NADK2

إنزيم نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد كيناز 2، الميتوكوندري ( NADK2 )، هو إنزيم ميتوكوندري يُشفّر بواسطة جين NADK2 البشري . في حقيقيات النوى، يحافظ هذا الإنزيم على مخزون NADP(H) الميتوكوندري عن طريق فسفرة NAD ⁺ و NADH . ^{[ 5 ]} يلعب NADPH دورًا محوريًا في استقلاب الميتوكوندريا من خلال توفير طاقة اختزالية للحماية من الإجهاد التأكسدي ، ولتخليق الأحماض الدهنية الميتوكوندرية (mtFAS)، وتخليق البرولين ، وتحلل الليسين ، وأكسدة بيتا للأحماض الدهنية غير المشبعة . ^{[ 6 ] [ 5 ]} تم تحديد NADK2 في البشر بواسطة أوهاشي وآخرون في عام 2012، بعد أكثر من عقد من اكتشاف نظيره السيتوبلازمي ، NADK1 . ^{[ 5 ]} تسبب الطفرات في جين NADK2 اضطرابًا وراثيًا متنحيًا يُعرف باسم نقص NADK2 . ^{[ 7 ]}

يحفز NADK2 التفاعلات التالية: ^{[ 5 ]}

ATP + NAD ⁺ → ADP + NADP ⁺

ATP + NADH → ADP + NADPH

يتمتع نشاط كيناز NADH الخاص بـ NADK2 بكفاءة تحفيزية مماثلة لنشاط كيناز NAD ⁺ الخاص به . ^{[ 5 ]}

يختلف NADK2 عن غيره من كينازات NAD باحتوائه على جزء بنيوي إضافي يُغير من تركيبه. ^{[ 8 ]} فبينما تُشكل معظم كينازات NAD رباعيات ، يوجد NADK2 على شكل ثنائي متجانس مستقر . ^{[ 8 ]} ونتيجةً لذلك، يظل نشاطه ثابتًا نسبيًا ولا يزداد عند تكوين متعددات الوحدات ، على عكس كينازات NAD الأخرى. ^{[ 8 ]}

نظرًا لأن NADP(H)، الموجود في صورتين: مؤكسد (NADP ⁺ ) ومختزل (NADPH)، لا يستطيع عبور غشاء الميتوكوندريا ، فإن الخلايا حقيقية النواة تحافظ على مخزونين منفصلين من NADP(H) في السيتوبلازم والميتوكوندريا عبر كينازات NAD المتخصصة . ^{[ 5 ]} في الميتوكوندريا، يحفز NADK2 فسفرة NAD ⁺ إلى NADP ⁺ ، ومن الجدير بالذكر أنه يستطيع أيضًا فسفرة NADH إلى NADPH. ^{[ 5 ]} يُختزل NADP ^{+ الناتج عن NADK2 أو عن أكسدة NADPH إلى NADPH بواسطة إنزيمات تشمل} NNT و GLUD1 و ME2 و ALDH1L2 و IDH2 . ^{[ 6 ]} في المقابل، يسمح استخدام NADH كركيزة لـ NADK2 بتوليد NADPH الميتوكوندري مباشرةً وبسرعة، وإن كان ذلك على حساب ATP . ^{[ ٩ ]} تحافظ هذه التفاعلات على مخزون NADPH المختزل بشكل أساسي، والذي يوفر الإلكترونات للعمليات الميتوكوندرية المركزية. ^{[ ٦ ]} ولأن الميتوكوندريا تُعد مصدرًا رئيسيًا للإجهاد التأكسدي الناتج عن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي تُنتجها سلسلة نقل الإلكترون ، فإنها تعتمد على NADPH للحماية المضادة للأكسدة . ^{[ ١٠ ]} يؤدي NADPH الميتوكوندري هذا الدور عن طريق تجديد الجلوتاثيون والثيوريدوكسين عبر مختزلة الجلوتاثيون ومختزلة الثيوريدوكسين ، على التوالي، مما يدعم إزالة سمية أنواع الأكسجين التفاعلية. ^{[ ١١ ]} كما يُغذي NADPH تخليق الأحماض الدهنية الميتوكوندرية (mtFAS) من خلال إنزيمات مثل MECR ، مما يُساهم في إضافة مجموعة الليبويل إلى البروتينات ، بالإضافة إلى ترجمة الميتوكوندريا ، وتجميع سلسلة نقل الإلكترون، ووظيفة دورة حمض الستريك . ^{[ 6 ]} بالإضافة إلى ذلك، يتم استخدام NADPH بواسطة إنزيمات تشمل سينثاز بيرولين-5-كربوكسيلات (P5CS) في التخليق الحيوي للبرولين ، وسينثاز ألفا-أمينوأديبك سيمي ألدهيد (AASS) في تحلل الليسين ، ومختزل 2،4-ديينويل-CoA 1 (DECR) في المسار المساعد لأكسدة بيتا الميتوكوندريا.من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة . ^{[ 5 ]}

تُسبب الطفرات المتنحية في جين NADK2 نقص NADK2 ، وهو اضطراب أيضي وراثي يتميز بأعراض عصبية تشمل نقص التوتر العضلي ، وتأخر النمو ، والرنح ، واعتلال الدماغ . ^{[ 7 ]} كما يُظهر الأفراد المصابون تشوهات أيضية، بما في ذلك فرط ليسين الدم وضعف أكسدة الدهون مع ارتفاع مستويات الكارنيتين C10:2، وهو ما يتوافق مع نقص إنزيم 2,4-ديينويل-CoA ريدوكتاز الثانوي . ^{[ 5 ]}

تتعرض الخلايا السرطانية لمستويات عالية من الإجهاد التأكسدي، وبالتالي تعتمد اعتمادًا كبيرًا على NADPH الميتوكوندري للحفاظ على التوازن التأكسدي والاختزالي. ^{[ 9 ]} يُعدّ NADK2 ضروريًا لإنتاج NADPH الميتوكوندري، ولذلك اقتُرح كهدف محتمل لزيادة الإجهاد التأكسدي وجعل الخلايا السرطانية أكثر حساسية للاستماتة الخلوية . ^{[ 9 ]} كما أن نقص NADK2 يُضعف عملية تخليق البرولين، مما يجعل الخلايا السرطانية تعتمد على البرولين الخارجي للتكاثر . ^{[ 12 ]}

ارتبط إنزيم NADK2 بمرض الزهايمر . ^{[ 13 ]} تعمل قليل الوحدات من بروتين تاو على زيادة تنظيم إنزيم NADK2 في الخلايا العصبية البشرية ، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج NADPH في الميتوكوندريا، والذي بدوره يزيد من التعبير عن LRP1 ويعزز امتصاص بروتين تاو، مما يخلق حلقة مفرغة. ^{[ 13 ]}