نوريتينودريل

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

نوريتينودريل ، أو نوريثينودريل ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري إينوفيد، من بين أسماء أخرى، هو دواء بروجستيني كان يُستخدم سابقًا في حبوب منع الحمل وفي علاج الاضطرابات النسائية ، ولكنه لم يعد يُسوّق. [ 2 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] كان متوفرًا بمفرده أو مع الإستروجين . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] يُؤخذ الدواء عن طريق الفم . [ 7 ]

نوريتينودريل هو بروجستين، أو بروجستوجين اصطناعي ، وبالتالي فهو ناهض لمستقبلات البروجسترون ، وهو الهدف البيولوجي للبروجستوجينات مثل البروجسترون . [ 2 ] وهو بروجستوجين ضعيف نسبيًا. [ 10 ] يتميز هذا الدواء بنشاط إستروجيني ضعيف، ونشاط أندروجيني معدوم أو ضعيف جدًا ، ولا يمتلك أي نشاط هرموني مهم آخر . [ 2 ] [ 8 ] [ 11 ] [ 12 ] وهو دواء أولي للعديد من المستقلبات النشطة في الجسم، مثل نوريثيستيرون، من بين أمور أخرى. [ 2 ] [ 13 ]

طُرح نوريتينودريل للاستخدام الطبي عام ١٩٥٧. [ ٨ ] وقد تمت الموافقة عليه تحديدًا في ذلك الوقت بالاشتراك مع ميسترانول لعلاج اضطرابات أمراض النساء والدورة الشهرية . [ ٨ ] لاحقًا، في عام ١٩٦٠، تمت الموافقة على هذه التركيبة لاستخدامها كحبوب منع حمل. [ ٨ ] [ ١٤ ] كانت أول حبوب منع حمل تُطرح في السوق، وتلتها حبوب منع حمل تحتوي على نوريثيستيرون وبروجستينات أخرى بعد ذلك بفترة وجيزة. [ ٨ ] [ ١٤ ] [ ١٥ ] نظرًا لطبيعته كبروجستوجين ضعيف نسبيًا، لم يعد نوريتينودريل يُستخدم في الطب. [ ١٠ ] وبالتالي، لم يعد يُسوّق. [ ٦ ] [ ١٦ ]

الاستخدامات الطبية

كان دواء نوريتينودريل يُستخدم سابقًا مع هرمون الإستروجين ميسترانول في علاج اضطرابات أمراض النساء والدورة الشهرية ، وكحبوب منع حمل مركبة . [ 8 ] [ 14 ] كما استُخدم أيضًا في علاج الانتباذ البطاني الرحمي بجرعات عالية تتراوح بين 40 و100 ملغ/يوم. [ 17 ] وقد توقف إنتاج هذا الدواء، ولم يعد يُسوّق أو يُستخدم طبيًا. [ 10 ] [ 16 ] [ 18 ] 

موانع الاستخدام

لم تُلاحظ أي آثار جانبية لدى الرضع الذين ترضع أمهاتهم رضاعة طبيعية والذين عولجت أمهاتهم بدواء نوريتينودريل. [ 6 ] ولهذا السبب، اعتبرت الأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال أن نوريتينودريل متوافق عادةً مع الرضاعة الطبيعية. [ 6 ]

تأثيرات جانبية

تم الإبلاغ عن حالة ظهور علامات التذكير لدى رضيعة كانت والدتها قد عولجت بدواء نوريتينودريل بسبب خطر الإجهاض أثناء الحمل . [ 6 ] [ 19 ] [ 20 ]

جرعة زائدة

التفاعلات

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

نوريثيستيرون (δ 4 -نوريتينودريل)، وهو مستقلب نشط للنوريتينودريل.

يتميز نوريتينودريل بنشاط بروجستيروني ضعيف ، ونشاط إستروجيني ضعيف، ونشاط أندروجيني معدوم أو ضعيف للغاية . [ 2 ] يُعتبر نوريتينودريل دواءً أوليًا ، ولذلك، تلعب نواتج أيضه ​​دورًا هامًا في نشاطه البيولوجي . [ 2 ] وبناءً على ذلك، لا يمكن فهم الديناميكا الدوائية لنوريتينودريل دون الرجوع إلى عملية أيضه . [ 2 ]

يرتبط النوريتينودريل ارتباطًا وثيقًا بالنوريثيستيرون والتيبولون، وهما على التوالي المتصاوغ δ 4 ومشتق 7α- ميثيل من النوريتينودريل. [ 3 ] [ 21 ] يتم استقلابه بطريقة مشابهة جدًا للتيبولون، بينما يختلف استقلاب النوريثيستيرون. [ 3 ] يتحول كل من النوريتينودريل والتيبولون إلى مستقلبات مهدرجة في الموضعين 3α و3β، بالإضافة إلى مستقلب متصاوغ δ 4 (في حالة النوريتينودريل، يكون هذا المستقلب هو النوريثيستيرون)، بينما لا يخضع النوريثيستيرون لعملية الهدرجة في الموضعين 3α أو 3β (وبالطبع لا يُكوّن مستقلبًا متصاوغًا δ 4 ). [ 3 ] [ 21 ] المستقلبات الرئيسية للنوريتينودريل هي 3α-هيدروكسي نوريتينودريل، وبدرجة أقل 3β-هيدروكسي نوريتينودريل، واللذان يتكونان على التوالي بواسطة إنزيمات نازعة هيدروجين 3α- و 3 β-هيدروكسيستيرويد ( AKR1C1-4 ) ، بينما يُعدّ نظير δ4- نوريثيستيرون مستقلباً ثانوياً يتكون بكميات ضئيلة. [ 3 ]

يُعتبر تيبولون دواءً أوليًا لكلٍّ من مستقلباته المُهدرجة في الموضعين 3α و3β، ومستقلباته المُتماثلة في الموضع δ 4. [ 3 ] ويُعتقد أيضًا أن نوريتينودريل دواء أولي، إذ يُستقلب بسرعة ويُزال من الدورة الدموية، ويُظهر ألفة نسبية ضعيفة جدًا لمستقبلات البروجسترون (PR)، على الرغم من أنه يُكوّن نوريثيستيرون بكميات ضئيلة فقط. [ 3 ] [ 5 ] [ 13 ]

