التذكير الناجم عن البروجستين

في أربعينيات القرن العشرين، أشارت بعض الدراسات إلى أن البروجسترون يمكن أن يمنع الإجهاض المهدد وربما يمنع الإجهاض المتكرر ، ولكن التوافر البيولوجي للبروجسترون عن طريق الفم منخفض وحقن البروجسترون يمكن أن تكون مؤلمة، لذلك تم تجربة البروجستينات النشطة عن طريق الفم بدءًا من الإيثيستيرون ، ثم البروجستينات الأخرى عندما أصبحت متاحة: نوريتينودريل (إينوفيد) ونوريثيستيرون (نورلوتين) في عام 1957، وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون (بروفيرا) في عام 1959، وأسيتات نوريثيستيرون (نورلوتات) في عام 1961، وديدروجستيرون (دوفاستون) في عام 1962. ^{[ 13 ]}

نُشرت أولى التقارير عن حالات تذكير الفرج لدى الإناث المولودات لأمهات عولجن أثناء الحمل بجرعات عالية من الإيثيستيرون والنوريثيستيرون (17α-إيثينيل-19-نورتستوستيرون) لمنع الإجهاض في عامي 1957 و1958 على التوالي. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

في مقال نُشر في مجلة الجمعية الطبية الأمريكية (JAMA) في مارس 1960، أفاد طبيب الغدد الصماء للأطفال، لوسون ويلكنز، في جامعة جونز هوبكنز،  عن 34 حالة من حالات تذكير الأعضاء التناسلية الأنثوية لدى الرضع الإناث المولودين بين عامي 1950 و1959 لأمهات عولجن بجرعات عالية (20-250 ملغ/يوم) من الإيثيستيرون لمنع الإجهاض، و35 حالة من حالات تذكير الأعضاء التناسلية الأنثوية لدى الرضع الإناث المولودين بين عامي 1957 و1959 لأمهات عولجن بجرعات عالية (10-40  ملغ/يوم) من النوريثيستيرون لمنع الإجهاض. ^{[ 16 ]}

في عام 1961، أضافت شركتا سيبا وبارك -ديفيس إلى قسم الاحتياطات في إعلاناتهما الموجهة للأطباء ومعلومات وصف الأدوية للأطباء، الإشارة إلى ارتباط الإيثيستيرون والنوريثيستيرون بتذكير فرج الجنين الأنثوي. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

أفادت دراسة سريرية نُشرت في المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد في أكتوبر 1962 بحدوث تذكير في أعضاء الفرج لدى 14 من أصل 59 رضيعة (24%) ولدن لأمهات بدأن  العلاج بجرعات عالية (10-40 ملغ/يوم) من النوريثيستيرون للوقاية من الإجهاض خلال الأسابيع الـ 12 الأولى من الحمل (11 رضيعة لديهن تضخم طفيف في البظر، ورضيعة واحدة لديها تضخم ملحوظ في البظر، ورضيعتان لديهما تضخم ملحوظ في البظر مع اندماج جزئي للطيات الشفرية الصفنية). كما لوحظ حدوث تذكير في أعضاء الفرج لدى رضيعة واحدة من أصل 23 رضيعة ولدن لأمهات بدأن  العلاج بجرعات عالية (10-40 ملغ/يوم) من النوريثيستيرون للوقاية من الإجهاض بعد الأسبوع الـ 12 من الحمل (رضيعة واحدة لديها تضخم طفيف في البظر ولدت لأم بدأت العلاج بالنوريثيستيرون في الأسبوع الـ 13). ^{[ 19 ]}

في عام 1964، قام بارك-ديفيس بمراجعة معلومات وصف الطبيب لدواء نورلوتين (نوريثيستيرون) ونورلوتات (أسيتات نوريثيستيرون) لإزالة دواعي استخدامهما في حالات العقم والإجهاض المتكرر والإجهاض المهدد، وإضافة الحمل كأحد موانع الاستخدام بسبب احتمال تذكير فرج الجنين الأنثوي. ^{[ 20 ]}

في عام 1977، قررت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أنه لا يوجد دليل كافٍ على فعالية البروجستوجينات (بما في ذلك البروجسترون، والديدروجسترون، وكابروات 17α-هيدروكسي بروجسترون) في علاج الإجهاض المهدد أو منع الإجهاض المتكرر، وسحبت الموافقة على استخدامها لهذه الأغراض. ^{[ 21 ]}

اعتبارًا من عام 2000، كانت هناك تقارير منشورة عن تذكير الفرج عند الجنين في: ^{[ 7 ]}

• 78 حالة مرتبطة بالإيثيستيرون (جميعها ناتجة عن استخدامه في الخمسينيات وأوائل الستينيات لمنع الإجهاض).
• 81 حالة مرتبطة بالنوريثيستيرون (جميعها ناتجة عن استخدامه في أواخر الخمسينيات وأوائل الستينيات لمنع الإجهاض).

في 22 يوليو 1977، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إشعارًا يلزم بوضع تحذير شديد اللهجة (تحذير باللون الأسود ) على جميع أدوية البروجستوجين (باستثناء موانع الحمل) للتحذير من استخدامها خلال الأشهر الأربعة الأولى من الحمل، وذلك بسبب تقارير عن تشوهات خلقية غير تناسلية. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

في 12 يناير 1989، وبعد التأكد من أن البروجستينات لا تسبب تشوهات خلقية غير تناسلية، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إشعارًا يُعدّل التحذير الموجود على جميع أدوية البروجستين (باستثناء موانع الحمل) ليحذر من استخدامها خلال الأشهر الأربعة الأولى من الحمل، وذلك بسبب تقارير سابقة عن تشوهات خلقية تناسلية (زيادة خطر الإصابة بالإحليل التحتي لدى الأجنة الذكور، وظهور علامات تذكير طفيفة على الفرج لدى الأجنة الإناث). ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

في 16 نوفمبر 1999، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إشعارًا ساري المفعول اعتبارًا من 16 نوفمبر 2000، يقضي بإزالة التحذير الموجود على جميع أدوية البروجستوجين (بعد 22 عامًا) لعدم وجود مبرر له بناءً على مراجعة علمية للبيانات الحالية. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}