بروتوكول MPTP

مركب MPTP ( 1-ميثيل-4-فينيل-1،2،3،6-رباعي هيدروبيريدين ) هو مركب عضوي يُصنف ضمن مجموعة رباعي هيدروبيريدين . ويُعدّ ذا أهمية لكونه طليعةً للسم العصبي أحادي الأمين MPP ⁺ ، الذي يُسبب أعراضًا دائمة لمرض باركنسون عن طريق تدمير الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء بالدماغ . وقد استُخدم لدراسة نماذج الأمراض في حيوانات مختلفة. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

على الرغم من أن مادة MPTP بحد ذاتها لا تُسبب أي تأثيرات نفسية ، إلا أنه قد يتم إنتاجها عرضيًا أثناء تصنيع MPPP ، وهو دواء أفيوني اصطناعي له تأثيرات مشابهة لتأثيرات المورفين والبيثيدين ( الميبيريدين ). وقد تم اكتشاف الآثار الضارة لمادة MPTP لأول مرة عندما أصيبت مجموعة من الأشخاص بالمرض بعد حقنهم بمادة MPPP تم الحصول عليها بطريقة غير مشروعة.

يؤدي حقن مادة MPTP إلى ظهور سريع لأعراض مرض باركنسون ، وبالتالي فإن مستخدمي مادة MPPP الملوثة بمادة MPTP سيصابون بهذه الأعراض.

مادة MPTP بحد ذاتها غير سامة، لكنها مركب محب للدهون ، وبالتالي يمكنها عبور الحاجز الدموي الدماغي . بمجرد دخولها الدماغ، تُستقلب MPTP إلى الكاتيون السام 1-ميثيل-4-فينيل بيريدينيوم (MPP ⁺ ) ^{[ 5 ]} بواسطة إنزيم أوكسيداز أحادي الأمين B (MAO-B) في الخلايا الدبقية ، وتحديدًا الخلايا النجمية. يقتل MPP ^{+ بشكل أساسي} الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين في جزء من الدماغ يُسمى الجزء المضغوط من المادة السوداء (SNc). يتداخل MPP ^{+ مع} المركب الأول من سلسلة نقل الإلكترون ، وهو أحد مكونات استقلاب الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى موت الخلايا وتراكم الجذور الحرة ، وهي جزيئات سامة تساهم في تدمير الخلايا.

بما أن مادة MPTP بحد ذاتها ليست ضارة بشكل مباشر، يمكن تخفيف الآثار السامة للتسمم الحاد بها عن طريق إعطاء مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) مثل سيليجيلين . تمنع مثبطات أكسيداز أحادي الأمين استقلاب MPTP إلى MPP ⁺ عن طريق تثبيط عمل MAO-B، مما يقلل من السمية ويمنع موت الخلايا العصبية.

تُعدّ الخلايا العصبية الدوبامينية (DA) عرضةً بشكل انتقائي لتأثير MPP ^{+، وذلك لأنها تُظهر} إعادة امتصاص الدوبامين عبر ناقل الدوبامين (DAT)، الذي يتميز أيضًا بألفة عالية لـ MPP ⁺ . ^{[ 6 ]} يقوم ناقل الدوبامين بالتخلص من الدوبامين الزائد في الفراغات المشبكية ونقله عائدًا إلى الخلية. على الرغم من أن هذه الخاصية موجودة في كل من خلايا منطقة السقيفية البطنية (VTA) وخلايا المادة السوداء (SNc)، إلا أن خلايا VTA تُوفر حماية ضد تأثير MPP ⁺ بفضل تعبيرها عن الكالبيندين . يُنظم الكالبيندين توافر أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ داخل الخلية، وهو ما لا ينطبق على خلايا SNc نظرًا لنشاطها التنظيمي الذاتي المعتمد على الكالسيوم.

يؤثر النقص الحاد في الخلايا العصبية الدوبامينية بشدة على التحكم الإرادي في الحركات المعقدة. وينطلق مسار الحركة المعقدة من المادة السوداء إلى النواة العدسية والنواة المذنبة ، اللتين تنقلان الإشارات إلى باقي أجزاء الدماغ. ويتم التحكم في هذا المسار عبر الخلايا العصبية التي تستخدم الدوبامين، والتي يدمرها مركب MPTP بشكل انتقائي، مما يؤدي مع مرور الوقت إلى الإصابة بمرض باركنسون.