  • v
  • ت
  • هـ
النسب المئوية للتقارب النسبي (%) بين نوريتينودريل، وتيبولون، ومستقلباتهما
مُجَمَّعالاسم الرمزيتلميح العلاقات العامة : مستقبلات البروجسترونتلميح الواقع المعزز مستقبلات الأندروجينER Tooltip مستقبلات الإستروجينGR Tooltip مستقبلات الجلوكوكورتيكويدMR Tooltip مستقبلات القشرانيات المعدنيةSHBG Tooltip غلوبولين رابط للهرمونات الجنسيةCBG Tooltip Transcortin
نوريتينودريل–6020000
  نوريثيستيرون ( δ 4 -NYD )–67–751500–10–3160
  3α-هيدروكسينوريتينودريل–؟؟؟؟؟؟؟
  3β-هيدروكسينوريتينودريل–؟؟؟؟؟؟؟
  إيثينيل إستراديول–15-251-31121-3<10.18<0.1
تيبولون ( 7α-Me-NYD )ORG-OD-14661؟؟؟؟
  Δ 4 - تيبولونORG-OM-38903510210
  3α-هيدروكسيتيبولونORG-4094034-60؟؟؟
  3β-هيدروكسيتيبولونORG-301260043-290؟؟؟
  7α-ميثيل إيثينيل إستراديول–؟؟؟؟؟؟؟
ملاحظات: القيم معروضة كنسب مئوية (%). كانت الروابط المرجعية (100%) هي: بروميجيستون لمستقبل البروجسترون (PR) ، وميتريبولون لمستقبل الأندروجين (AR) ، وE2 لمستقبل الإستروجين (ER) ، وديكساميثازون لمستقبل الجلوكوكورتيكويد (GR) ، وألدوستيرون لمستقبل مينيرالوكورتيكويد (MR) ، وديهيدروتستوستيرون للغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية ( SHBG ) ، وكورتيزول للترانسكورتين ( CBG) . المصادر: انظر القالب.
  • v
  • ت
  • هـ
النسب المئوية للتقارب النسبي للنوريثيستيرون ومستقلباته والأدوية الأولية
مُجَمَّعاكتب أتلميح العلاقات العامة : مستقبلات البروجسترونتلميح الواقع المعزز مستقبلات الأندروجينER Tooltip مستقبلات الإستروجينGR Tooltip مستقبلات الجلوكوكورتيكويدMR Tooltip مستقبلات القشرانيات المعدنيةSHBG Tooltip غلوبولين رابط للهرمونات الجنسيةCBG Tooltip Transcortin
نوريثيستيرون–67–751500–10–3160
5α-ديهيدرونوريثيستيرونالمستقلب252700؟؟؟
3α،5α-تتراهيدرونوريثيستيرونالمستقلب100–10؟؟؟
3α،5β-تتراهيدرونوريثيستيرونالمستقلب؟00؟؟؟؟
3β,5α-تتراهيدرونوريثيستيرونالمستقلب100–80؟؟؟
إيثينيل إستراديولالمستقلب15-251-31121-300.180
أسيتات نوريثيستيروندواء أولي205100؟؟
نوريثيستيرون إينانثاتدواء أولي؟؟؟؟؟؟؟
نوريتينودريلدواء أولي6020000
إيتينوديولدواء أولي1011-180؟؟؟
ثنائي أسيتات الإيتينوديولدواء أولي10000؟؟
لينسترينولدواء أولي11300؟؟
ملاحظات: القيم هي نسب مئوية (%). كانت الروابط المرجعية (100%) هي: بروميجيستون لمستقبل البروجسترون (PR) ، وميتريبولون لمستقبل الأندروجين (AR) ، وإستراديول لمستقبل الإستروجين (ER) ، وديكساميثازون لمستقبل الجلوكوكورتيكويد (GR) ، وألدوستيرون لمستقبل مينيرالوكورتيكويد (MR) ، وديهيدروتستوستيرون للغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) ، وكورتيزول للترانسكورتين (CBG) . الحواشي: أ = مستقلب نشط أو غير نشط ، أو دواء أولي ، أو لا شيء من نوريثيستيرون. المصادر: انظر القالب.

النشاط البروجستيروني

يُعدّ نوريتينودريل بروجستوجينًا ضعيفًا نسبيًا ، إذ تبلغ فعاليته البروجستوجينية عُشر فعالية نوريثيستيرون تقريبًا. [ 10 ] تبلغ جرعة نوريتينودريل المُثبّطة للإباضة  4.0 ملغ/يوم، مقارنةً بـ 0.4  ملغ/يوم في حالة نوريثيستيرون. [ 1 ] في المقابل، تبلغ جرعة نوريتينودريل المُحفّزة لتكوين بطانة الرحم  150 ملغ لكل دورة، مقارنةً بـ 120  ملغ لكل دورة لنوريثيستيرون. [ 1 ] أما بالنسبة لمستقبلات البروجسترون، فإنّ نوريتينودريل يمتلك ما بين 6% و19% فقط من ألفة نوريثيستيرون لمستقبل البروجسترون A ، بينما تتشابه ألفة الدواءين لمستقبل البروجسترون B (يمتلك نوريتينودريل 94% من ألفة نوريثيستيرون لمستقبل البروجسترون B ). [ 21 ] يتمتع كل من تيبولون ومستقلبه من نوع δ 4 بتقارب مماثل لمستقبلات البروجسترون، كما هو الحال مع نوريتينودريل ونوريثيستيرون على التوالي، في حين أن مستقلبات تيبولون المهدرجة في الموضعين 3α و3β تكاد تخلو من أي تقارب لمستقبلات البروجسترون. [ 21 ] ونظرًا لأن تريستولون (7α-ميثيل-19-نورتستوستيرون)، وهو هرمون أندروجيني / ستيرويدي بنائي ذو صلة بنيوية ، معروف بأنه بروجستوجيني قوي، [ 22 ] مما يشير إلى أن استبدال مجموعة الميثيل في الموضع 7α لا يؤثر على النشاط البروجستوجيني، فمن المرجح أن يكون 3α- و3β-هيدروكسي نوريتينودريل خاليين من أي تقارب لمستقبلات البروجسترون، على غرار مستقلبات تيبولون المهدرجة في الموضعين 3α و3β. [ 21 ]

