آفات أولني

في أواخر ثمانينيات القرن الماضي، بدأ جون أولني ، الباحث المتخصص في سمية الإثارة العصبية (وهي ظاهرة تتسبب فيها التركيزات العالية المستمرة للناقلات العصبية في تلف الخلايا العصبية )، بدراسة علم الأدوية لمضادات مستقبلات NMDA . وكان باحثون آخرون قد بدأوا مؤخرًا باقتراح استخدام مضادات NMDA ، مثل PCP و MK-801 (ديزوسيلبين) والكيتامين، في التجارب السريرية لتأثيرات نفسية مختلفة ؛ إلا أن عدم قانونية هذه الأدوية آنذاك حال دون وجود سجلات للاستجابة الدوائية لدى العلماء لتوجيه استخدامها الآمن. اكتشف أولني وزملاؤه أنه عند حقن الفئران بـ PCP أو ديزوسيلبين أو كيتامين، أو إضافة مضاد NMDA تيليتامين ، تطورت فجوات في أدمغة الفئران بسرعة على مستوى الخلايا ، وهي علامة على الإجهاد الكيميائي الحيوي. وفي غضون ساعتين، بدأت الميتوكوندريا بالتحلل ، وظهرت تغيرات سامة أخرى، بلغت ذروتها بعد 12  ساعة من الإعطاء. إذا كانت الخلايا ستتعافى، فإنها تفعل ذلك في غضون 24 ساعة، لكن الخلايا التي لم تتعافى استمرت في الموت العصبي في الحيوانات التي تم تشريحها.

إن مناطق الدماغ التي تظهر موت الخلايا العصبية محدودة بشكل ملحوظ، وتتكون بشكل رئيسي من القشرة الحزامية والقشرة خلف الطحال. ^{[ 4 ]}

أظهر تغيير أنظمة الجرعات أن فعالية الأدوية في إحداث الآفات العصبية ترتبط بتأثيرها المضاد لمستقبلات NMDA (MK-801 > PCP > تيليتامين > كيتامين). وكان للإعطاء المتكرر نفس تأثير الإعطاء لمرة واحدة، مما أدى إلى استنتاج مفاده أن الأدوية إما غير سامة للأعصاب بشكل تراكمي ، أو أن السمية العصبية قد بدأت بالفعل بشكل لا رجعة فيه بعد إعطاء جرعة واحدة. ^{[ 5 ]}

أجرى الباحث رولاند ن. أوير دراسات مماثلة لبحث العلاقة بين العمر والجنس وتطور السمية العصبية الناتجة عن مضادات مستقبلات NMDA في فئران التجارب. وقد لوحظ ارتفاع معدل الوفيات بشكل ملحوظ لدى الفئران الأكبر سناً بعد تطور السمية العصبية الناتجة عن مضادات مستقبلات NMDA، كما تبين أن إناث الفئران، في جميع الأعمار، لديها نسبة أعلى من الخلايا العصبية الميتة نتيجةً لهذه السمية. ^{[ 6 ]}

أظهرت الدراسات أن ديكستروميثورفان ، وهو مضاد شائع للسعال يوجد غالبًا في أدوية السعال  ، يُسبب تكوّن فجوات في أدمغة الفئران عند إعطائه بجرعات 75 ملغم/كغم عن طريق الحقن داخل الصفاق. ^{[ 7 ]} ومع ذلك، لم يُسفر إعطاء إناث الفئران جرعات مفردة من هيدروبروميد ديكستروميثورفان (DXM HBr) عن طريق الفم، تصل إلى 120  ملغم/كغم، عن أي تغيرات عصبية سامة قابلة للكشف بعد 4-6 ساعات أو 24-26 ساعة من الجرعة (إذ تُعد إناث الفئران أكثر حساسية للسمية العصبية لمضادات مستقبلات NMDA). ^{[ 8 ]} كما لم يجد الباحثون أنفسهم أي دليل على حدوث تغيرات عصبية سامة في القشرة الخلفية أو القشرة الحزامية لدى ذكور الفئران التي أُعطيت جرعات فموية تصل إلى 400  ملغم/كغم/يوم من DXM HBr، أو إناث الفئران التي أُعطيت جرعات فموية 120  ملغم/كغم/يوم من DXM HBr، وذلك لمدة 30 يومًا. (كارليس وآخرون). أظهرت دراسة (2007) أيضًا أن الفئران التي أُعطيت 9  ملغم/كغم/يوم تحت الجلد من (+)-MK-801 هيدروجين ماليات لمدة 30 يومًا، أظهرت تكوّن فجوات ملحوظة كما هو متوقع. وعندما أُعطيت 30  ملغم/كغم عن طريق الحقن داخل الصفاق من ديكسترورفان للفئران الذكور، لوحظت تغيرات عصبية سامة بعد 30 دقيقة فقط من إعطاء الجرعة. ^{[ 9 ]}

