أوتوتاكسين

الموسوعة الحرة

إي إن بي بي 2
الهياكل المتاحة
قاعدة بيانات البروتينالبحث عن نظائر: PDBe RCSB
المعرفات
أسماء مستعارةENPP2 ، ATX، ATX-X، AUTOTAXIN، LysoPLD، NPP2، PD-IALPHA، PDNP2، إكتونوكليوتيد بيروفوسفاتيز/فوسفوديستيراز 2
معرفات خارجيةOMIM : 601060؛ MGI : 1321390؛ HomoloGene : 4526؛ GeneCards : ENPP2؛ OMA : ENPP2 - نظائر
نظائرها
صِنفبشرالفأر
دخول

5168

18606

فرقة موسيقية

ENSG00000136960

ENSMUSG00000022425

يونيبروت

س13822

س9ر1إي6

تسلسل مرجعي (mRNA)

NM_001040092
NM_001130863
NM_006209
NM_001330600

رقم NM_001136077
رقم NM_015744
رقم NM_001285994
رقم NM_001285995

RefSeq (بروتين)

NP_001035181
NP_001124335
NP_001317529
NP_006200

NP_001129549
NP_001272923
NP_001272924
NP_056559

الموقع (UCSC)العدد 8: 119.56 – 119.67 ميجا بايتالعدد 15: 54.84 – 54.95 ميجا بايت
البحث في PubMed[3][4]
ويكي بيانات
عرض/تحرير الإنسانعرض/تحرير الماوس

أوتوتاكسين ، المعروف أيضًا باسم عضو عائلة إكتونوكليوتيد بيروفوسفاتيز/فوسفوديستيراز 2 ( E-NPP 2 )، هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين ENPP2 . [5] [6]

وظيفة

أوتوتاكسين هو إنزيم يفرز مهم لتوليد جزيء الإشارة الدهنية حمض الليسوفوسفاتيديك (LPA). يتمتع أوتوتاكسين بنشاط فوسفوليباز الليزو د الذي يحول فوسفاتيديل كولين الليزو إلى حمض الليسوفوسفاتيديك ( LPA) .

تم التعرف على Autotaxin في الأصل على أنه عامل محفز لحركة الخلايا السرطانية؛ وفي وقت لاحق تم إثبات أنه LPA (الذي يرسل إشاراته من خلال مستقبلات الليزوفوسفوليبيد )، وهو المنتج الدهني للتفاعل الذي يحفزه Autotaxin، وهو المسؤول عن تأثيراته على تكاثر الخلايا.

يعمل البروتين المشفر بواسطة هذا الجين كفوسفوديستيراز . يتم إفراز أوتوتاكسين ومعالجته بشكل أكبر لصنع الشكل النشط بيولوجيًا. تم التعرف على العديد من المتغيرات المنقولة المتصالبة بالتناوب. أوتوتاكسين قادر على شق الرابطة الفوسفوديستيرية بين موضع ألفا وبيتا لنيوكليوتيدات ثلاثي الفوسفات، ويعمل كفوسفوديستيراز إكتونوكليوتيد ينتج بيروفوسفات ، مثل معظم أعضاء عائلة ENPP. الأهم من ذلك، يعمل أوتوتاكسين أيضًا كفوسفوليباز ، مما يحفز إزالة المجموعة الرأسية من الليزوليبيدات المختلفة. الوظيفة الفسيولوجية للأوتوتاكسين هي إنتاج حمض الليسوفوسفاتيديك الدهني (LPA) في السوائل خارج الخلية. يستحضر LPA استجابات شبيهة بعامل النمو بما في ذلك تحفيز تكاثر الخلايا والتاكسي الكيميائي . يحفز هذا المنتج الجيني حركة الخلايا السرطانية، وله خصائص توليد الأوعية الدموية، ويتم تنظيم التعبير عنه بشكل تصاعدي في العديد من أنواع الأورام. [6] كما يشارك الأوتوتاكسين وLPA في العديد من الأمراض الناجمة عن الالتهابات مثل الربو والتهاب المفاصل. [7] من الناحية الفسيولوجية، يساعد LPA في تعزيز استجابات التئام الجروح لتلف الأنسجة. في ظل الظروف العادية، ينظم LPA بشكل سلبي نسخ الأوتوتاكسين، ولكن في سياق إصلاح الجروح، تحفز السيتوكينات التعبير عن الأوتوتاكسين لزيادة تركيزات LPA الإجمالية. [8]

