البلازمين

البلازمين إنزيم مهم ( EC 3.4.21.7 ) موجود في الدم ، يعمل على تحليل العديد من بروتينات بلازما الدم ، بما في ذلك جلطات الفيبرين . يُطلق على عملية تحليل الفيبرين اسم انحلال الفيبرين . في البشر، يُشفّر بروتين البلازمين (في صورته الأولية، البلازمينوجين ) بواسطة جين PLG . ^{[ 5 ]}

البلازمين هو بروتين سيرين يعمل على إذابة جلطات الفيبرين الدموية. وإلى جانب تحلل الفيبرين، يقوم البلازمين بتحليل البروتينات في أنظمة أخرى متنوعة: فهو ينشط الكولاجيناز ، وبعض وسائط نظام المتممة ، ويضعف جدار جريب غراف ، مما يؤدي إلى الإباضة . كما يشارك البلازمين بشكل أساسي في الالتهاب. ^{[ 6 ]} فهو يحلل الفيبرين ، والفيبرونيكتين ، والثرومبوسبوندين ، واللامينين، وعامل فون ويلبراند . وينتمي البلازمين، مثل التربسين ، إلى عائلة بروتينات السيرين .

يُفرز البلازمين من الكبد إلى الدورة الدموية الجهازية على شكل طليعة إنزيم تُسمى بلازمينوجين (PLG). يوجد في الإنسان شكلان رئيسيان من البلازمينوجين: النوع الأول، الذي يحتوي على جزيئين من السكريات (مرتبطين برابطة N مع N289 ومرتبطين برابطة O مع T346)، والنوع الثاني، الذي يحتوي على سكر واحد فقط مرتبط برابطة O مع T346. يُفضل استقطاب النوع الثاني من البلازمينوجين إلى سطح الخلية على النوع الأول. في المقابل، يبدو أن النوع الأول من البلازمينوجين يستقطب بسهولة أكبر إلى جلطات الدم.

في الدورة الدموية، يتخذ البلازمينوجين شكلاً مغلقاً مقاوماً للتنشيط. عند ارتباطه بالجلطات أو بسطح الخلية، يتخذ البلازمينوجين شكلاً مفتوحاً يمكن تحويله إلى بلازمين نشط بواسطة مجموعة متنوعة من الإنزيمات ، بما في ذلك منشط البلازمينوجين النسيجي (tPA)، ومنشط البلازمينوجين اليوروكيناز (uPA)، والكاليكرين ، والعامل الثاني عشر (عامل هاجمان). يُعد الفيبرين عاملاً مساعداً لتنشيط البلازمينوجين بواسطة منشط البلازمينوجين النسيجي. كما يُعد مستقبل منشط البلازمينوجين اليوروكيناز (uPAR) عاملاً مساعداً لتنشيط البلازمينوجين بواسطة منشط البلازمينوجين اليوروكيناز. يتضمن تحويل البلازمينوجين إلى بلازمين انقسام الرابطة الببتيدية بين أرجينين-561 وفالين-562. ^{[ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

يؤدي انقسام البلازمين إلى إنتاج الأنجيوستاتين .

يتكون البلازمينوجين كامل الطول من سبعة نطاقات. بالإضافة إلى نطاق سيرين بروتياز شبيه بالكيموتريبسين في الطرف الكربوكسيلي، يحتوي البلازمينوجين على نطاق بان أبل (PAp) في الطرف الأميني، إلى جانب خمسة نطاقات كرينجل (KR1-5) . يحتوي نطاق بان أبل على محددات مهمة للحفاظ على البلازمينوجين في شكله المغلق، بينما تُعد نطاقات كرينجل مسؤولة عن الارتباط ببقايا الليسين الموجودة في المستقبلات والركائز.