وقد ثبت أيضاً أن أكسيد النيتروز ، وهو مخدر شائع للبشر (وخاصة في طب الأسنان )، يسبب تكوّن فجوات في أدمغة الفئران، ولكنه لم يسبب أي آفات لا رجعة فيها. ^{[ 10 ]}

في عام 1999، أجرت يوهانس كورنهوبر دراسة تشريحية على 8 مرضى تلقوا علاجًا بالأمانتادين ، حيث فحصت مناطق الدماغ المعرضة بشكل انتقائي للإصابة بآفات أولني، وهي القشرة الحزامية والقشرة خلف الطحال، ولم تجد أي دليل على وجود آفات أولني. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

في كتابه "الكيتامين: الأحلام والواقع" ، كتب كارل جانسن:

قام رولاند أوير بحقن قرد السنجاب الشائع بمادة ديزوسيلبين ، أو MK-801، ولم يتمكن من إنتاج أي فجوات. ^{[ 13 ]}

تُظهر مناطق الدماغ التي تحدث فيها آفات أولني فرط استقلاب ^{[ 14 ].} وتمتلك الفئران معدلات استقلاب دماغي أعلى بمرتين تقريبًا من مثيلاتها لدى البشر في الأصل. ^{[ 15 ]} وبسبب هذا المعدل الأساسي الأعلى للاستقلاب الدماغي، قد تظهر الآفات في القوارض دون أن تظهر في أدمغة الرئيسيات الكبيرة والناضجة. يُسبب الكيتامين فرط الإثارة والنشوة لدى الفئران بجرعات أقل من تلك التي تُفعّل أنظمة التثبيط.

يعمل فرانك شارب أيضًا في هذا المجال. ناقشتُ مع شارب الوضع الراهن لهذه المسألة عام ١٩٩٨. كان رأيه أن التغيرات السامة القابلة للعكس في الفئران بدأت بالظهور عند جرعة ٤٠ ملغم/كغم، ووصلت إلى مستوى لا تحدث عنده أي تغيرات أخرى (مرحلة استقرار) عند جرعة ١٠٠ ملغم/كغم، حيث لوحظ موت طفيف للخلايا - لكن الأمور لم تتطور بعد هذه النقطة. وقد باءت محاولات مكثفة لإحداث تغيرات سامة في القرود بالفشل التام عند جرعات تصل إلى ١٠ ملغم/كغم. هذه الدراسات على الغوريلا غير منشورة.

استشرتُ زميل أولني، الدكتور نوري فاربر. أشارت دراسة فريقه إلى ضرورة حجب مستقبلات الببتيد العصبي لمدة ساعتين على الأقل لإحداث تغييرات قابلة للعكس، ولمدة 24 ساعة على الأقل لإحداث موت خلوي في الفئران. [...] كان يعتقد أن الطرق المستخدمة في دراسات القرود حتى الآن غير مُرضية، لأن الحيوانات ربما كانت صغيرة جدًا. فالفئران البالغة فقط هي التي تُظهر التغيرات السامة. لم يكن مستعدًا لقبول سلامة الدواء على الرئيسيات حتى يتم إجراء هذه الدراسة على الغوريلا المُسنة، وحتى تنشر شركات الأدوية دراساتها على الغوريلا لدعم ادعاءاتها بعدم ضرره.

وبالتالي، لا توجد أدلة منشورة حتى الآن (يناير 2000) تُثبت أن الكيتامين يُحدث تغييرات سامة في خلايا القرود. وتُظهر البيانات غير المنشورة المتوفرة لدينا عن القرود، والتي أجراها فرانك شارب، عدم وجود أي ضرر عند جرعات تصل إلى 10 ملغم/كغم.

في عام ٢٠١٣، أظهرت دراسةٌ باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي وجود آفات دماغية لدى مدمني الكيتامين (الذين يتعاطون جرعات تتراوح بين ٠.٢ غرام مرتين أسبوعيًا إلى ١ غرام يوميًا لمدة تتراوح بين نصف عام و١٢ عامًا)، وتتفاوت شدة هذه الآفات تبعًا لمدة الإدمان والجرعة اليومية المتناولة من الكيتامين. ويُلاحظ ضمور القشرة الدماغية وثقوب في المادة البيضاء السطحية في المراحل المبكرة. وبعد أربع سنوات من الإدمان، تنتشر الآفات في جميع أنحاء الدماغ، ويظهر التلف بوضوح في الجسر الدماغي وبنى دماغية أعمق أخرى. ^{[ ١٧ ]}