كهدف للدواء

تم تطوير العديد من مثبطات الجزيئات الصغيرة للأوتوتاكسين للتطبيقات السريرية. أظهر مثبط محدد ضد التليف الرئوي مجهول السبب نتائج واعدة في تجربة المرحلة الثانية التي انتهت في مايو 2018. [9] كما تم وصف مثبط الأبتامر DNA للأوتوتاكسين. [10]

في الآونة الأخيرة، تبين أن THC هو أيضًا مثبط جزئي للتحلل الذاتي، مع IC50 واضح يبلغ 407 ± 67 nM لشكل ATX-gamma. [11] كما تم تبلور THC مع التحلل الذاتي، مما أدى إلى فك شفرة واجهة الارتباط للمركب. قد تفسر هذه النتائج بعض تأثيرات THC على الالتهابات والأمراض العصبية، حيث أن التحلل الذاتي مسؤول عن تكوين LPA، وهو وسيط دهني رئيسي يشارك في العديد من الأمراض والعمليات الفسيولوجية. ومع ذلك، يجب إجراء التجارب السريرية من أجل تقييم أهمية تثبيط ATX بواسطة THC أثناء استهلاك القنب الطبي. يمكن أن يكون تطوير مثبطات التحلل الذاتي المستوحاة من القنب خيارًا أيضًا في المستقبل.

بناء

تم حل البنية البلورية لـ autotaxin للفئران والجرذان [12]. في كل حالة، تم حل بنية apo جنبًا إلى جنب مع تلك الخاصة بالمركبات المرتبطة بالمنتج أو المثبط. يتكون كلا البروتينين من 4 مجالات، بما في ذلك مجالان شبيهان بـ somatomedin-B (SMB) في الطرف الأميني والتي قد تكون متورطة في تحديد موقع سطح الخلية. يتبع المجال التحفيزي ويحتوي على جيب عميق كاره للماء يرتبط به الركيزة الدهنية. في الطرف C يوجد مجال نوكلياز غير نشط قد يعمل على مساعدة استقرار البروتين.

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ abc GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000136960 – Ensembl ، مايو 2017
  2. ^ abc GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000022425 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ^ "مرجع PubMed البشري:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ^ "مرجع PubMed الخاص بالفأرة:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ^ Kawagoe H, Soma O, Goji J, Nishimura N, Narita M, Inazawa J, et al. (نوفمبر 1995). "الاستنساخ الجزيئي والتعيين الكروموسومي لجين فوسفوديستيراز I/نوكليوتيد بيروفوسفاتاز من نوع الدماغ البشري (PDNP2)". Genomics . 30 (2): 380–4. doi :10.1006/geno.1995.0036. hdl : 20.500.14094/D1001481 . PMID  8586446.
  6. ^ ab "جين Entrez: ENPP2 إكتونوكليوتيد بيروفوسفاتيز / فوسفوديستيراز 2 (أوتوتاكسين)".
  7. ^ Benesch MG, Ko YM, McMullen TP, Brindley DN (أغسطس 2014). "Autotaxin in the crosshairs: taking target at cancer and other flammatory conditions". رسائل FEBS . 588 (16): 2712–27. doi :10.1016/j.febslet.2014.02.009. PMID  24560789. S2CID  35544825.
  8. ^ Benesch MG, Zhao YY, Curtis JM, McMullen TP, Brindley DN (يونيو 2015). "تنظيم التعبير عن الأوتوتاكسين وإفرازه بواسطة الليزوفوسفاتيدات والسفينجوزين 1-فوسفات". مجلة أبحاث الدهون . 56 (6): 1134–44. doi : 10.1194/jlr.M057661 . PMC 4442871. PMID  25896349 . 
  9. ^ رقم التجربة السريرية NCT02738801 لـ "دراسة لتقييم السلامة والتحمل والخصائص الدوائية والديناميكية الدوائية لـ GLPG1690" على ClinicalTrials.gov
  10. ^ Kato K, Ikeda H, Miyakawa S, Futakawa S, Nonaka Y, Fujiwara M, et al. (مايو 2016). "الأساس الهيكلي للتثبيط المحدد لـ Autotaxin بواسطة أبتامر DNA". Nature Structural & Molecular Biology . 23 (5): 395–401. doi :10.1038/nsmb.3200. PMID  27043297. S2CID  24948842.
  11. ^ Eymery MC، McCarthy AA، Hausmann J (فبراير 2023). "ربط القنب الطبي بإشارات حمض الأوتوتاكسين-الليسوفوسفاتيديك". تحالف علوم الحياة . 6 (2): e202201595. doi :10.26508/lsa.202201595. PMC 9834664. PMID  36623871 . 
  12. ^ Nishimasu H, Okudaira S, Hama K, Mihara E, Dohmae N, Inoue A, et al. (فبراير 2011). "البنية البلورية للـ autotaxin والنظرة الثاقبة إلى تنشيط مستقبلات البروتين G بواسطة وسطاء الدهون". Nature Structural & Molecular Biology . 18 (2): 205–12. doi :10.1038/nsmb.1998. PMID  21240269. S2CID  6336916.

