مستقبلات الأدينوزين A2A

مستقبل الأدينوزين A2A ، المعروف أيضًا باسم ADORA2A ، هو مستقبل للأدينوزين ، ويشير أيضًا إلى الجين البشري _الذي يشفره . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

ينتمي هذا البروتين إلى عائلة مستقبلات البروتين المقترن ببروتين G (GPCR)، والتي تحتوي على سبعة حلزونات ألفا عبر الغشاء ، بالإضافة إلى طرف أميني خارجي وطرف كربوكسيلي داخلي. علاوة على ذلك، يوجد في الجانب الداخلي للخلية بالقرب من الغشاء حلزون ألفا صغير، يُشار إليه غالبًا باسم الحلزون 8 (H8). يكشف التركيب البلوري لمستقبل الأدينوزين A2A _{عن جيب ارتباط} بالرابطة يختلف عن جيب الارتباط في مستقبلات GPCR الأخرى ذات التركيب المحدد (مثل مستقبل بيتا-2 الأدرينالي والرودوبسين ) . ^{[ 7 ]} أسفل جيب الارتباط الأساسي ( التقويمي ) يوجد جيب ارتباط ثانوي ( غير تقويمي ). أظهر التركيب البلوري لـ _A2A المرتبط بالمضاد ZM241385 (رمز PDB: 4EIY) وجود أيون صوديوم في هذا الموقع من البروتين، مما أكسبه اسم "جيب ارتباط أيون الصوديوم". ^{[ 8 ]}

يشفر هذا الجين بروتينًا يُعدّ أحد الأنواع الفرعية لمستقبلات الأدينوزين . وتتوسط بروتينات G نشاط هذا البروتين، وهو أحد أفراد عائلة مستقبلات البروتين G المقترنة ، حيث تُنشّط هذه البروتينات إنزيم أدينيل سيكلاز ، الذي يحفز بدوره تخليق cAMP داخل الخلايا . يرتبط مستقبل _{A2A ببروتين Gs} في الموقع داخل الخلوي للمستقبل. يتكون بروتين Gs من ثلاث وحدات فرعية: _{Gsα و} Gsβ وGsγ _. نُشرت بنية بلورية لمستقبل A2A _{المرتبط} بالمنشط NECA ومحاكي بروتين G في عام 2016 ( _رمز PDB : 5g53). ^{[ 20 ]}

يوجد البروتين المشفر (مستقبل A2A ₎ بكثرة في العقد القاعدية والأوعية الدموية والخلايا اللمفاوية التائية والصفائح الدموية ، وهو هدف رئيسي للكافيين ، الذي يعمل كمضاد تنافسي لهذا البروتين. ^{[ 21 ]}

يُعتقد أن مستقبلات A1 ​​و A2A تنظم الطلب على _{الأكسجين} في عضلة القلب وتزيد من _تدفق الدم التاجي عن طريق توسيع الأوعية الدموية . بالإضافة إلى ذلك، يمكن لمستقبل _A2A أن يثبط الخلايا المناعية ، وبالتالي يحمي الأنسجة من الالتهاب . ^{[ 22 ]}

_{يُعبر عن مستقبل A2A} أيضًا في الدماغ، حيث يؤدي أدوارًا مهمة في تنظيم إطلاق الغلوتامات والدوبامين، مما يجعله هدفًا علاجيًا محتملاً لعلاج حالات مثل الأرق والألم والاكتئاب ومرض باركنسون. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}

تم تطوير عدد من الروابط الانتقائية لمستقبلات A2A _، ^{[ 30 ]} مع العديد من التطبيقات العلاجية المحتملة. ^{[ 31 ]}

ركزت الأبحاث القديمة حول وظيفة مستقبلات الأدينوزين، ومضادات مستقبلات الأدينوزين غير الانتقائية مثل الأمينوفيلين ، بشكل أساسي على دور مستقبلات الأدينوزين في القلب، وأدت إلى العديد من التجارب العشوائية المضبوطة باستخدام هذه المضادات لعلاج توقف القلب البطيء الانقباضي . ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}

مع ذلك، أدى تطوير روابط A2A ذات الانتقائية العالية _إلى تطبيقات أخرى، حيث يتركز البحث حاليًا بشكل أساسي على الدور العلاجي المحتمل لمضادات _A2A في علاج مرض باركنسون . ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

لقد ثبت أن مستقبل الأدينوزين A2A يتفاعل مع مستقبل الدوبامين D2 . ^{[ 55 ]} ونتيجة لذلك، فإن مستقبل الأدينوزين A2A يقلل من نشاط مستقبلات الدوبامين D2.

