدة، وشركة Astellas في آسيا؛ وكانت شركة Ironwood Pharmaceuticals هي الشركة المُصنّعة له. ^{[ 7 ]} في عام 2023، كان الدواء رقم 178 من حيث شيوع وصفه في الولايات المتحدة، بأكثر من مليوني وصفة طبية. ^{[ 8 ] [ 9 ]} 

يُستخدم دواء ليناكلوتيد لعلاج متلازمة القولون العصبي المصحوبة بالإمساك، والإمساك المزمن غير المعروف السبب. ^{[ 3 ] [ 2 ]}

في يونيو 2023، تم توسيع نطاق الاستخدام في الولايات المتحدة ليشمل علاج الإمساك الوظيفي . ^{[ 3 ] [ 10 ]}

تحتوي الملصقة الأمريكية على تحذير في مربع أسود ينص على عدم استخدام ليناكلوتيد للأطفال دون سن السادسة وتجنبه للأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 6 و 18 عامًا، نظرًا لخطر الإصابة بالجفاف الشديد. ^{[ 3 ]}

يعاني أكثر من 10% من الأشخاص الذين يتناولون ليناكلوتيد من الإسهال. ويتراوح معدل الإصابة بين 1% و10% من الأشخاص الذين يعانون من فقدان الشهية، والجفاف، وانخفاض مستوى البوتاسيوم، والدوخة عند النهوض بسرعة ، والغثيان، والقيء، والحاجة الملحة للتبرز، وسلس البراز، والنزيف في القولون والمستقيم والشرج. ^{[ 2 ]}

لم يتم اختباره على النساء الحوامل، ومن غير المعروف ما إذا كان يُفرز في حليب الثدي. ^{[ 2 ]}

يكون امتصاص الببتيد الكروي رباعي عشر الببتيد في الجسم ضئيلاً. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

يُعدّ الليناكلوتيد، مثله مثل الغوانيلين واليوروغوانيلين الداخليين اللذين يُحاكيهما، مُنشطًا يُفعّل مُستقبل غوانيلات سيكلاز 2C (GC-C) على سطح الخلية . ^{[ 11 ] [ 3 ] [ 13 ]} يرتبط الدواء بسطح خلايا الظهارة المعوية . ^{[ 3 ]} يُمتص الليناكلوتيد بشكل ضئيل، ولا يُمكن الكشف عنه في الدورة الدموية الجهازية عند الجرعات العلاجية. ^{[ 11 ]} يُؤدي تنشيط GC-C إلى زيادة أحادي فوسفات الغوانوزين الحلقي (cGMP). ^{[ 3 ]} يُحفز ارتفاع مستوى cGMP إفراز الكلوريد والبيكربونات والماء في تجويف الأمعاء، وذلك بشكل رئيسي عن طريق تنشيط قناة أيونية تُعرف باسم مُنظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي (CFTR) . ^{[ 3 ] [ 14 ]} ينتج عن ذلك زيادة في السوائل المعوية وتسريع عملية العبور المعوي. ^{[ 3 ]}

الليناكلوتيد هو ببتيد هجين مصمم من ذيفان معوي مستقر حرارياً (STa) لبكتيريا الإشريكية القولونية ، وهرمونات الببتيد الداخلية غوانيلين ويوروغوانيلين . ^{[ 15 ] [ 11 ] [ 13 ]} وهو ببتيد اصطناعي مكون من 14 حمضاً أمينياً ، وتسلسله CCEYCCNPACTGCY بالاختصار المكون من حرف واحد، أو بالاختصار المكون من ثلاثة أحرف: ^{[ 16 ]}

H– Cys ¹ –Cys ² – Glu ³ – Tyr ⁴ –Cys ⁵ –Cys ⁶ – Asn ⁷ – Pro ⁸ – Ala ⁹ –Cys ¹⁰ – Thr ¹¹ – Gly ¹² –Cys ¹³ –Tyr ¹⁴ –OH