يكشف التركيب البلوري بالأشعة السينية للبلازمينوجين المغلق أن نطاقي PAp وSP يحافظان على التكوين المغلق من خلال تفاعلات تحدث عبر مصفوفة الكرينجل. ^{[ 9 ]} كما تربط أيونات الكلوريد بين واجهات PAp/KR4 وSP/KR2، مما يفسر الدور الفسيولوجي لكلوريد المصل في تثبيت المتماثل المغلق. وتُظهر الدراسات التركيبية أيضًا أن الاختلافات في الغلكزة تُغير موضع KR3. وتساعد هذه البيانات في تفسير الاختلافات الوظيفية بين أشكال الغلكزة من النوع الأول والنوع الثاني للبلازمينوجين.

في البلازمينوجين المغلق، يُحجب الوصول إلى رابطة التنشيط (R561/V562) المستهدفة للانقسام بواسطة tPA وuPA من خلال موقع تسلسل الرابط KR3/KR4 والسكر المرتبط بـ O على T346. قد يعيق موقع KR3 أيضًا الوصول إلى حلقة التنشيط . كما تحجب التفاعلات بين المجالات جميع مواقع ارتباط الليجاند في حلقة كرينجل باستثناء موقع KR-1، مما يشير إلى أن المجال الأخير يتحكم في استقطاب الإنزيم الأولي إلى أهدافه. يشير تحليل بنية البلازمينوجين الوسيطة إلى أن التغير التكويني للبلازمينوجين إلى الشكل المفتوح يبدأ من خلال انفصال KR-5 مؤقتًا عن مجال PAp. تكشف هذه الحركات موقع ارتباط الليسين في KR5 لشركاء ارتباط محتملين، وتشير إلى ضرورة وجود بقايا ليسين متباينة مكانيًا لتحفيز استقطاب البلازمينوجين والتغير التكويني على التوالي. ^{[ 9 ]}

يُعطَّل البلازمين بواسطة بروتينات مثل ألفا-2-ماكروغلوبولين وألفا -2-أنتي بلازمين . ^{[ 10 ]} البروتين الأساسي المسؤول عن تثبيط البلازمين هو ألفا-2-أنتي بلازمين، وهو بروتين سيربين . يرتبط الطرف الكربوكسيلي لألفا-2-أنتي بلازمينوجين بمجالات كرينغل عبر بقايا الليسين، مما يسمح بتثبيط البلازمين. ^{[ 11 ]} هناك طريقة أخرى لتثبيط البلازمين تتضمن انقسام ألفا-2-ماكروغلوبولين عند منطقة الطعم (جزء من ألفا-2-ماكروغلوبولين يكون عرضة بشكل خاص للانقسام البروتيني) بواسطة البلازمين. يُحدث هذا تغييرًا في البنية الفراغية بحيث ينهار ألفا-2-ماكروغلوبولين حول البلازمين. في مُركّب ألفا-2-ماكروغلوبولين-بلازمين الناتج، يُحجب الموقع النشط للبلازمين فراغيًا ، مما يُقلل بشكلٍ كبير من وصول البلازمين إلى ركائز البروتين. ويحدث حدثان إضافيان نتيجةً لانشطار منطقة الطعم، وهما: (أ) يصبح إستر ثيول غاما-غلوتاميل-سيستئينيل-سي-غلوتاميل من ألفا-2-ماكروغلوبولين شديد التفاعل، و(ب) يُؤدي تغييرٌ بنيويٌّ كبير إلى كشف نطاق ارتباط مُستقبلات محفوظ في الطرف الكربوكسيلي . ويُتيح كشف نطاق ارتباط المُستقبلات هذا لمُركّب ألفا-2-ماكروغلوبولين-بروتياز الارتباط بمُستقبلات التصفية وإزالته من الدورة الدموية.