ثبت أيضًا أن مستقبل الأدينوزين A2A يلعب دورًا تنظيميًا في الجهاز المناعي التكيفي. في هذا الدور، يعمل بشكل مشابه لمستقبلات بروتين الموت الخلوي المبرمج-1 (PD-1) وبروتين CTLA-4 المرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية السامة ، أي تثبيط الاستجابة المناعية ومنع تلف الأنسجة المصاحب لها. يتجمع الأدينوزين خارج الخلوي استجابةً للإجهاد الخلوي والانهيار من خلال التفاعلات مع HIF-1α المُحفز بنقص الأكسجين . ^{[ 56 ]} يمكن للأدينوزين خارج الخلوي الوفير أن يرتبط بمستقبل A2A، مما يؤدي إلى استجابة مقترنة ببروتين Gs _، ينتج عنها تراكم cAMP داخل الخلوي، والذي يعمل بشكل أساسي من خلال بروتين كيناز A لزيادة تنظيم السيتوكينات المثبطة مثل عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) والمستقبلات المثبطة (مثل PD-1). ^{[ 57 ]} يؤدي التفاعل مع FOXP3 إلى تحفيز الخلايا التائية CD4+ لتصبح خلايا _تائية تنظيمية، مما يزيد من تثبيط الاستجابة المناعية. ^{[ 58 ]}

لقد جُرِّبَ حجب مستقبلات الأدينوزين A2AR لأغراضٍ مُتعددة، ولا سيما العلاج المناعي للسرطان . وبينما وصلت العديد من مُضادات مستقبلات A2AR إلى التجارب السريرية لعلاج مرض باركنسون ، فإن حجب هذه المستقبلات في سياق السرطان لا يزال غير واضح المعالم. تُظهر الفئران المُعالَجة بمُضادات مستقبلات A2AR، مثل ZM241385 (المذكور أعلاه) أو الكافيين، تأخرًا ملحوظًا في نمو الورم نتيجةً لمقاومة الخلايا التائية للتثبيط. ^{[ 56 ]} ويتضح هذا الأمر بشكلٍ أكبر من خلال فئران A2AR المُستأصلة جينيًا التي تُظهر زيادةً في رفض الورم. وقد ثبت أن تثبيط مسارات نقاط التفتيش المناعية المُتعددة له تأثيرٌ تراكمي، كما يتضح من زيادة الاستجابة عند حجب PD-1 وCTLA-4 باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة مُقارنةً بحجب مسارٍ واحد. أظهر مضاد مستقبلات الأدينوزين A2AR، CPI-444، فعاليةً عند استخدامه مع العلاج بمضادات PD-L1 أو CTLA-4، حيث قضى على الأورام لدى ما يصل إلى 90% من الفئران المعالجة، بما في ذلك استعادة الاستجابات المناعية في النماذج التي لم تستجب بشكل كامل للعلاج الأحادي بمضادات PD-L1 أو CTLA-4. علاوة على ذلك، تم تثبيط نمو الورم تمامًا عند إعادة تحفيز الفئران التي تم القضاء على أورامها، مما يشير إلى أن CPI-444 يحفز ذاكرة مناعية مضادة للأورام على مستوى الجسم. ^{[ 59 ]} يعتقد الباحثون أن حجب مستقبلات الأدينوزين A2AR قد يزيد من فعالية هذه العلاجات. ^{[ 57 ]} أخيرًا، يُظهر تثبيط مستقبلات الأدينوزين A2AR، سواءً من خلال الاستهداف الدوائي أو الجيني، في الخلايا التائية المعدلة وراثيًا بمستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR-T) نتائج واعدة. وقد أظهر حجب مستقبلات الأدينوزين A2AR في هذا السياق زيادة في القضاء على الأورام من خلال العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا بمستقبلات المستضدات الخيمرية في الفئران. ^{[ 60 ]} يعد استهداف مستقبل A2A خيارًا جذابًا لعلاج مجموعة متنوعة من السرطانات، خاصة مع النجاح العلاجي لحجب مسارات نقاط التفتيش الأخرى مثل PD-1 و CTLA-4.

• موقع جينوم ADORA2A البشري وصفحة تفاصيل جين ADORA2A في متصفح جينوم UCSC .