أنجيوستاتين
الأنجيوستاتين هو بروتين طبيعي يوجد في العديد من أنواع الحيوانات، بما في ذلك البشر. وهو مثبط لتكوين الأوعية الدموية (أي أنه يمنع نمو الأوعية الدموية الجديدة ). وقد أجريت تجارب سريرية لاستخدامه في العلاج المضاد للسرطان. [1]
بناء
الأنجيوستاتين عبارة عن جزء وزنه 38 كيلو دالتون من بروتين أكبر، وهو البلازمين (وهو في حد ذاته جزء من البلازمينوجين ) يحيط بثلاثة إلى خمسة وحدات كرينجل متجاورة. تحتوي كل وحدة على صفحتين بيتا صغيرتين وثلاث روابط ثاني كبريتيد . [2] [3]
هناك أربعة متغيرات هيكلية مختلفة للأنجيوستاتين تختلف في تركيبة مجالات الكرينجل: K1-3، K1-4، K1-5، K1-4 مع جزء من K-5. يساهم كل مجال من مجالات الكرينجل بعنصر مختلف من تثبيط السيتوكين. ومع ذلك، أظهرت الدراسات الحديثة من خلال الأنجيوستاتين المعاد تركيبه أن K1-3 هو المحور الرئيسي للطبيعة المثبطة للأنجيوستاتين. [4]
تشكل K1-3 "الهيكل المثلثي الشبيه بالوعاء" للأنجيوستاتين. [5] يتم تثبيت هذا الهيكل من خلال التفاعلات بين الببتيدات بين الكرينجل والكرينجل، على الرغم من أن مجالات الكرينجل لا تتفاعل بشكل مباشر مع بعضها البعض. ينقسم الأنجيوستاتين فعليًا إلى جانبين. يوجد الموقع النشط لـ K1 على أحد الجانبين، بينما توجد المواقع النشطة لـ K2 وK3 على الجانب الآخر. يُفترض أن هذا يؤدي إلى الوظيفتين المختلفتين للأنجيوستاتين. يُعتقد أن جانب K1 مسؤول بشكل أساسي عن تثبيط تكاثر الخلايا، بينما يُعتقد أن جانبي K2-K3 مسؤولان بشكل أساسي عن تثبيط هجرة الخلايا. [5]
جيل
 | لا يستشهد هذا القسم بأي مصادر . ( ديسمبر 2021 ) |
يتم إنتاج الأنجيوستاتين، على سبيل المثال، عن طريق الانقسام البروتيني الذاتي للبلازمينوجين، والذي يتضمن اختزال رابطة ثنائي كبريتيد خارج الخلية بواسطة فوسفوجليسيرات كيناز . علاوة على ذلك، يمكن أن يتم انقسام الأنجيوستاتين من البلازمينوجين بواسطة ميتالوبروتينازات (MMPs) مختلفة، أو الإيلاستاز ، أو مستضد البروستات النوعي (PSA)، أو بروتياز سيرين 13 كيلو دالتون ، أو إندوببتيديز 24 كيلو دالتون . [ أيهما؟ ]
النشاط البيولوجي
من المعروف أن الأنجيوستاتين يرتبط بالعديد من البروتينات، وخاصة الأنجيوموتين وسطح الخلايا البطانية ATP synthase ولكن أيضًا الإنترينات ، والمُلحق الثاني، ومستقبل C-met، وبروتيوغليكان NG2 ، ومنشط البلازمينوجين من النوع النسيجي، وبروتيوغليكان كبريتات الكوندرويتين، وCD26. بالإضافة إلى ذلك، قد ترتبط أجزاء أصغر من الأنجيوستاتين بالعديد من البروتينات الأخرى. لا يزال هناك قدر كبير من عدم اليقين بشأن آلية عملها، ولكن يبدو أنها تنطوي على تثبيط هجرة الخلايا البطانية، [6] والتكاثر وتحريض موت الخلايا المبرمج . وقد اقترح أن نشاط الأنجيوستاتين مرتبط، من بين أمور أخرى، باقتران خصائصه الميكانيكية والأكسدة والاختزال. [7]
على الرغم من أن الآليات الدقيقة لعمل الأنجيوستاتين لم يتم فهمها تمامًا بعد، إلا أن هناك ثلاث آليات عمل مقترحة. أول آلية عمل مقترحة هي أن الأنجيوستاتين يرتبط بإنزيم F1-FoATP synthase الموجود في الميتوكوندريا وعلى الغشاء الخلوي للخلايا الظهارية والذي لا يثبط إنتاج ATP في الخلايا السرطانية فحسب، بل يثبط أيضًا قدرة الخلية على الحفاظ على درجة الحموضة الحمضية للخلايا السرطانية. يمكن أن يؤدي عدم القدرة على تنظيم درجة الحموضة داخل الخلايا إلى بدء موت الخلايا المبرمج. [8] آلية عمل مقترحة أخرى هي أن الأنجيوستاتين قادر على تقليل هجرة الخلايا الظهارية عن طريق الارتباط بـ avB3-integrins. [5] ومع ذلك، أظهرت الدراسات أن avB3-integrins ليست ضرورية بشكل حاسم لتكوين الأوعية الدموية، لذلك هناك حاجة إلى مزيد من التحقيق للتأكد من كيفية تثبيط avB3-integrins لتثبيط هجرة الخلايا الظهارية. [9] هناك آلية عمل مقترحة أخرى تتمثل في ارتباط الأنجيوستاتين بالأنجيوموتين (AMOT) وتنشيط كيناز الالتصاق البؤري (FAK). وقد ثبت أن FAK يعزز تثبيط تكاثر الخلايا وهجرتها، ولكن الافتقار إلى المعرفة حول كيفية عمل الأنجيوستاتين والأنجيوموتين يتطلب إجراء المزيد من الأبحاث. [5]
مراجع
- ^ دراسة سلامة وفعالية عقار rhAngiostatin المُعطى بالاشتراك مع عقار Paclitaxel وCarboplatin للمرضى المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة - عرض النص الكامل - ClinicalTrials.gov
- ^ Cao Y, Ji RW, Davidson D, et al. (نوفمبر 1996). "مجالات Kringle للأنجيوستاتين البشري. توصيف النشاط المضاد للانتشار على الخلايا البطانية". مجلة الكيمياء الحيوية . 271 (46): 29461–7. doi : 10.1074/jbc.271.46.29461 . PMID 8910613.
- ^ O'Reilly MS, Holmgren L, Shing Y, et al. (أكتوبر 1994). "Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediated the suppression of metastases by a Lewis liver carcinoma". Cell . 79 (2): 315–28. doi :10.1016/0092-8674(94)90200-3. PMID 7525077. S2CID 27799550.
- ^ آباد، مارتا سي؛ أرني، آر كي؛ جريلا، دافيدا كيه؛ كاستيلينو، فرانسيس جيه؛ تولينسكي، ألكسندر؛ جيجر، جيمس إتش. (2002-05-10). "البنية البلورية للأشعة السينية لمثبط تكوّن الأوعية الدموية أنجيوستاتين". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 318 (4): 1009-1017. doi :10.1016/S0022-2836(02)00211-5. PMID 12054798.
- ^ abcd Geiger, JH; Cnudde, SE (2004). "ما قد يخبرنا به هيكل الأنجيوستاتين عن آلية عمله". مجلة التخثر والتخثر . 2 (1): 23–34. doi : 10.1111/j.1538-7836.2004.00544.x . ISSN 1538-7836. PMID 14717962. S2CID 34303147.
- ^ Redlitz A, Daum G, Sage EH (1999). "Angiostatin Reduces activation of the mitogen-activated protein kinases ERK-1 and ERK-2 in human dermal microvascular endothelial cells". مجلة أبحاث الأوعية الدموية . 36 (1): 28–34. doi :10.1159/000025623. PMID 10050071. S2CID 26438426.
- ^ غراندي إف، ساندال إم، جوارغواجليني جي، كابريوتي إي، كاساديو آر، ساموري بي (نوفمبر 2006). “المفاتيح الكيميائية الميكانيكية الهرمية في أنجيوستاتين”. كيمبيوكيم . 7 (11): 1774–82. دوى :10.1002/cbic.200600227. بميد 16991168. S2CID 33174061.
- ^ Pizzo, Salvatore V. ; Cheek, Dennis J.; Misra, Uma K.; Goodman, Michael D.; Roy, Julie A.; Ashley, Timothy A.; Kenan, Daniel J.; Moser, Tammy L. (2001-06-05). "إنزيم F1-FO ATP synthase الموجود على سطح الخلايا البطانية نشط في تخليق ATP ويتم تثبيطه بواسطة الأنجيوستاتين". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 98 (12): 6656–6661. رمز Bibcode :2001PNAS...98.6656M. doi : 10.1073/pnas.131067798 . ISSN 0027-8424. PMC 34409. PMID 11381144 .
- ^ Hodivala-Dilke, Kairbaan M.; Hynes, Richard O.; Sheppard, Dean; Huang, Xiaozhu; Robinson, Stephen D.; Taverna, Daniela; Lively, Julie C.; Wyder, Lorenza; Reynolds, Louise E. (1 يناير 2002). "زيادة تكوين الأوعية الدموية المرضية في الفئران التي تفتقر إلى إنتغرين بيتا 3 أو إنتغرين بيتا 3 وبيتا 5". مجلة نيتشر ميديسين . 8 (1): 27–34. doi :10.1038/nm0102-27. ISSN 1546-170X. PMID 11786903. S2CID 22972632.
روابط خارجية
- الأنجيوستاتينات في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب - العناوين الطبية (MeSH)
