MPP +

الموسوعة الحرة

إن مركب MPP + ( 1-ميثيل-4-فينيل بيريدينيوم ) أو السيبركوات هو جزيء عضوي موجب الشحنة صيغته الكيميائية C12H12N + . وهو سم عصبي أحادي الأمين يعمل عن طريق التدخل في عملية الفسفرة التأكسدية في الميتوكوندريا من خلال تثبيط المركب الأول ، مما يؤدي إلى استنفاد الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) وموت الخلية في نهاية المطاف . [ 1 ]

ينشأ مركب MPP + في الجسم كناتج أيضي سام لمركب MPTP ذي الصلة الوثيقة . يتحول MPTP في الدماغ إلى MPP + بواسطة إنزيم MAO-B ، مما يؤدي في النهاية إلى الإصابة بمرض باركنسون لدى الرئيسيات عن طريق قتل بعض الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين في المادة السوداء . وقد جعلت قدرة MPP + على إحداث مرض باركنسون منه مركبًا مهمًا في أبحاث باركنسون منذ اكتشاف هذه الخاصية عام 1983. [ 2 ] [ 3 ]

استُخدم ملح كلوريد MPP + في سبعينيات القرن الماضي كمبيد للأعشاب تحت الاسم الشائع سيبركوات . [ 4 ] [ 3 ] ورغم توقف استخدامه كمبيد للأعشاب، لا يزال نظير السيبركوات البنيوي المشابه له، الباراكوات، يُستخدم على نطاق واسع، مما يثير العديد من المخاوف المتعلقة بالصحة والسلامة. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

تاريخ

عُرف مركب MPP + منذ عشرينيات القرن الماضي على الأقل، حيث نُشرت طريقة لتخليقه في مجلة كيميائية ألمانية عام 1923. [ 9 ] إلا أن آثاره السامة على الجهاز العصبي لم تُعرف إلا بعد ذلك بكثير، حيث نُشرت أول ورقة بحثية تُحدد MPP + بشكل قاطع كسم مُسبب لمرض باركنسون عام 1983. [ 10 ] وجاءت هذه الورقة البحثية عقب سلسلة من حالات التسمم التي وقعت في سان خوسيه، كاليفورنيا عام 1982، حيث كان متعاطو نظير مُصنّع بطريقة غير مشروعة للميبيريدين يراجعون أقسام الطوارئ في المستشفيات بأعراض مرض باركنسون. [ 2 ] ولأن معظم المرضى كانوا شبابًا يتمتعون بصحة جيدة، ولأن مرض باركنسون يميل إلى إصابة الأشخاص في سن متقدمة، بدأ الباحثون في المستشفى بفحص المواد الأفيونية المُصنّعة بطريقة غير مشروعة التي تناولها المرضى. [ ٢ ] اكتشف الباحثون أن المواد الأفيونية ملوثة بمادة MPTP ، وهي المادة الأولية البيولوجية لمادة MPP + السامة للأعصاب . [ ٢ ] وُجدت مادة MPTP كشوائب في نظير الميبيريدين المُصنّع بطريقة غير مشروعة، وهو ما سبق أن حدث في قضية عام ١٩٧٦، حيث قام طالب دراسات عليا في الكيمياء بتصنيع الميبيريدين وحقن نفسه بالمنتج الناتج. [ ١١ ] ظهرت على الطالب أعراض مرض باركنسون، ووُجد أن المنتج الذي صنعه ملوث بشدة بمادة MPTP. [ ١١ ]

أدى اكتشاف قدرة مركب MPP + على إحداث مرض باركنسون بشكل موثوق ولا رجعة فيه لدى الثدييات إلى إعادة إحياء الاهتمام بأبحاث باركنسون، التي كانت خاملة لعقود. [ 12 ] وعقب هذا الاكتشاف، نفدت كميات مركبي MPP + وMPTP من جميع كتالوجات المواد الكيميائية تقريبًا، ثم عادا للظهور بعد أشهر مع ارتفاع سعرهما بمقدار 100 ضعف. [ 12 ]

توليف

معمل

مخطط التفاعل للتخليق المختبري لـ MPP + .