قراءة إضافية

  • Tokumura A, Majima E, Kariya Y, Tominaga K, Kogure K, Yasuda K, et al. (أكتوبر 2002). "تحديد إنزيم الليزوفوسفوليباز د الموجود في بلازما الإنسان، وهو إنزيم منتج لحمض الليزوفوسفاتيديك، باعتباره أوتوتاكسين، وهو إنزيم فوسفوديستيراز متعدد الوظائف". مجلة الكيمياء الحيوية . 277 (42): 39436-42. doi : 10.1074/jbc.M205623200 . PMID  12176993.
  • Umezu-Goto M، Kishi Y، Taira A، Hama K، Dohmae N، Takio K، وآخرون (يوليو 2002). "يتمتع Autotaxin بنشاط lysophospholipase D مما يؤدي إلى نمو الخلايا السرطانية وحركتها من خلال إنتاج حمض lysophosphatidic". مجلة علم الأحياء الخلوية . 158 (2): 227-33. doi :10.1083/jcb.200204026. PMC  2173129. PMID  12119361 .
  • Stracke ML، Krutzsch HC، Unsworth EJ، Arestad A، Cioce V، Schiffmann E، وآخرون (فبراير 1992). "التعرف على وتنقية وتحليل التسلسل الجزئي للأوتوتاكسين، وهو بروتين جديد يحفز الحركة". مجلة الكيمياء الحيوية . 267 (4): 2524-9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45911-X . PMID  1733949.
  • Stracke ML، وArestad A، وLevine M، وKrutzsch HC، وLiotta LA (أغسطس 1995). "Autotaxin هو جليكوبروتين مرتبط بالنيتروجين، ولكن لا توجد حاجة لجزيئات السكر لتحفيزه للحركة الخلوية". أبحاث الميلانوما . 5 (4): 203-9. doi :10.1097/00008390-199508000-00001. PMID  7496154. S2CID  8300784.
  • Murata J, Lee HY, Clair T, Krutzsch HC, Arestad AA, Sobel ME, et al. (ديسمبر 1994). "استنساخ cDNA لبروتين تحفيز حركة الورم البشري، autotaxin، يكشف عن تشابه مع الفوسفوديستيرازات". مجلة الكيمياء الحيوية . 269 (48): 30479–84. doi : 10.1016/S0021-9258(18)43838-0 . PMID  7982964.
  • Lee HY, Murata J, Clair T, Polymeropoulos MH, Torres R, Manrow RE, et al. (يناير 1996). "استنساخ وتحديد موقع الكروموسومات والتعبير النسيجي عن autotaxin من خلايا سرطان الخلايا البشرية". Biochemical and Biophysical Research Communications . 218 (3): 714–9. doi :10.1006/bbrc.1996.0127. PMID  8579579.
  • Lee HY, Clair T, Mulvaney PT, Woodhouse EC, Aznavoorian S, Liotta LA, et al. (أكتوبر 1996). "تحفيز حركة الخلايا السرطانية المرتبطة بموقع التحفيز الفسفوديستيراز للتحلل الذاتي". مجلة الكيمياء الحيوية . 271 (40): 24408–12. doi : 10.1074/jbc.271.40.24408 . PMID  8798697.
  • Clair T, Lee HY, Liotta LA, Stracke ML (يناير 1997). "Autotaxin هو إنزيم خارجي يمتلك 5'-nucleotide phosphodiesterase/ATP pyrophosphatase and ATPase activities". مجلة الكيمياء الحيوية . 272 ​​(2): 996–1001. doi : 10.1074/jbc.272.2.996 . PMID  8995394.
  • Dias Neto E، Correa RG، Verjovski-Almeida S، Briones MR، Nagai MA، da Silva W، et al. (مارس 2000). "تسلسل البندقية للنسخة البشرية مع علامات التسلسل المعبر عنها بـ ORF". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (7): 3491-6. Bibcode :2000PNAS...97.3491D. doi : 10.1073 /pnas.97.7.3491 . PMC  16267. PMID  10737800.