يمكن أيضًا تثبيط البلازمين عن طريق تثبيط مُنشِّطاته، حيث يؤدي تعطيل PAI-1 وPAI-2 إلى منع إنتاج tPA وuPA، مما يوقف بدوره تحويل البلازمينوجين إلى بلازمين. وتسبب العيوب في جين SERPINE1 نقصًا في PA1-2. ^{[ 10 ]}

لا يُمكن الكشف عن PAI-2 إلا أثناء الحمل، ونظرًا لافتقاره إلى تسلسل الإشارة، لا يُفرز من الخلية. ولأن PAI-2 لا يُفرز بشكل صحيح، فإنه يتراكم داخل الخلية حيث يبقى غير مُرتبط بالجليكوزيل. تحتوي حلقة RCL المكشوفة على PAI-2 على التسلسل Arg380-Thr381، وهو مطابق لموقع الانقسام uPA/tPA. عندما يرتبط uPA/tPA ويقطع الرابطة بين Arg-380 وThr381، تندمج حلقة RCL في فتحة A للصفيحة بيتا في الإنزيم (الإنزيمات)، مما يُغير شكل الموقع النشط للإنزيم ويُعطله عن العمل. ^{[ 10 ]}

قد يؤدي نقص البلازمين إلى تجلط الدم ، حيث لا تتحلل الجلطات بشكل كافٍ. ويؤدي نقص البلازمينوجين في الفئران إلى خلل في إصلاح الكبد، ^{[ 12 ]} وضعف التئام الجروح، واضطرابات تناسلية. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

في البشر، يحدث اضطراب نادر يسمى نقص البلازمينوجين من النوع الأول ( الوراثة المندلية عبر الإنترنت في الإنسان (OMIM): 217090 ) بسبب طفرات في جين PLG وغالبًا ما يتجلى بالتهاب الملتحمة الليفي . ^{[ 15 ]}

تمثل طفرة نادرة من نوع missense في نطاق kringle 3 من البلازمينوجين، والتي تؤدي إلى نوع جديد من خلل البلازمينوجين، الأساس الجزيئي لنوع فرعي من الوذمة الوعائية الوراثية مع مثبط C1 طبيعي؛ ^{[ 16 ]} تُنشئ هذه الطفرة موقع ارتباط جديد لليسين داخل kringle 3 وتُغير عملية غلكزة البلازمينوجين. ^{[ 16 ]} وقد ثبت أن بروتين البلازمينوجين الطافر هو كينينوجيناز عالي الكفاءة يُحرر البراديكينين مباشرةً من الكينينوجين ذي الوزن الجزيئي العالي والمنخفض. ^{[ 17 ]}

يُعد البلازمين مسؤولاً عن تنظيم بعض العمليات المناعية من خلال التفاعل مع الكريات البيضاء، والخلايا البطانية أو خلايا العضلات الملساء، والمادة الخلوية خارج الخلية ، وقد يؤدي الإفراط في إنتاج البلازمين أو ارتفاع مستوياته إلى استجابات التهابية حادة أو مزمنة. ^{[ 18 ]}

ثبت أن البلازمين يتفاعل مع ثرومبوسبوندين 1 ، ^{[ 19 ] [ 20 ]} وألفا 2-أنتي بلازمين ^{، [ 21 ] [ 22 ]} و IGFBP3 . ^{[ 23 ]} علاوة على ذلك، يحفز البلازمين إنتاج البراديكينين في الفئران والبشر من خلال انشطار الكينينوجين ذي الوزن الجزيئي العالي . ^{[ 24 ]}

يُعتقد أن البلازمين يلعب دورًا في تكاثر الثدييات، لا سيما في الإخصاب وتفاعل البويضة مع الحيوان المنوي. وقد أظهرت الدراسات أن تثبيط البلازمين يعيق نضوج البويضة ونمو الجنين. كما أنه يثبط معدلات انقسام البويضة وتكوين الكيسة الأريمية، ويلعب دورًا رئيسيًا في التصاق الحيوانات المنوية بالبويضة. ^{[ 25 ]}

• قاعدة بيانات MEROPS الإلكترونية للببتيدازات ومثبطاتها: S01.233، مؤرشفة بتاريخ 13 سبتمبر 2019 على موقع Wayback Machine.
• البلازمين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .