NT5E

إنزيم NT5E (CD73) هو إنزيم سطحي يُعبَّر عنه على العديد من الخلايا. يُحفِّز هذا الإنزيم التحلل التدريجي لإشارات الخطر الذاتية والجارية من ATP و ADP إلى أدينوزين مضاد للالتهاب . يُعد تثبيط المناعة بوساطة مسارات الأدينوزين بالغ الأهمية للحفاظ على استتباب الجهاز المناعي. كما تعتمد وظائف تثبيط المناعة للخلايا التائية التنظيمية (Tregs) على التعبير عن CD73. تُثبِّط الخلايا التائية التنظيمية الاستجابة المناعية بشكل عام، وتؤثر على تكاثر ووظيفة الخلايا التائية. ^{[ 8 ]} يوجد CD73 أيضًا على الخلايا التائية CD4+ غير المستجيبة، مما يُحافظ على تحمل الجسم للأنسجة السليمة، ويحمي الجنين من جهاز المناعة لدى الأم أثناء الحمل. كما وُصِف الأدينوزين الناتج عن NT5E، والذي يُحدِّد الاستجابة المناعية الالتهابية عن طريق التغذية الراجعة السلبية في العدلات التي تُعبِّر عن مستقبلات الأدينوزين . ^{[ 9 ]}

يحتوي NT5E على مواقع ارتباط لعوامل النسخ AP-2، وبروتينات SMAD ، و SP-1 ، وعناصر تستجيب لـ cAMP ، والتي يمكن العثور عليها في أجزاء محفز cAMP. ترتبط بروتينات SMAD 2 و3 و4 و5 وSP-1 بمحفز NT5E في الفئران، كما ثبت في فحوصات الترسيب المناعي للكروماتين. ولأن نسخ NT5E البشرية والفئران متطابقة بنسبة 89%، فمن المحتمل أن يتم تنظيم NT5E البشري أيضًا بواسطة بروتينات SMAD. ^{[ 10 ]}

ترتبط المتغيرات الأليلية النادرة بمتلازمة تكلس المفاصل والشرايين التي تبدأ في مرحلة البلوغ (CALJA)، والتي تؤثر على الشرايين الحرقفية والفخذية والظنبوبية ، مما يقلل من تدفق الدم في الساقين ومفاصل اليدين والقدمين، مسبباً الألم. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

تُمارس خلايا مناعية متخصصة، مثل الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع والخلايا التائية التنظيمية، تأثيراتها عبر الأدينوزين الناتج عن إنزيمات خارجية موضعية. في بعض حالات الذئبة الحمامية الجهازية ، يغيب التعبير الكافي عن CD73 في الخلايا التائية، مما يدل على خلل في وظيفتها التنظيمية. ^{[ 14 ]}

يمكن أن يعمل NT5E كجزيء مثبط للمناعة. يعمل الأدينوزين الحر الناتج عن NT5E على تثبيط الاستجابات المناعية الخلوية، وبالتالي يعزز إفلات الخلايا السرطانية من الاستجابة المناعية. ^{[ 9 ]} نظرًا لخصائصه الإنزيمية وغير الإنزيمية، يشارك CD73 في العمليات المرتبطة بالسرطان، ويزداد تعبيره في العديد من أنواع السرطان، مثل سرطان الدم ، والورم الأرومي الدبقي ، والورم الميلانيني ، وسرطان المريء ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان المبيض ، وسرطان الثدي . يُعد جزيئًا رئيسيًا هامًا في تنظيم السرطان وتطوره، ويشارك في تقدم الورم. بالإضافة إلى ذلك، يعمل NT5E كجزيء التصاق وإشارات ، ويمكنه تنظيم الإشارات الخلوية مع مكونات المصفوفة خارج الخلوية، مثل الفيبرونيكتين واللامينين . وهذا بدوره قد يُساهم في خصائص السرطان النقيلية والغازية. ^{[ 15 ]} في نماذج أورام سرطان الثدي والبروستاتا في الفئران، وكذلك في نماذج زرع الأورام المشتقة من مرضى سرطان الثدي ، تأكد أن NT5E يدعم تكوين الأوعية الدموية في الورم . يعزز التعبير عن هذا الجين غزو وانتشار خلايا سرطان الجلد الميلانيني في الفئران والبشر، وخلايا سرطان الثدي البشري. يؤدي ارتشاح الورم بواسطة الخلايا التي تُعبر عن NT5E، مثل الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع (MDSC) والخلايا التائية التنظيمية (Treg) والخلايا المتغصنة (DC)، إلى تراكم الأدينوزين. لاحقًا، يتم تنشيط إشارات cAMP في الخلايا التائية التي تُعبر عن مستقبل الأدينوزين A2A . ^{[ 16 ]} كما تُعبر مستقبلات الأدينوزين على البلاعم والخلايا المتغصنة والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع والخلايا القاتلة الطبيعية (NK). بالتالي، قد يُثبط الأدينوزين وظيفة هذه الخلايا المناعية. بالإضافة إلى ذلك، قد تُعبر خلايا الورم أيضًا عن مستقبلات الأدينوزين A1 و A3 المرتبطة ببروتينات Gαi، مما يُعزز هجرة وتكاثر خلايا الورم. ^{[ 9 ] [ 15 ] [ 17 ]} ونظرًا لتأثيراته المفيدة في نماذج أورام الفئران، يُعد العلاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ CD3 نهجًا واعدًا لعلاج السرطان في المستقبل. تُجرى حاليًا تجارب سريرية لاختبار مثبطات إنزيم CD73 لعلاج السرطان. ^{[ 15 ]}

تُعدّ الميكرو آر إن إيه جزيئات صغيرة من الحمض النووي الريبوزي غير المشفر ، تُنظّم التعبير الجيني على مستوى ما بعد النسخ عبر الارتباط بالحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA). يؤدي هذا إلى تحلل جزيء mRNA المستهدف أو تثبيط ترجمته. في الخلايا السرطانية، غالبًا ما يتغير نمط التعبير عن الميكرو آر إن إيه، مما يؤثر بالتالي على بروتين NT5E السطحي، وبالتالي يُعيق الاستجابة المناعية المضادة للأورام. ^{[ 18 ] [ 19 ]} على سبيل المثال، تؤكد الدراسات دور عائلة miR30 في تنظيم NT5E. عند التعبير عن miR-30a-5p، انخفض التعبير عن NT5E. ^{[ 9 ]}

بعض الأورام لديها تنظيم زائد وتعبير مفرط عن CD73، لذلك تم اقتراحه كهدف دوائي لعلاج السرطان ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

بدأ الجسم المضاد CPI-006 المضاد لـ CD73 تجارب سريرية في مراحلها المبكرة كعلاج للسرطانات المتقدمة. ^{[ 23 ]}