  • Nam SW, Clair T, Kim YS, McMarlin A, Schiffmann E, Liotta LA, et al. (سبتمبر 2001). "Autotaxin (NPP-2)، وهو عامل محفز للنقائل، هو عامل محفز للأوعية الدموية". Cancer Research . 61 (18): 6938–44. PMID  11559573.
  • Umezu-Goto M، Kishi Y، Taira A، Hama K، Dohmae N، Takio K، وآخرون (يوليو 2002). "يتمتع Autotaxin بنشاط lysophospholipase D مما يؤدي إلى نمو الخلايا السرطانية وحركتها من خلال إنتاج حمض lysophosphatidic". مجلة علم الأحياء الخلوية . 158 (2): 227-33. doi :10.1083/jcb.200204026. PMC  2173129. PMID  12119361 .
  • Tokumura A, Majima E, Kariya Y, Tominaga K, Kogure K, Yasuda K, et al. (أكتوبر 2002). "تحديد إنزيم الليزوفوسفوليباز د الموجود في بلازما الإنسان، وهو إنزيم منتج لحمض الليزوفوسفاتيديك، باعتباره أوتوتاكسين، وهو إنزيم فوسفوديستيراز متعدد الوظائف". مجلة الكيمياء الحيوية . 277 (42): 39436-42. doi : 10.1074/jbc.M205623200 . PMID  12176993.
  • Jung ID, Lee J, Yun SY, Park CG, Choi WS, Lee HW, et al. (ديسمبر 2002). "Cdc42 وRac1 ضروريان لحركة الخلايا السرطانية المستحثة بواسطة autotaxin في خلايا الورم الميلانيني A2058". رسائل FEBS . 532 (3): 351–6. doi : 10.1016/S0014-5793(02)03698-0 . PMID  12482591. S2CID  19821754.
  • يانغ سي واي، لي جيه، بارك سي جي، كيم إس، هونغ إس، تشونغ إتش سي، وآخرون (2003). "يرتبط التعبير عن أوتوتاكسين (NPP-2) ارتباطًا وثيقًا بغزو خلايا سرطان الثدي". النقائل السريرية والتجريبية . 19 (7): 603-8. doi :10.1023/A:1020950420196. PMID  12498389. S2CID  25181446.
  • Gijsbers R, Aoki J, Arai H, Bollen M (مارس 2003). "يتضمن تحلل الليزوفوسفوليبيدات والنوكليوتيدات بواسطة الأوتوتاكسين (NPP2) موقعًا تحفيزيًا واحدًا". رسائل FEBS . 538 (1-3): 60-4. doi :10.1016/S0014-5793(03)00133-9. PMID  12633853. S2CID  38206060.
  • Koh E، Clair T، Woodhouse EC، Schiffmann E، Liotta L، Stracke M (مايو 2003). "الطفرات الموجهة للموقع في السيتوكين المرتبط بالورم، autotaxin، إزالة النوكليوتيدات فوسفوديستيراز، lysophospholipase D، والأنشطة الحركية". Cancer Research . 63 (9): 2042–5. PMID  12727817.
  • Kehlen A, Englert N, Seifert A, Klonisch T, Dralle H, Langner J, et al. (مايو 2004). "التعبير عن الأوتوتاكسين وتنظيمه ووظيفته في سرطان الغدة الدرقية". المجلة الدولية للسرطان . 109 (6): 833-8. doi :10.1002/ijc.20022. PMID  15027116. S2CID  25281125.
  • Boucher J, Quilliot D, Pradères JP, Simon MF, Grès S, Guigné C, et al. (مارس 2005). "التورط المحتمل لمقاومة الأنسولين في الخلايا الدهنية في زيادة تنظيم التعبير عن الليزوفوسفوليباز د/الأوتوتاكسين في الخلايا الدهنية المرتبطة بالسمنة". Diabetologia . 48 (3): 569–77. doi :10.1007/s00125-004-1660-8. PMC  1885462. PMID  15700135 .
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Autotaxin&oldid=1244466106"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate