المستقبل النووي 4A1

يُعدّ المستقبل النووي 4A1 ( NR4A1 اختصارًا لـ "المستقبل النووي من العائلة الفرعية 4، المجموعة A، العضو 1")، والمعروف أيضًا باسم Nur77 و TR3 و NGFI-B، بروتينًا يُشفّر في البشر بواسطة جين NR4A1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُعدّ المستقبل النووي 4A1 (NR4A1) أحد أفراد عائلة المستقبلات النووية NR4A ^{[ 7 ]} من عوامل النسخ داخل الخلايا . ^{[ 6 ] [ 8 ]} ويشارك NR4A1 في تنظيم دورة الخلية والالتهاب والاستماتة الخلوية . ^{[ 9 ]}

يلعب المستقبل النووي 4A1 دورًا رئيسيًا في التوسط في الاستجابات الالتهابية في البلاعم . ^{[ 9 ]} بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن التموضع الخلوي الفرعي لبروتين NR4A1 يلعب دورًا رئيسيًا في بقاء الخلايا وموتها. ^{[ 10 ]}

يمكن تحفيز التعبير عن هذا البروتين بواسطة الفيتوهيماغلوتينين في الخلايا الليمفاوية البشرية، وعن طريق تحفيز الخلايا الليفية المتوقفة عن الانقسام بواسطة المصل. ويؤدي انتقال البروتين من النواة إلى الميتوكوندريا إلى تحفيز موت الخلايا المبرمج. وقد تم تحديد العديد من المتغيرات الناتجة عن التضفير البديل، والتي تشفر نفس البروتين. ^{[ 5 ]}

يحتوي جين NR4A1 على سبعة إكسونات . يتم ترميز نطاق التنشيط الطرفي الأميني في الإكسون 2، ونطاق ربط الحمض النووي في الإكسونين 3 و4، ونطاق التضاعف ونطاق ربط الليجاند في الإكسونات من 5 إلى 7. ^{[ 11 ]}

يحتوي البروتين على نطاق ارتباط غير نمطي بالرابطة، يختلف عن نطاق الارتباط الكلاسيكي في معظم المستقبلات النووية. يحتوي النطاق الكلاسيكي على جيب لاستقبال الرابطة وموقع للمنشط المساعد، وكلاهما غير موجود في عائلة NR4A. في حين أن معظم المستقبلات النووية لها سطح كاره للماء ينتج عنه شق، فإن NR4A1 له سطح محب للماء. ^{[ 7 ]}

تتفاعل العوامل المساعدة مع المستقبل النووي 4A1 في منطقة كارهة للماء بين الحلزونات 11 و 12 لتنظيم عملية النسخ. ^{[ 7 ]}

إلى جانب العضوين الآخرين من عائلة NR4A ، يُعبَّر عن NR4A1 في البلاعم استجابةً للمحفزات الالتهابية. وتتوسط هذه العملية معقدات NF-κB (العامل النووي كابا بي)، وهو عامل نسخ واسع الانتشار يشارك في الاستجابة الخلوية للإجهاد. ^{[ 9 ]}

يمكن تحفيز مستقبل NR4A1 النووي بواسطة العديد من المحفزات الفيزيولوجية والفيزيائية. تشمل هذه المحفزات الفيزيولوجية الأحماض الدهنية، والإجهاد، والبروستاجلاندينات، وعوامل النمو، والكالسيوم، والسيتوكينات الالتهابية، والهرمونات الببتيدية، وإسترات الفوربول، والنواقل العصبية، بينما تشمل المحفزات الفيزيائية المجالات المغناطيسية، والتحريك الميكانيكي (الذي يُسبب إجهاد القص السائل)، وإزالة استقطاب الغشاء. ^{[ 7 ]} لم يتم تحديد أي روابط داخلية ترتبط بـ NR4A1 حتى الآن، لذا يحدث التعديل على مستوى التعبير البروتيني والتعديل ما بعد الترجمة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ NR4A1 أن يُؤثر في وظيفة الخلايا التائية، حيث يُعبر عن عامل النسخ NR4A1 بشكل مستقر وبمستويات عالية في الخلايا التائية المتسامحة. يؤدي فرط التعبير عن المستقبل النووي 4A1 إلى تثبيط تمايز الخلايا التائية الفعالة، بينما يؤدي حذف NR4A1 إلى التغلب على تحمل الخلايا التائية وتعزيز وظيفتها الفعالة، بالإضافة إلى تعزيز المناعة ضد الأورام والفيروسات المزمنة. وعلى المستوى الآلي، يتم استقطاب NR4A1 بشكل تفضيلي إلى مواقع ارتباط عامل النسخ AP-1، حيث يثبط التعبير الجيني للخلايا الفعالة عن طريق تثبيط وظيفة AP-1. كما يعزز ارتباط NR4A1 أستلة الهيستون 3 عند الليسين 27 ( H3K27ac )، مما يؤدي إلى تنشيط الجينات المرتبطة بالتحمل المناعي. ^{[ 12 ]}

