نالميفين

يعمل النالميفين كمضاد عكسي لمستقبلات الأفيون μ (MOR) ( ثابت التثبيط _Ki = 0.24 نانومتر) وكناهض جزئي ضعيف (Ki ₌ 0.083 نانومتر؛ Emax = 20-30%) لمستقبلات الأفيون κ (KOR)، مع ارتباط مماثل بهذين المستقبلين، ولكن مع تفضيل أكبر لمستقبلات الأفيون κ. ^{[ 15 ] [ 16 ]} _{ومع ذلك ،} في دراسة أخرى، أظهر النالميفين ألفة متساوية تقريبًا لمستقبلات الأفيون μ وκ. ^{[ 17 ] [ 18 ]} وقد لوحظت أدلة حيوية تشير إلى تنشيط مستقبلات الأفيون κ، مثل ارتفاع مستويات البرولاكتين في الدم نتيجة لتثبيط الدوبامين ، وزيادة تنشيط محور الغدة النخامية-الوطائية-الكظرية عبر زيادة إفراز الهرمون الموجه لقشرة الكظر والكورتيزول ، في البشر والحيوانات. ^{[ 15 ] [ 19 ]} لوحظت آثار جانبية نموذجية لتنشيط مستقبلات كابا الأفيونية، مثل الهلوسة والانفصال ، مع النالميفين في الدراسات البشرية. ^{[ 20 ]} يُعتقد أن تنشيط النالميفين لمستقبلات كابا الأفيونية قد يُسبب عسر المزاج والقلق . ^{[ 21 ]} بالإضافة إلى ارتباطه بمستقبلات ميو الأفيونية وكابا الأفيونية، يمتلك النالميفين أيضًا بعض الألفة ، وإن كانت أقل بكثير ، لمستقبلات دلتا الأفيونية (ثابت التثبيط ₌ 16 نانومتر)، حيث يعمل كمضاد لها . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 22 ]}

يرتبط النالميفين بنيويًا بالنالتريكسون، ويختلف عنه باستبدال مجموعة الكيتون في الموضع C6 من النالتريكسون بمجموعة ميثيلين (CH2 ₎ . يرتبط النالميفين بمستقبلات الأفيون μ (MOR) بتقارب مماثل للنالتريكسون، ولكنه يرتبط بمستقبلات الأفيون κ (KOR) وδ (DOR) بقوة أكبر نسبيًا. ^{[ 15 ] [ 19 ]}

أظهرت الدراسات أن جرعة واحدة من النالميفين مقدارها 1  ملغ عن طريق الحقن الوريدي  تُحدث حجبًا لمستقبلات الأفيون μ في الدماغ بنسبة 99% بعد 5 دقائق، و90% بعد  ساعتين، و33% بعد 4  ساعات، و10% بعد 8  ساعات. ^{[ 23 ]} أما الجرعة الأقل، وهي 1  ميكروغرام/كغ عن طريق الحقن الوريدي، فقد أدت إلى حجب مستقبلات الأفيون μ في الدماغ بنسبة 52% بعد 5  دقائق، و33% بعد  ساعتين، و47% بعد 4  ساعات، و26% بعد 8  ساعات. ^{[ 23 ]} وعند تناوله عن طريق الفم ، لوحظ أن ذروة شغل مستقبلات الأفيون μ في الدماغ تتراوح بين 87% و100% بعد 3  ساعات من تناول جرعة واحدة أو جرعات متكررة من النالميفين. ^{[ 24 ] [ 25 ]} وبعد 26  ساعة (1.1  يوم) من تناوله، تراوحت نسبة شغل مستقبلات الأفيون μ في الدماغ بين 83% و100%. بعد 50  ساعة (2.1  يوم)، تراوحت النسبة بين 48 و72%؛ وبعد 74  ساعة (3.1  يوم)، تراوحت بين 12 و46%. ^{[ 24 ] [ 25 ]} يبلغ نصف عمر ارتباط النالميفين بمستقبلات الأفيون μ في الدماغ حوالي 29  ساعة، وهو أطول بكثير من النالوكسون . ^{[ 24 ] [ 26 ]} يحدث ارتباط كبير بين النالميفين ومستقبلات الأفيون μ في الدماغ حتى عندما تكون مستوياته في الدم منخفضة للغاية. ^{[ 24 ] [ 25 ]} قد يعود طول فترة ارتباط النالميفين بمستقبلات الأفيون μ في الدماغ إلى بطء انفصاله عن هذه المستقبلات نتيجةً لارتفاع ألفته لها. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

في الولايات المتحدة، تمت الموافقة على حقن النالميفين سريع المفعول عام 1995 كترياق لجرعة زائدة من المواد الأفيونية. ^{[ 29 ]} وكان يُباع تحت الاسم التجاري ريفكس. ^{[ 3 ]} أوقفت الشركة المصنعة إنتاج المنتج حوالي عام 2008. ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]} تمت الموافقة على نسخة عامة منه للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة في فبراير 2022. ^{[ 10 ] [ 33 ]}

في مايو 2023، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على بخاخ أنفي يحتوي على هيدروكلوريد نالميفين، تحت الاسم التجاري Opvee ، لعلاج حالات التسمم بالأفيون في حالات الطوارئ لدى الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم اثني عشر عامًا فأكثر. ^{[ 8 ]}

في أغسطس 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على جهاز حقن تلقائي يحتوي على هيدروكلوريد نالميفين ( زورناي ) لعلاج حالات التسمم بالأفيونيات المعروفة أو المشتبه بها لدى الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فأكثر. ^{[ 5 ] [ 34 ]} منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية طلب الموافقة على جهاز الحقن التلقائي لهيدروكلوريد نالميفين مسارًا سريعًا ومراجعة ذات أولوية . ^{[ 34 ]} منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة على جهاز زورناي لشركة بوردو فارما المحدودة. ^{[ 34 ]}

اعتبارًا من عام 2012، لم يكن دواء نالميفين على شكل أقراص ، والذي يستخدم لعلاج إدمان الكحول والسلوكيات الإدمانية الأخرى، متوفرًا في الولايات المتحدة. ^{[ 9 ]}

حصلت شركة الأدوية الدنماركية لوندبيك على ترخيص دواء نالميفين من شركة بيوتي ثيرابيز ، وأجرت تجارب سريرية عليه لعلاج إدمان الكحول. ^{[ 35 ]} وفي عام 2011، قدمت الشركة طلبًا للحصول على موافقة وكالة الأدوية الأوروبية على دواء سيلينكرو . ^{[ 36 ]} وتم ترخيص الدواء للاستخدام في الاتحاد الأوروبي في مارس 2013. ^{[ 37 ]} وفي أكتوبر 2013، أصبحت اسكتلندا أول دولة في الاتحاد الأوروبي تصف الدواء لعلاج إدمان الكحول. ^{[ 38 ]} وحذت إنجلترا حذو اسكتلندا بتقديم الدواء كعلاج لمشكلة الإفراط في شرب الكحول في أكتوبر 2014. ^{[ 39 ]} وفي نوفمبر 2014، تمت الموافقة على نالميفين كعلاج محتمل توفره هيئة الخدمات الصحية الوطنية البريطانية (NHS) لتقليل استهلاك الكحول لدى الأشخاص الذين يعانون من إدمان الكحول. ^{[ 40 ]}