النشاط الأندروجيني

يُقال إن نوريتينودريل لا يمتلك أي نشاط أندروجيني أو يمتلك نشاطًا ضعيفًا جدًا . [ 8 ] [ 11 ] [ 12 ] وهذا على عكس نوريثيستيرون، الذي يُظهر نشاطًا أندروجينيًا طفيفًا ولكنه ذو دلالة إحصائية. [ 8 ] [ 2 ] بالمقارنة مع نوريثيستيرون، فإن نوريتينودريل لديه ألفة أقل بنسبة 45 إلى 81% لمستقبلات الأندروجين (AR). [ 21 ] وبناءً على ذلك، لم تُلاحظ أي آثار أندروجينية (مثل الشعرانية ، أو تضخم البظر ، أو تغيرات الصوت  ) مع نوريتينودريل حتى عند استخدامه بجرعات كبيرة (مثل 60 ملغ/يوم) لفترات طويلة (9-12  شهرًا) في علاج النساء المصابات ببطانة الرحم المهاجرة . [ 23 ] بالإضافة إلى ذلك، لم يُلاحظ أن النوريتينودريل يُسبب تذكير الأجنة الإناث ، على عكس العديد من البروجستينات الأخرى المشتقة من التستوستيرون ، بما في ذلك الإيثيستيرون والنوريثيستيرون وأسيتات النوريثيستيرون . [ 24 ] ومع ذلك، لوحظت حالة واحدة على الأقل من الخنوثة الكاذبة (تذكير الأعضاء التناسلية) والتي قد تكون ناجمة عن النوريتينودريل. [ 20 ] يُظهر مستقلب δ 4 -أيزومر من التيبولون زيادة كبيرة وغير متناسبة في الألفة لمستقبلات الأندروجين مقارنةً بالنوريثيستيرون والنوريتينودريل (أكبر من 5.7 إلى 18.5 مرة من النوريثيستيرون)، مما يشير إلى أن مجموعة 7α-ميثيل في التيبولون تزيد بشكل ملحوظ من نشاطه الأندروجيني، وهي المسؤولة عن التأثيرات الأندروجينية الأكبر للتيبولون مقارنةً بالنوريتينودريل. [ 21 ]

النشاط الإستروجيني

يتمتع النوريتينودريل، على عكس معظم البروجستينات ولكن على غرار ثنائي أسيتات الإيتينوديول ، ببعض النشاط الإستروجيني . [ 11 ] ويُقال إن النوريتينودريل، مقارنةً ببروجستينات 19-نورتستوستيرون الأخرى، يمتلك نشاطًا إستروجينيًا أقوى بكثير. [ 5 ] في اختبار ألين-دويزي للنشاط الإستروجيني في الحيوانات، أُفيد أن النوريتينودريل يمتلك نشاطًا إستروجينيًا أكبر بمئة ضعف من النوريثيستيرون. [ 2 ] في حين أن النوريثيستيرون لا يمتلك أي ألفة تقريبًا لمستقبلات الإستروجين (ERs)، يُظهر النوريتينودريل بعض الألفة، وإن كانت ضعيفة جدًا، لكل من مستقبلات الإستروجين ألفا ( ERα) وبيتا (ERβ) (من حيث الألفة النسبية للارتباط ، 0.7% و0.22% من ألفة الإستراديول ، على التوالي). [ 21 ] [ 25 ] لم يسبق تقييم النشاط الإستروجيني لـ 3α- و3β-هيدروكسي نوريتينودريل. [ 3 ] ومع ذلك، فبينما يُظهر تيبولون تقاربًا مشابهًا لمستقبلات الإستروجين مثل نوريتينودريل، فإن مستقلبات تيبولون المُهدرجة في الموضعين 3α و3β تتمتع بتقارب أكبر بكثير لمستقبلات الإستروجين. [ 3 ] [ 21 ] وبناءً على ذلك، قد تُظهر مستقلبات نوريتينودريل المُهدرجة في الموضعين 3α و3β نشاطًا إستروجينيًا متزايدًا، وقد يُفسر هذا التأثيرات الإستروجينية المعروفة لنوريتينودريل. [ 3 ] [ 21 ]

إن نظير δ 4 من تيبولون، على غرار نوريثيستيرون، يكاد يخلو من أي ألفة لمستقبلات الإستروجين. [ 21 ] لا يخضع تيبولون ولا نواتج أيضه ​​لعملية الأروماتة، بينما يخضع تريستولون للأروماتة بسهولة، على غرار التستوستيرون و19-نورتستوستيرون، ولهذه الأسباب، من غير المرجح أن يخضع نوريتينودريل أو نواتج أيضه، باستثناء نوريثيستيرون، للأروماتة أيضًا. [ 26 ] وبالتالي، من المحتمل ألا تلعب الأروماتة دورًا في النشاط الإستروجيني لتيبولون أو نوريتينودريل. [ 26 ] ومع ذلك، يوجد جدل حول هذه المسألة، وقد اقترح باحثون آخرون أن تيبولون ونوريتينودريل قد يخضعان للأروماتة بكميات صغيرة إلى إستروجينات عالية الفعالية ( إيثينيل إستراديول ومشتقه 7α-ميثيل، على التوالي). [ 27 ] [ 28 ]

الحركية الدوائية

يُمتص النوريتينودريل بسرعة عند تناوله عن طريق الفم ، ويتم استقلابه بسرعة ، ليختفي من الدورة الدموية في غضون 30  دقيقة. [ 29 ] [ 5 ] أما بالنسبة لارتباطه ببروتينات البلازما ، فيرتبط النوريتينودريل بالألبومين ، ولا يُظهر أي انجذاب للغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية أو الغلوبولين الرابط للكورتيكوستيرويدات . [ 1 ] ومع ذلك، قد يختلف ارتباط مستقلباته ، مثل النوريثيستيرون ، ببروتينات البلازما . [ 2 ]

المستقلبات الرئيسية للنوريتينودريل في الدورة الدموية هي 3α-هيدروكسي نوريتينودريل (الذي يتكون بواسطة 3α-HSD Tooltip 3α-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز ) وبدرجة أقل 3β-هيدروكسي نوريتينودريل (الذي يتكون بواسطة 3β-HSD Tooltip 3β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز )، والمستقلبات الثانوية للنوريتينودريل هي نوريثيستيرون (الذي يتكون بواسطة δ 5-4 -إيزوميراز ) وربما إيثينيل إستراديول (الذي يتكون بواسطة أروماتاز ​​أو ربما إنزيمات السيتوكروم P450 الأخرى ، على الأرجح أحادي الأكسجيناز ). [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 29 ] نظرًا لقصر عمر النصف للتخلص منه وانخفاض انجذابه لمستقبلات الهرمونات الستيرويدية في فحوصات ارتباط المستقبلات ، يُعتبر النوريتينودريل دواءً أوليًا يتحول بسرعة إلى مستقلباته النشطة في الأمعاء والكبد بعد تناوله عن طريق الفم . [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 13 ] وقد ذكر بعض الباحثين أنه دواء أولي للنوريثيستيرون تحديدًا. [ 1 ] [ 2 ] [ 13 ] ومع ذلك، ووفقًا لباحثين آخرين، لا توجد حاليًا بيانات كافية لإثبات ذلك بشكل قاطع، نظرًا لقلة الأبحاث. [ 13 ]

يتم الكشف عن حوالي 1% من الجرعة الفموية من نوريتينودريل في حليب الثدي . [ 6 ]

تمت مراجعة الحركية الدوائية للنوريتينودريل. [ 30 ]

كيمياء

نوريتينودريل، المعروف أيضًا باسم 17α-إيثينيل-δ 5(10) -19-نورتستوستيرون أو 17α-إيثينيلستر-5(10)-إين-17β-أول-3-ون، هو ستيرويد إستران اصطناعي ومشتق من التستوستيرون . [ 18 ] [ 31 ] وهو تحديدًا مشتق من التستوستيرون تم فيه إضافة مجموعة إيثينيل عند الموضع C17α، وإزالة مجموعة الميثيل عند الموضع C19، وإزالة مجموعة الهيدروجين (أي، يحتوي على رابطة مزدوجة ) بين الموضعين C5 وC10. [ 18 ] [ 31 ] وبذلك، يُعد نوريتينودريل أيضًا مشتقًا مُركبًا من الناندرولون (19-نورتستوستيرون) والإيثيستيرون (17α-إيثينيلتستوستيرون). [ 18 ] [ 31 ] بالإضافة إلى ذلك، يُعدّ نوريتينودريل متصاوغًا للنوريثيستيرون (17α-إيثينيل-19-نورتستوستيرون) حيث استُبدلت الرابطة المزدوجة C4 برابطة مزدوجة بين الموضعين C5 وC10. [ 18 ] [ 31 ] لهذا السبب، يُعرف نوريتينودريل أيضًا باسم 5(10)-نوريثيستيرون. [ 18 ] [ 31 ] تشترك بعض بروجستينات 19-نورتستوستيرون الأخرى في الرابطة المزدوجة C5(10) الموجودة في نوريتينودريل، ومن الأمثلة على ذلك تيبولون ، وهو مشتق C7α ميثيل من نوريتينودريل (أي 7α-ميثيل نوريتينودريل)، ونورجيستيرون ، وهو نظير C17α فينيل من نوريتينودريل. [ 18 ] [ 31 ]

توليف

نُشرت طرق التخليق الكيميائي للنوريتينودريل. [ 31 ] [ 30 ]

تاريخ

تمّ تصنيع النوريتينودريل لأول مرة على يد فرانك ب. كولتون من شركة جي دي سيرل وشركاه عام 1952، وسبق ذلك تصنيع النوريثيستيرون على يد لويس إي. ميرامونتس وكارل دجيراسي من شركة سينتكس عام 1951. [ 8 ] في عام 1957، تمت الموافقة على كل من النوريتينودريل والنوريثيستيرون، بالاشتراك مع الميسترانول ، في الولايات المتحدة لعلاج اضطرابات الدورة الشهرية . [ 15 ] في عام 1960، تم طرح النوريتينودريل، بالاشتراك مع الميسترانول (تحت اسم إينوفيد )، في الولايات المتحدة كأول مانع حمل فموي، وتلاه في عام 1963 مزيج النوريثيستيرون والميسترانول كثاني مانع حمل فموي يتم طرحه. [ 15 ] في عام 1988، تم إيقاف إنتاج إينوفيد، إلى جانب موانع الحمل الفموية الأخرى التي تحتوي على جرعات عالية من الإستروجين. [ 32 ] [ 33 ]

تمت دراسة نوريتينودريل لأول مرة في علاج الانتباذ البطاني الرحمي في عام 1961، وكان أول بروجستين يتم بحثه لعلاج هذه الحالة. [ 17 ]

المجتمع والثقافة

الأسماء العامة

نوريتينودريل هو الاسم الدولي غير المسجل الملكية (INN) للدواء، بينما نوريثينودريل هو اسمه المعتمد في الولايات المتحدة (USAN) واسمه المعتمد في بريطانيا (BAN) . [ 6 ] [ 16 ] [ 18 ] [ 31 ] يُعرف أيضًا باسمه الرمزي التطويري SC-4642 . [ 6 ] [ 16 ] [ 18 ] [ 31 ]

أسماء العلامات التجارية

تم تسويق نوريتينودريل بمفرده تحت الأسماء التجارية إينيدريل، وأورجاميتريل، وبريفيسون، وبالاشتراك مع ميسترانول تحت الأسماء التجارية كونوفيد، وكونوفيد إي، وإينافيد، وإينافيد إي، وإينوفيد، وإينوفيد إي، ونورولين، وسينجستول. [ 9 ]