توجد عدة روابط ترتبط مباشرةً بمستقبل NR4A1، بما في ذلك سيتوسبورون ب ، وديكساميثازون ، وسيلاسترول ، وبعض الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة. ترتبط هذه الروابط بمستقبل NR4A1 في مواقع مختلفة، وتختلف أنشطتها باختلاف بنية الرابط وسياق الخلية. قد يكون لهذه الروابط أهمية في علاج السرطان، والأمراض الأيضية، والالتهابات، وبطانة الرحم المهاجرة. ^{[ 13 ]} قد يلعب مستقبل NR4A1 دورًا في فرط نمو اللثة الناتج عن الأدوية والمرتبط بالتعرض للفينيتوين، والنيفيديبين، والسيكلوسبورين أ. ^{[ 14 ]}

يرتبط المستقبل النووي 4A1 كجزيء أحادي أو ثنائي متجانس بعنصر الاستجابة NBRE ^{[ 15 ]} ، وكثنائي متجانس بـ NurRE ^{[ 16 ]} . كما أنه قادر على تكوين ثنائي غير متجانس مع COUP-TF (مستقبل نووي يتيم) ومستقبل الريتينويد X (RXR) في تنظيم عملية النسخ استجابةً للريتينويدات ^{[ 17 ]} . علاوة على ذلك، يُكوّن Nur77 ثنائيًا غير متجانس مع مستقبل الجلوكوكورتيكويد ، وهي عملية تنظم ارتباط Nur77 بالحمض النووي DNA.

مواقع الارتباط على عناصر الاستجابة لـ NR4A1، وهي مشتركة بين العضوين الآخرين من عائلة NR4A ، هي: ^{[ 7 ]}

• NBRE - 5'-A/TAAAGGTCA,
• NurRE - تكرار AAAT(G/A)(C/T)CA،
• RXR - DX، وهو نمط .

يُعرف المستقبل النووي 4A1 بالرمز الجيني NR4A1 في نظام HUGO . وهو ينتمي إلى مجموعة من ثلاثة مستقبلات يتيمة وثيقة الصلة، تُعرف باسم عائلة NR4A . أما العضوان الآخران فهما المستقبل النووي 4A2 ( NR4A2 ) والمستقبل النووي 4A3 ( NR4A3 ).

يُظهر المستقبل النووي 4A1 تشابهًا بنيويًا كبيرًا مع أفراد آخرين من نفس العائلة في نطاق ارتباط الحمض النووي، حيث تتراوح نسبة حفظ التسلسل بين 91 و95% . أما نطاق ارتباط الليجاند في الطرف الكربوكسيلي فهو محفوظ بنسبة أقل تبلغ 60%، بينما لا تُحفظ منطقة AB في الطرف الأميني، وتختلف بين كل فرد وآخر. ^{[ 7 ]}

تتشابه الأعضاء الثلاثة في الكيمياء الحيوية والوظيفة. وهي جينات مبكرة فورية يتم تنشيطها بطريقة مستقلة عن الربيطة، وترتبط بالمواقع المتماثلة على عناصر الاستجابة. ^{[ 11 ]}

يُشابه المُستقبل النووي 4A1 وبقية أفراد عائلة NR4A بنيويًا أعضاءً آخرين من عائلة المُستقبلات النووية الفائقة، إلا أنه يحتوي على إنترون إضافي . ويُعدّ نطاق ارتباط الحمض النووي في الإكسونين 3 و4 من جين NR4A1 محفوظًا بين جميع أفراد المُستقبل النووي. ^{[ 11 ]}

يحتوي NR4A1 على جينات متماثلة في مجموعة من الأنواع بما في ذلك المستنسخ B المحفز بعامل نمو الخلايا العصبية في الجرذان ، وNur77 في الفئران ، وTR3 في البشر . ^{[ 18 ]}

إلى جانب 16 جيناً آخر، يُعدّ NR4A1 جيناً مميزاً في انتشار بعض الأورام الصلبة الأولية. ويتم تثبيطه في هذه العملية. ^{[ 19 ]}

وقد ثبت أن المستقبل النووي 4A1 يتفاعل مع:

• orphan+nuclear+receptor+NGFI-B في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• مستقبلات TR3 النووية اليتيمة في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب