المستقبل النووي 4A2

يُعدّ المستقبل النووي 4A2 ( NR4A2 ) (المستقبل النووي من العائلة الفرعية 4، المجموعة A، العضو 2)، المعروف أيضًا باسم البروتين المرتبط بالمستقبل النووي 1 ( NURR1 )، بروتينًا يُشفّر في البشر بواسطة جين NR4A2 . ^{[ 5 ]} ويُصنّف NR4A2 ضمن عائلة المستقبلات النووية لعوامل النسخ داخل الخلايا .

يلعب الجين NR4A2 دورًا محوريًا في الحفاظ على نظام الدوبامين في الدماغ. ^{[ 6 ]} وقد ارتبطت الطفرات في هذا الجين باضطرابات متعلقة بخلل وظائف الدوبامين، بما في ذلك مرض باركنسون والفصام . وقد يرتبط خلل تنظيم هذا الجين بالتهاب المفاصل الروماتويدي . تم تحديد أربعة متغيرات نسخية تُشفّر أربعة أشكال بروتينية متميزة لهذا الجين. قد توجد متغيرات تضفير بديلة إضافية، ولكن لم يتم تحديد طبيعتها كاملة الطول. ^{[ 7 ]}

يُعتقد أن هذا البروتين ضروري لتطور النمط الظاهري الدوباميني في الدماغ المتوسط، إذ تفتقر الفئران التي لا تحمل جين NR4A2 إلى هذا النمط الظاهري. ويتأكد ذلك من خلال دراسات تُظهر أن التعبير القسري عن جين NR4A2 في الخلايا السلفية الساذجة يؤدي إلى التعبير الكامل عن جين النمط الظاهري الدوباميني. ^{[ 8 ]}

على الرغم من أن البروتين NR4A2 يُعدّ بروتينًا أساسيًا في تحفيز هذا النمط الظاهري، إلا أن هناك عوامل أخرى ضرورية، إذ أن التعبير عن NR4A2 بمعزل عن غيره لا يُنتجه. أحد هذه العوامل المقترحة هو عامل النسخ ذو اللولب المجنح 2 (Foxa2). وقد وجدت الدراسات أن هذين العاملين يقعان في نفس المنطقة من الخلايا العصبية الدوبامينية النامية، وكلاهما ضروري للتعبير عن النمط الظاهري الدوباميني. ^{[ 8 ]}

أجرى أحد الأبحاث دراسةً حول بنية NR4A2، ووجد أن هذا البروتين لا يحتوي على تجويف لربط الليجاند، بل على رقعة مليئة بسلاسل جانبية كارهة للماء. ترتبط بقايا الأحماض الأمينية غير القطبية في منظمات NR4A2 المساعدة، SMRT وNCoR، بهذه الرقعة الكارهة للماء. أظهر تحليل البنية الثلاثية أن سطح ربط نطاق ربط الليجاند يقع على أخاديد الحلزونات ألفا الحادية عشرة والثانية عشرة. كما وجدت هذه الدراسة أن المكونات البنيوية الأساسية لهذه الرقعة الكارهة للماء هي بقايا الأحماض الأمينية الثلاثة: F574 وF592 وL593؛ إذ أن طفرة أيٍّ من هذه الأحماض الثلاثة تثبط نشاط نطاق ربط الليجاند. ^{[ 9 ]}

يحفز NR4A2 التعبير عن إنزيم التيروزين هيدروكسيلاز (TH)، مما يؤدي في النهاية إلى تمايز الخلايا إلى خلايا عصبية دوبامينية. وقد ثبت أن NR4A2 يحفز التمايز في الخلايا السلفية للجهاز العصبي المركزي في المختبر، لكنها تحتاج إلى عوامل إضافية للوصول إلى النضج الكامل والتمايز الدوباميني. ^{[ 18 ]} لذلك، قد يكون تعديل NR4A2 واعدًا لتوليد خلايا عصبية دوبامينية لأبحاث مرض باركنسون، إلا أن زرع هذه الخلايا المحفزة كعلاجات لم يحقق سوى نتائج محدودة.

أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا من سلالة C57bl6، غير المتجانسة لجين Nurr1، انخفاضًا بنسبة 50% تقريبًا في مستوى mRNA الخاص بجين Nurr1، وانخفاضًا بنسبة 30% تقريبًا في التعبير عن إنزيم التيروزين هيدروكسيلاز (TH). كما انخفضت مستويات الدوبامين في الجسم المخطط بشكل ملحوظ، وأظهرت هذه الفئران تأثيرات سلوكية تدل على حساسية الدوبامين وقابليته للاختلال الوظيفي. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

قد يكون mRNA الخاص بـ NR4A2 مؤشراً حيوياً مفيداً لمرض باركنسون عند استخدامه مع السيتوكينات الالتهابية. ^{[ 21 ]}

أظهرت الدراسات أن الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى جين NR4A2 (غير متماثلة الزيجوت) تُظهر انخفاضًا في إفراز الدوبامين. في البداية، تم تعويض هذا النقص بانخفاض معدل إعادة امتصاص الدوبامين؛ إلا أنه بمرور الوقت، لم يعد هذا الامتصاص كافيًا لتعويض النقص في كمية الدوبامين المُفرزة. وبالإضافة إلى فقدان الخلايا العصبية المُستقبلة للدوبامين، قد يؤدي ذلك إلى ظهور أعراض مرض باركنسون. ^{[ 22 ]}

ثبت أن NR4A2 يتفاعل مع:

• بيتا-كاتينين ، ^{[ 23 ]}
• بيتويتاري هوميو بوكس ​​3 ، ^{[ 24 ]}
• مستقبل حمض الريتينويك ألفا ، ^{[ 25 ]} و
• مستقبلات حمض الريتينويك بيتا . ^{[ 25 ]}

• Nurr1+nuclear+receptor at US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)