يمكن تحضير مركب MPP + بسهولة في المختبر، وقد نشر تشانغ وزملاؤه طريقة تحضير نموذجية في عام 2017. [ 13 ] تتضمن هذه الطريقة تفاعل 4-فينيل بيريدين مع يوديد الميثيل في أسيتونيتريل ساخن لمدة 24 ساعة. [ 13 ] يُستخدم جو خامل لضمان الحصول على ناتج كمي. [ 13 ] يتكون الناتج على شكل ملح اليوديد، ويحدث التفاعل عبر مسار SN2. [ 13 ] يمكن تحضير مبيد الأعشاب سيبركوات (كلوريد MPP ) بنفس الطريقة باستخدام كلوريد الميثيل بدلاً من يوديد الميثيل.

بيولوجي

يُنتَج MPP + داخل الجسم الحي من المركب الطليعي MPTP. تتضمن هذه العملية أكسدة جزيء MPP+ مرتين متتاليتين بواسطة إنزيم مونوأمين أوكسيداز B لتكوين الناتج النهائي MPP + . [ 14 ] تحدث هذه العملية الأيضية بشكل رئيسي في الخلايا النجمية في الدماغ. [ 14 ]

استقلاب MPTP إلى MPP + في الخلايا النجمية الدماغية.

آلية السمية

يُظهر MPP + سميته بشكل رئيسي من خلال تعزيز تكوين الجذور الحرة التفاعلية في ميتوكوندريا الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء . [ 14 ] [ 15 ] يستطيع MPP + سحب الإلكترونات من سلسلة نقل الإلكترون الميتوكوندرية عند المركب الأول، ثم يُختزل، مُكَوِّنًا في هذه العملية أنواعًا من الأكسجين التفاعلي الجذري ، والتي بدورها تُسبب المزيد من التلف الخلوي المُعمَّم. [ 14 ] [ 15 ] إضافةً إلى ذلك، يُؤدي التثبيط العام لسلسلة نقل الإلكترون في النهاية إلى انخفاض إنتاج ATP وموت الخلايا العصبية الدوبامينية، وهو ما يظهر سريريًا في النهاية على شكل أعراض مرض باركنسون. [ 1 ] [ 14 ] [ 15 ]

يُظهر MPP + أيضًا سمية عن طريق تثبيط تخليق الكاتيكولامينات ، وتقليل مستويات الدوبامين والنورإبينفرين القلبي ، وتعطيل هيدروكسيلاز التيروسين . [ 1 ]

تُعد آلية امتصاص MPP + مهمة لفهم سميته. فحقن MPP + كمحلول مائي في مجرى الدم لا يُسبب أي أعراض لمرض باركنسون لدى الأشخاص الخاضعين للتجربة، لأن الجزيء عالي الشحنة غير قادر على الانتشار عبر الحاجز الدموي الدماغي . [ 14 ] علاوة على ذلك، يُظهر MPP + سمية ضئيلة للخلايا الأخرى غير الخلايا العصبية الدوبامينية، مما يُشير إلى أن هذه الخلايا العصبية لديها آلية فريدة لامتصاص الجزيء، حيث أن MPP +، لكونه مشحونًا، لا يستطيع الانتشار بسهولة عبر الطبقة الدهنية الثنائية التي تُكوّن أغشية الخلايا. [ 14 ]

على عكس MPP + ، فإن سلفه البيولوجي المشترك MPTP جزيء قابل للذوبان في الدهون وينتشر بسهولة عبر الحاجز الدموي الدماغي. [ 14 ] ومع ذلك، فإن MPTP بحد ذاته ليس سامًا للخلايا، ويجب أن يُستقلب إلى MPP + بواسطة MAO-B ليظهر أي علامات للسمية. [ 14 ] إن أكسدة MPTP إلى MPP + هي عملية لا يمكن تحفيزها إلا بواسطة MAO-B، والخلايا التي تُعبر عن أشكال أخرى من MAO لا تُظهر أي إنتاج لـ MPP + . [ 14 ] أظهرت الدراسات التي تم فيها تثبيط MAO-B بشكل انتقائي أن MPTP ليس له أي تأثير سام، مما يُعزز الدور الحاسم لـ MAO-B في سمية MPTP وMPP + . [ 16 ]

أظهرت الدراسات التي أُجريت على الفئران والجرذان أن مركبات مختلفة، بما في ذلك النوبيليتين ، وهو فلافونويد موجود في الحمضيات، يمكنها إنقاذ الخلايا العصبية الدوبامينية من التدهور الناجم عن العلاج بـ MPP + . [ 15 ] ومع ذلك، لا تزال الآلية المحددة للحماية غير معروفة. [ 15 ]

الاستخدامات

في البحث العلمي

يُستخدم مركب MPP + وسلفه MPTP على نطاق واسع في النماذج الحيوانية لمرض باركنسون لتحفيز المرض بشكل لا رجعة فيه. [ 2 ] ويمكن تحقيق انتقائية ممتازة وتحكم دقيق في الجرعة عن طريق حقن المركب مباشرةً في أنواع الخلايا المستهدفة. [ 14 ] [ 15 ] وتستخدم معظم الدراسات الحديثة الفئران كنظام نموذجي، ويُوجَّه الكثير من البحث نحو تحديد المركبات التي يمكنها تخفيف أو عكس آثار MPP + . [ 12 ] [ 15 ] وتشمل المركبات التي دُرست بشكل شائع مثبطات MAO المختلفة ومضادات الأكسدة العامة . [ 12 ] [ 15 ] وفي حين أن بعض هذه المركبات فعالة للغاية في وقف الآثار السامة العصبية لـ MPP + ، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد فعاليتها المحتملة في علاج مرض باركنسون السريري. [ 15 ]

كان الكشف عن أن مادة MPP + تُسبب موت الخلايا العصبية الدوبامينية، وتُؤدي في نهاية المطاف إلى ظهور أعراض مرض باركنسون، أمرًا بالغ الأهمية في ترسيخ فكرة أن نقص الدوبامين عاملٌ أساسي في مرض باركنسون. [ 2 ] وبفضل نتائج الأبحاث التي استخدمت مادة MPP + ، شاع استخدام دواء ليفودوبا (L-DOPA) كعلاج لمرض باركنسون . [ 2 ] وتجري حاليًا تجارب على أدوية أخرى لعلاج تطور المرض نفسه، بالإضافة إلى الأعراض الحركية وغير الحركية المصاحبة لمرض باركنسون، مع استمرار استخدام مادة MPP + على نطاق واسع في التجارب الأولية لاختبار فعاليتها. [ 17 ]

كمبيد حشري

لا يزال الباراكوات، وهو مبيد أعشاب يشبه في تركيبه السايبركوات، يُستخدم على نطاق واسع في الزراعة. [ 3 ] ويُصوَّر الجزيء هنا على شكل ملح الكلوريد.

استُخدم مركب MPP + ، الذي يُباع على شكل ملح كلوريد تحت الاسم الشائع سيبركوات، لفترة وجيزة في سبعينيات القرن الماضي كمبيد أعشاب لحماية المحاصيل من نبات السعد، وهو أحد أنواع جنس السعد . [ 3 ] يتميز MPP +، كملح، بانخفاض سميته الحادة مقارنةً بسلفه MPTP، وذلك لعدم قدرة الأول على اختراق الحاجز الدموي الدماغي والوصول في نهاية المطاف إلى الخلايا الوحيدة التي تسمح بامتصاصه، وهي الخلايا العصبية الدوبامينية. [ 14 ] في حين أن السيبركوات لم يعد يُستخدم كمبيد أعشاب، إلا أن مركبًا وثيق الصلة به يُسمى باراكوات لا يزال يُستخدم. [ 3 ] ونظرًا للتشابهات التركيبية، فقد أعرب البعض [ 3 ] عن مخاوفهم بشأن الاستخدام الفعلي للباراكوات كمبيد أعشاب بالنسبة للعاملين في هذا المجال. ومع ذلك، فقد أظهرت الدراسات أن الباراكوات أقل سمية عصبية بكثير من MPP + ، لأن الباراكوات لا يرتبط بالمركب الأول في سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا، وبالتالي لا يمكن تحقيق آثاره السامة. [ 16 ]

يصنف تصنيف مقاومة HRAC مادة سايبركوات ضمن المجموعة L (أستراليا)، والمجموعة D (عالميًا)، والمجموعة 22 (رقميًا) . [ 18 ]

أمان

يُباع مركب MPP + عادةً على شكل ملح يوديد قابل للذوبان في الماء، وهو مسحوق أبيض إلى بيج. [ 19 ] البيانات السمية المحددة لهذا المركب غير متوفرة بشكل كافٍ، ولكن إحدى صحائف بيانات سلامة المواد (MSDS) تشير إلى جرعة مميتة متوسطة ( LD50 ) تبلغ 29  ملغم/كغم عند التعرض عن طريق الحقن داخل الصفاق ، و22.3  ملغم/كغم عند التعرض عن طريق الحقن تحت الجلد. [ 20 ] وقد استُخلصت هاتان القيمتان من نموذج حيواني (فئران). [ 20 ]

إن مادة MPP + الموجودة في شكل ملحي أقل سمية بكثير عند تناولها أو استنشاقها أو تعرض الجلد لها من سلفها البيولوجي MPTP، وذلك بسبب عدم قدرة MPP + على عبور الحاجز الدموي الدماغي والانتشار بحرية عبر الأغشية الخلوية . [ 16 ]

لا يوجد ترياق محدد للتسمم بمادة MPP + . يُنصح الأطباء بمعالجة الأعراض الناتجة عن التعرض. [ 20 ]

مراجع

  1. 1 2 3 مدخل المركب في PubChem على MPP +
  2. 1 2 3 4 5 6 7 لوكلير م (18 مايو 2016). "كيف جمدت المخدرات الملوثة الشباب - لكنها أطلقت أبحاث مرض باركنسون" . آرس تكنيكا .
  3. 1 2 3 4 5 6 وولف إل كيه (25 نوفمبر 2013). "العلاقة بين المبيدات الحشرية" . أخبار الكيمياء والهندسة . 91 (47): 11-15 . doi : 10.1021/cen-09147-cover .
  4. ↑ "صحيفة بيانات سايبركوات" . www.bcpcpesticidecompendium.org . موسوعة الأسماء الشائعة للمبيدات . تم الاطلاع عليها بتاريخ 16 أغسطس 2025 .
  5. ↑ مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها ، حقائق عن الباراكوات مؤرشفة في 23-12-2005 في Wayback Machine ، تم الوصول إليها في 13 أكتوبر 2006.
  6. ↑ بوزيك، شيرلي سي؛ شيفر، إتش. برونو؛ إيرفين، دونالد جي. (1997). فهم علم السموم: المواد الكيميائية، فوائدها ومخاطرها . بوكا راتون: مطبعة سي آر سي. ص 31. ISBN  978-0-8493-2686-8.
  7. ↑ "5000 绝望农民喝百草枯،自杀首选用药今起禁用" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 2018-03-22 . تم الاسترجاع 2018-03-21 .
  8. ↑ بارك، تشو (5 ديسمبر 2023). "مبيد أعشاب أساسي، ولكن بأي ثمن؟ الباراكوات لا يزال موجودًا في الولايات المتحدة على الرغم من حظره في أماكن أخرى" . أخبار ABC . تم الاطلاع عليه في 7 يوليو 2024 .
  9. ^ إيميرت ب (1923). "Über chinhydronartige Verbindungen der N,N′-Dialkyl-[dihydro-γ,γ′-dipyridyle]". كيميش بيريشت . 56 : 500.
  10. ↑ لانغستون، جيه دبليو، بالارد، بي، تيترود، جيه دبليو، إيروين، آي (فبراير 1983). "مرض باركنسون المزمن لدى البشر نتيجةً لمنتج من مركبات الميبيريدين التناظرية". مجلة ساينس . 219 (4587): 979-980 . Bibcode : 1983Sci...219..979L . doi : 10.1126/science.6823561 . PMID 6823561 . 
  11. 1 2 فاهن س (26-12-1996). "قضية المدمنين المتجمدين: كيف أدى حل لغز طبي استثنائي إلى ثورة في فهم وعلاج مرض باركنسون". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 335 (26): 2002-2003 . doi : 10.1056/NEJM199612263352618 . ISSN 0028-4793 . 
  12. 1 2 3 4 لانغستون، جيه دبليو (2017-03-06). "قصة MPTP" . مجلة مرض باركنسون . 7 (ملحق 1): S11– S22 . doi : 10.3233/jpd-179006 . PMC 5345642. PMID 28282815 .  
  13. 1 2 3 4 Zhang Y, Zhou TY, Zhang KD, Dai JL, Zhu YY, Zhao X (يونيو 2014). "التغليف يعزز عملية التضاعف لسلسلة من مشتقات 4-أريل-N-ميثيل بيريدينيوم في الماء: لبنات بناء جديدة للتجميع الذاتي في الأوساط المائية". مجلة الكيمياء: مجلة آسيوية . 9 (6): 1530-1534 . doi : 10.1002/asia.201400006 . PMID 24756985 . 
  14. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 كوبين، آي جيه (نوفمبر 1987). "MPTP: مادة كيميائية صناعية وملوثة للمخدرات غير المشروعة تُحفز حقبة جديدة في أبحاث مرض باركنسون" . منظورات الصحة البيئية . 75 : 45-51 . doi : 10.1289/ehp.877545 . PMC 1474453. PMID 3319563 .  
  15. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 جيونغ كيه إتش، جيون إم تي، كيم إتش دي، جونغ يو جيه، جانغ إم سي، تشو جيه دبليو، يانغ إس جيه، تشوي آي واي، تشوي إم إس، كيم إس آر (أبريل 2015). "يحمي النوبيليتين الخلايا العصبية الدوبامينية في نموذج الفئران المصابة بمرض باركنسون والمعالجة بـ 1-ميثيل-4-فينيل بيريدينيوم". مجلة الغذاء الطبي . 18 (4): 409-14 . doi : 10.1089/jmf.2014.3241 . PMID 25325362 . 
  16. 1 2 3 حسن، م. ن.، ثاكار، ج. ن.، غرايمز، ج. د. (1987). "يُثبِّط السيبركوات (MPP + )، وليس MPTP أو الباراكوات، استهلاك الأكسجين في الميتوكوندريا من الجسم المخطط للفئران". العقد القاعدية II . التطورات في علم الأحياء السلوكي. المجلد 32. بوسطن، ماساتشوستس: سبرينغر. الصفحات 169-173 . doi : 10.1007/978-1-4684-5347-8_11 . ISBN   9781468453492.
  17. ↑ "العلاجات قيد التطوير لمرض باركنسون" . مؤسسة مايكل جيه فوكس لأبحاث باركنسون | مرض باركنسون . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 أبريل 2018 .
  18. ↑"Classification of Herbicides According to Site of Action". Retrieved 19 July 2025.
  19. ↑"MPP+ iodide D048". Sigma-Aldrich. Retrieved 2018-05-02.
  20. 123"MPP+ Iodide Safety Data Sheet"(PDF). 2017-03-10.