ومع ذلك، فإن البنية الفعلية لليناكلوتيد غير محددة بالكامل بدون روابط ثنائي الكبريتيد الثلاثة (RSSR) التي يحتوي عليها، والتي تقع بين السيستين ¹ والسيستين ⁶ ، وبين السيستين ² والسيستين ¹⁰ ، وبين السيستين ⁵ والسيستين ¹³ ؛ ^{[ 16 ]} تظهر هذه الروابط بشكل مبالغ فيه في الرسم البياني الخطي الزاوي الذي يوضح الروابط الكيميائية داخل كل حمض أميني وبينها (وتكويناتها الفراغية، انظر مربع المعلومات، أعلى اليمين)، ويتم تمثيلها باستخدام اختصارات من حرف واحد في الرسم التخطيطي الإضافي التالي:

أشارت دراسة في مجال التخليق الاستكشافي إلى نجاح استراتيجيتين من أصل 14 استراتيجية متاحة لتخليق الليناكلوتيد. تضمنت الاستراتيجيتان الناجحتان حماية جميع السيستين بمجموعة التريتيل ، أو حماية جميع السيستين باستثناء السيستين ¹ والسيستين ⁶ ، اللذين تمت حمايتهما بمجموعات ثالثي بوتيل سلفينيل . كما أشارت الدراسة إلى أن الأكسدة في المحلول (تكوين ثنائي الكبريتيد) أفضل من التخليق على دعامة صلبة لليناكلوتيد، وأن جسر ثنائي الكبريتيد بين السيستين ¹ والسيستين ⁶ هو الأكثر تفضيلاً من الناحية الطاقية. ^{[ 16 ]}

اكتُشف الدواء في شركة ميكروبيا ، التي انبثقت عن معهد وايتهيد عام ١٩٩٨ على يد باحثين ما بعد الدكتوراه من مختبر جيرالد فينك، بهدف تسويق خبرات المختبر واختراعاته المتعلقة بمسببات الأمراض الميكروبية وعلم الأحياء. ^{[ ١٧ ] [ ١٨ ]} في عام ٢٠٠٢، وظّفت الشركة مارك كوري، الذي كان يعمل في قسم سيرل التابع لشركة مونسانتو ، ثم انتقل إلى شركة سيبركور . ^{[ ١٧ ]} قاد كوري الجهود التي أدت إلى اكتشاف ليناكلوتيد، وهو دواء مُستخلص من سم معوي تنتجه بعض سلالات الإشريكية القولونية المسببة لإسهال المسافرين . ^{[ ١٩ ] [ ٢٠ ]} بدأت الشركة المرحلة الأولى من التجارب السريرية عام ٢٠٠٤. ^{[ ١٧ ]}

بموجب اتفاقية شراكة أُعلن عنها عام 2007 بين شركتي فوريست لابوراتوريز ومايكروبيا، دفعت فوريست 70 مليون دولار أمريكي كرسوم ترخيص لتطوير دواء ليناكلوتيد، على أن تُقسّم الأرباح بين الشركتين في الولايات المتحدة؛ وحصلت فوريست على حقوق حصرية لتسويق الدواء في كندا والمكسيك. ^{[ 21 ]} وبحلول عام 2010، غيّرت مايكروبيا اسمها إلى آيرونوود فارماسوتيكالز، ومنحت ترخيصًا لشركة ألميرال لتوزيع الدواء في أوروبا ، وترخيصًا لشركة أستيلاس فارما لتوزيعه في آسيا . ^{[ 22 ]}

تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي في عام 2012. ^{[ 6 ]}

استحوذت شركة أففي على شركة فورست عام 2014، وأصبحت لاحقًا جزءًا من شركة أليرجان . ^{[ 23 ]} وفي عام 2015، استحوذت أليرجان على حقوقها من شركة ألميرال، ^{[ 24 ]} وفي عام 2017، استحوذت على الحقوق المتبقية في معظم أنحاء العالم، باستثناء أمريكا الشمالية واليابان والصين. ^{[ 25 ]} وفي عام 2020، استحوذت شركة أبفي على أليرجان. ^{[ 26 ]}