يُسبب MPTP أعراضًا شبيهة بمرض باركنسون لدى الرئيسيات ، بما في ذلك البشر. أما القوارض فهي أقل عرضةً للإصابة به. فالجرذان تكاد تكون محصنة ضد آثاره الضارة. كان يُعتقد أن الفئران تعاني فقط من موت الخلايا في المادة السوداء (بدرجات متفاوتة حسب سلالة الفئران المستخدمة) دون ظهور أعراض باركنسون؛ ^{[ 7 ]} إلا أن معظم الدراسات الحديثة تشير إلى أن MPTP قد يُسبب متلازمات شبيهة بمرض باركنسون لدى الفئران (وخاصةً المتلازمات المزمنة). ^{[ 8 ] [ 9 ]} ويُعتقد أن انخفاض مستويات MAO-B في الشعيرات الدموية لدماغ القوارض قد يكون مسؤولاً عن ذلك. ^{[ 7 ]}

لوحظت الخصائص السامة للأعصاب لمركب MPTP لأول مرة عام 1976، عندما قام باري كيدستون، وهو طالب دراسات عليا في الكيمياء يبلغ من العمر 23 عامًا في ولاية ماريلاند الأمريكية، بتصنيع مركب MPPP ملوث بمركب MPTP وحقنه في نفسه. وفي غضون ثلاثة أيام، ظهرت عليه أعراض تشبه أعراض مرض باركنسون . وفي وقت لاحق، تمكن باحثون من المعهد الوطني للصحة العقلية من تحديد مركب MPTP ونظائر أخرى من البيثيدين في مختبره. وعندما تم اختبار هذه المواد على الفئران، لم تُلاحظ أي آثار بسبب مقاومة هذا النوع من الحيوانات لهذا النوع من السموم العصبية. عُولج كيدستون بالليفودوبا ، لكنه توفي بعد 18 شهرًا نتيجة جرعة زائدة من الكوكايين . وكشف تشريح الجثة عن وجود أجسام ليوي وفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

في عام ١٩٨٣، شُخِّصت إصابة أربعة أشخاص في مقاطعة سانتا كلارا بولاية كاليفورنيا الأمريكية بمرض باركنسون بعد استخدامهم مادة MPPP الملوثة بمادة MPTP، كما أُبلغ عن تشخيص ما يصل إلى ١٢٠ شخصًا بأعراض باركنسون. ^{[ ١٢ ]} قام طبيب الأعصاب ج. ويليام لانغستون، بالتعاون مع معاهد الصحة الوطنية الأمريكية ، بتحديد مادة MPTP كسبب للمرض، ودُرست آثارها على الرئيسيات. بعد إجراء عمليات زرع أنسجة جنينية عصبية لثلاثة من المرضى في مستشفى جامعة لوند بالسويد ، تم علاج الأعراض الحركية لاثنين منهم بنجاح، بينما أظهر الثالث تحسنًا جزئيًا. ^{[ ١٣ ] [ ١٤ ]}

وثّق لانغستون القضية في كتابه الصادر عام 1995 بعنوان "قضية المدمنين المتجمدين" ، ^{[ 15 ]} والذي تم عرضه لاحقًا في إنتاجين من إنتاجات NOVA بواسطة PBS ، وأعيد بثهما في المملكة المتحدة على سلسلة العلوم Horizon التابعة لهيئة الإذاعة البريطانية . ^{[ 16 ]}

وجد لانغستون وآخرون (1984) أن حقن قرود السنجاب بمادة MPTP أدى إلى ظهور أعراض شبيهة بمرض باركنسون، والتي انخفضت أعراضها لاحقًا باستخدام ليفودوبا ، وهو الدواء المفضل لعلاج مرض باركنسون إلى جانب كاربيدوبا وإنتاكابون . تتشابه أعراض وبنية الدماغ في مرض باركنسون الناجم عن MPTP إلى حد كبير، لدرجة أنه يمكن استخدام MPTP لمحاكاة المرض لدراسة فيزيولوجيا مرض باركنسون والعلاجات المحتملة في المختبر. وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على الفئران أن قابلية الإصابة بـ MPTP تزداد مع التقدم في العمر. ^{[ 17 ]}

لقد ألهمت معرفة مادة MPTP واستخدامها في إعادة إنتاج أعراض مرض باركنسون بشكل موثوق في النماذج التجريبية العلماء للتحقيق في إمكانيات استبدال فقدان الخلايا العصبية جراحياً من خلال زرع أنسجة جنينية، والتحفيز الكهربائي تحت المهاد ، وأبحاث الخلايا الجذعية ، وكلها أظهرت نجاحات أولية مؤقتة.

لقد تم افتراض أن مرض باركنسون قد يكون ناجماً عن كميات ضئيلة من مركبات شبيهة بـ MPP ⁺ عن طريق الابتلاع أو التعرض الخارجي المتكرر، وأن هذه المواد ضئيلة للغاية بحيث لا يمكن اكتشافها بشكل ملحوظ من خلال الدراسات الوبائية. ^{[ 18 ]}

في عام 2000، تم اكتشاف نموذج حيواني آخر لمرض باركنسون. وقد تبين أن مبيد الآفات والحشرات الروتينون يُسبب أعراض باركنسونية في الفئران عن طريق قتل الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء. ومثل MPP ⁺ ، يتداخل الروتينون أيضًا مع المركب الأول من سلسلة نقل الإلكترون . ^{[ 19 ]}

تمّ تصنيع مركب MPTP لأول مرة كمسكن محتمل للألم عام 1947 على يد زيرينغ وآخرون، وذلك بتفاعل بروميد فينيل المغنيسيوم مع 1-ميثيل-4-بيبيريدينون . ^{[ 20 ]} وخضع المركب للتجربة كعلاج لحالات مرضية مختلفة، إلا أن التجارب توقفت بعد ظهور أعراض شبيهة بمرض باركنسون لدى القرود. وفي إحدى التجارب على هذه المادة، توفي اثنان من أصل ستة متطوعين بشريين. ^{[ 21 ]}

يُستخدم مركب MPTP في الصناعة كمادة أولية اصطناعية ؛ وقد استُخدم ملح الكلوريد للمستقلب السام MPP ⁺ ، وهو السيبركوات ، كمبيد للأعشاب . ^{[ 21 ]} في حين أن السيبركوات لم يعد يُستخدم، فإن مادة الباراكوات ، وهي مادة وثيقة الصلة به ، لا تزال تُستخدم كمبيد للأعشاب.

تشمل نظائر MPTP مركب 2′-NH₂ _- MPTP (2′-أمينو-MPTP) ومركب 2′-CH₃ _- MPTP (2′-ميثيل-MPTP). ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} وتتشابه مركبات أحادي الأمين القائمة على الهالوبيريدول ، HPTP و HPP⁺ ^{، بنيويًا مع MPTP. [ 25 ]}

• في رواية نيورومانسر ، التي ألفها ويليام جيبسون ، يتم استخدام مادة MPTP كوسيلة لإحداث مرض باركنسون في شخصية أخرى.

• تم عرض مرض باركنسون الناجم عن مادة MPTP في حلقة " Stiff " من مسلسل Law & Order .

• في رواية روجر ويليامز " تحول العقل الأساسي"، يقوم البطل بإعطاء مادة MPTP لممرضة البطلة السابقة، التي سرقت مسكنات الألم الخاصة بها في حياتها، وذلك كوسيلة للتعذيب العصبي التنكسي.

• فينيندامين
• 6-هيدروكسيدوبامين
• نورسالسولينول

• لانغستون، ج. ويليام؛ بالارد، فيليب؛ تيترود، جيمس و.؛ إيروين، إيان (25 فبراير 1983). "مرض باركنسون المزمن لدى البشر نتيجةً لمنتج من مركبات الميبيريدين التناظرية". مجلة ساينس . 219 ( 4587): 979-980 . Bibcode : 1983Sci...219..979L . doi : 10.1126/science.6823561 . JSTOR 1690734. PMID 6823561. S2CID 31966839 .   
• "دليل مفاجئ لمرض باركنسون" . مجلة تايم . 24 يونيو 2001. مؤرشف من الأصل في 30 مارس 2005.
• "كيف يساعد دماغ مدمن المخدرات مرضى باركنسون" . مجلة وايرد . 21 سبتمبر 2007.
• قبو إيروويد MPTP - يحتوي على معلومات تتعلق بمادة MPTP كسم عصبي
• حلقة من برنامج NOVA على قناة PBS بعنوان "قضية مدمن التجميد" https://openvault.wgbh.org/catalog/V_474CF2C8A20B4173988486AC4C605A3C
• "قصة MPTP" بقلم ج. ويليام لانغستون . nih.gov.