براديكينين

البراديكينين (BK) (من اليونانية brady- بمعنى "بطيء" + -kinin ، kīn(eîn) بمعنى "يتحرك") هو ببتيد يحفز الالتهاب . يتسبب في توسع الشرايين الصغيرة (تضخمها) عن طريق إطلاق البروستاسيكلين وأكسيد النيتريك وعامل فرط الاستقطاب المشتق من البطانة ، ويحفز انقباض العضلات الملساء عبر البروستاجلاندين F2 . يتكون البراديكينين من تسعة أحماض أمينية ، وهو ببتيد نشط فيزيولوجيًا ودوائيًا من مجموعة بروتينات الكينين .

تعمل فئة من الأدوية تُسمى مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (مثبطات ACE) على زيادة مستويات البراديكينين عن طريق تثبيط تحلله، مما يزيد من تأثيره الخافض لضغط الدم. تُستخدم مثبطات ACE لعلاج ارتفاع ضغط الدم وفشل القلب .

البراديكينين، الذي يُشار إليه أحيانًا بالاختصار BK، هو سلسلة ببتيدية تتكون من 9 أحماض أمينية . تسلسل الأحماض الأمينية للبراديكينين هو: أرجينين - برولين - برولين - جليسين - فينيل ألانين - سيرين - برولين - فينيل ألانين - أرجينين (RPPGFSPFR). ^{[ 1 ]} وبالتالي، فإن صيغته التجريبية هي C₅₀ ساعة₇₃ شمالاً₁₅ O₁₁ .

يُنتج نظام الكينين -كاليكرين البراديكينين عن طريق التحلل البروتيني لسلفه الكينينوجين ، وهو الكينينوجين عالي الوزن الجزيئي (HMWK أو HK)، بواسطة إنزيم الكاليكرين . علاوة على ذلك، توجد أدلة على أن البلازمين ، وهو إنزيم مُحلل للفبرين، قادر على توليد البراديكينين بعد تحلل HMWK. ^{[ 2 ]}

في البشر، يتم تكسير البراديكينين بواسطة العديد من الكينازات المختلفة : الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE، كيناز II)، والنيبريليسين ، ^{[ 3 ]} NEP2، والأمينوببتيداز P (APP)، والكاربوكسي ببتيداز N (CPN، كيناز I)، والكاربوكسي ببتيداز M، والإندوببتيداز المحايد 24.15، والإنزيم المحول للإندوثيلين-1، والإنزيم المحول للإندوثيلين-2. ^{[ 4 ]}

يُعتقد أن البراديكينين هو سبب السعال الجاف لدى بعض المرضى الذين يتناولون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) على نطاق واسع . يُعتقد أن البراديكينين يتحول إلى مستقلبات غير فعالة بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، وبالتالي فإن تثبيط هذا الإنزيم يؤدي إلى زيادة مستويات البراديكينين؛ وتؤدي زيادة البراديكينين إلى تحسيس الألياف الحسية الجسدية، مما يسبب فرط التألم. قد يتوسط البراديكينين هذه العملية عبر الببتيدات المحفزة للالتهاب (مثل المادة P ، والببتيد العصبي Y ) وإطلاق الهيستامين موضعيًا . ^{[ 11 ] [ 12 ]}

في الحالات الشديدة، قد يؤدي ارتفاع مستوى البراديكينين إلى الوذمة الوعائية ، وهي حالة طبية طارئة. ^{[ 13 ]} يزداد خطر الإصابة بالوذمة الوعائية الناجمة عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لدى الأشخاص من أصول أفريقية بما يصل إلى خمسة أضعاف، وذلك بسبب عوامل الخطر الوراثية، مثل الوذمة الوعائية الوراثية . ^{[ 14 ]} يُعد هذا السعال المستعصي سببًا شائعًا لإيقاف العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين .

يُعتقد أن فرط تنشيط البراديكينين يلعب دورًا في مرض نادر يسمى الوذمة الوعائية الوراثية . ^{[ 15 ]}

ترتبط المستويات المنخفضة من البراديكينين في الجسم بالسمنة لدى المراهقين؛ وقد تم اقتراح استخدام البراديكينين كعلامة حيوية لمتلازمة التمثيل الغذائي . ^{[ 16 ]}

لُوحظ تورط البراديكينينات في عدد من عمليات تطور السرطان. ^{[ 17 ]} وقد ارتبط ارتفاع مستويات البراديكينينات الناتج عن استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بزيادة خطر الإصابة بسرطان الرئة. ^{[ 18 ]} كما لُوحظ تورط البراديكينينات في تكاثر الخلايا وهجرتها في سرطانات المعدة، ^{[ 19 ]} وجرى بحث مضادات البراديكينين كعوامل مضادة للسرطان. ^{[ 20 ]}

تم اقتراح البراديكينين كسبب للعديد من الأعراض المرتبطة بـ COVID-19 ، وقد وجدت بعض الدراسات وجود علاقة بين مستويات البراديكينين وشدة المرض. ^{[ 21 ]}

تم اكتشاف عامل مُعزز للبراديكينين ( BPF) في سم أفعى Bothrops jararaca ، وهو عامل يزيد من مدة وقوة تأثير البراديكينين على توسع الأوعية الدموية وما يتبعه من انخفاض في ضغط الدم . ^{[ 22 ]} وبناءً على هذا الاكتشاف، تم تطوير نظير غير بروتيني لعامل BPF فعال عند تناوله عن طريق الفم: وهو أول مثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين، كابتوبريل . وقد تمت الموافقة عليه من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج ارتفاع ضغط الدم في عام 1981.

يجري حاليًا تطوير مثبطات البراديكينين ( مضادات مستقبلات البراديكينين ) كعلاجات محتملة للوذمة الوعائية الوراثية . يُعد إيكاتيبانت أحد هذه المثبطات. وتوجد مثبطات أخرى للبراديكينين. ومن المعروف منذ زمن طويل، استنادًا إلى الدراسات الحيوانية، أن البروميلين ، وهي مادة تُستخلص من سيقان وأوراق نبات الأناناس، تُثبط التورم الناتج عن الصدمات والذي يُسببه إطلاق البراديكينين في مجرى الدم والأنسجة. ^{[ 23 ]} وتشمل المواد الأخرى التي تعمل كمثبطات للبراديكينين الصبار ^{[ 24 ] [ 25 ]} والبوليفينولات ، وهي مواد موجودة في النبيذ الأحمر والشاي الأخضر. ^{[ 26 ]}

اكتُشف البراديكينين عام 1948 على يد ثلاثة علماء وظائف أعضاء وصيادلة برازيليين يعملون في المعهد البيولوجي في ساو باولو ، البرازيل ، بقيادة الدكتور ماوريسيو روشا إي سيلفا . ^{[ 27 ]} وبالتعاون مع زميليهما ويلسون تيكسيرا بيرالدو وغاستاو روزنفيلد ، اكتشفوا التأثيرات الخافضة لضغط الدم القوية للبراديكينين في الحيوانات . وقد تم الكشف عن البراديكينين في بلازما دم الحيوانات بعد إضافة سم مستخلص من أفعى رأس الرمح البرازيلية ( Bothrops jararaca )، والذي أحضره روزنفيلد من معهد بوتانتان . كان هذا الاكتشاف جزءًا من دراسة مستمرة حول الصدمة الدورية والإنزيمات المحللة للبروتين المرتبطة بسموم لدغات الثعابين، والتي بدأها روشا إي سيلفا في وقت مبكر من عام 1939. وكان من المفترض أن يثبت البراديكينين مبدأً جديدًا للتأثير الدوائي الذاتي ، أي مادة تُفرز في الجسم عن طريق تعديل أيضي من سلائف نشطة دوائيًا. وفقًا لـ بي جيه هاجوود، كاتب سيرة روشا إي سيلفا:

أدى اكتشاف البراديكينين إلى فهم جديد للعديد من الظواهر الفسيولوجية والمرضية بما في ذلك الصدمة الدورية الناجمة عن السموم.

تم تطوير أول نموذج حسابي شامل للبراديكينين في الاتحاد السوفيتي في منتصف السبعينيات من قبل فريق بقيادة ستانيسلاف جالاكتيونوف . ^{[ 28 ]}

• رد فعل نقل الدم الخافض للضغط