التوافر

لم يعد دواء نوريتينودريل متوفراً بأي تركيبة في الولايات المتحدة، [ 34 ] كما لا يبدو أنه لا يزال يُسوّق في أي دولة أخرى. [ 16 ] [ 18 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 كول، هـ. (سبتمبر 1990). "الحركية الدوائية للإستروجينات والبروجستوجينات". ماتوريتاس . 12 (3): 171-197 . doi : 10.1016/0378-5122(90)90003-O . PMID 2170822 . 
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 كول ، هـ. (2005). "علم الأدوية للإستروجينات والبروجستوجينات: تأثير طرق الإعطاء المختلفة" ( ملف PDF) . سن اليأس . 8 (ملحق 1): 3-63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .  
  3. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ جين واي، دوان إل، تشين إم، بينينغ تي إم، كلوستربوير إتش جيه (٢٠١٢). "استقلاب البروجستوجين الاصطناعي نوريثينودريل بواسطة مختزلات الكيتوستيرويد البشرية من عائلة مختزلات الألدو-كيتو" . مجلة الكيمياء الحيوية الجزيئية للستيرويدات . ١٢٩ ( ٣-٥ ): ١٣٩-١٤٤ . doi : 10.1016/j.jsbmb.2011.12.002 . PMC 3303946. PMID 22210085 .  
  4. 1 2 كول هـ (2011). "علم الأدوية للبروجستينات" (ملف PDF) . مجلة طب التكاثر والغدد الصماء . 8 (1): 157-177 .
  5. 1 2 3 4 5 هامرشتاين ج (ديسمبر 1990). "الأدوية الأولية: ميزة أم عيب؟". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 163 (6 الجزء 2): 2198-2203 . doi : 10.1016/0002-9378(90)90561-K . PMID 2256526 . 
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 سويتمان، إس سي، محرر. (2009). "الهرمونات الجنسية ومعدلاتها" . مارتينديل: المرجع الدوائي الكامل ( الطبعة 36). لندن: دار النشر الصيدلانية. الصفحات 2120-2121 . ISBN   978-0-85369-840-1.
  7. 1 2 3 جوكر إي، أد. (21 ديسمبر 2013). التقدم في أبحاث الأدوية / Fortschritte der Arzneimittelforschung / Progrès des recherches pharmaceutiques . بيركهوسر. ص 85 – 88. ISBN  978-3-0348-7065-8.
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 ماركس، ل. (2010). الكيمياء الجنسية: تاريخ حبوب منع الحمل . مطبعة جامعة ييل. ص 74-75 . ISBN  978-0-300-16791-7.
  9. 1 2 فريق عمل الوكالة الدولية لأبحاث السرطان المعني بتقييم مخاطر المواد الكيميائية المسببة للسرطان على الإنسان (1974). دراسات الوكالة الدولية لأبحاث السرطان حول تقييم مخاطر المواد الكيميائية المسببة للسرطان على الإنسان: الهرمونات الجنسية (ملف PDF) . منظمة الصحة العالمية. ص 88، 191. ISBN  9789283212065.
  10. 1 2 3 4 ويليامز، د. أ.، فوي، و. أ.، ليمكي، ت. ل. (يناير 2002). مبادئ فوي في الكيمياء الطبية . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 700–. ISBN  978-0-683-30737-5.
  11. 1 2 3 رانيباوم، بي سي، رابي، تي، كيسيل، إل (6 ديسمبر 2012). وسائل منع الحمل لدى النساء: تحديثات واتجاهات . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 36–. ISBN  978-3-642-73790-9.
  12. 1 2 سلون إي (2002). بيولوجيا المرأة . سينجايج ليرنينج. ص 426–. ISBN  978-0-7668-1142-3.
  13. 1 2 3 4 5 ستانكزيك، ف. ز. (سبتمبر 2002). "الحركية الدوائية وفعالية البروجستينات المستخدمة في العلاج الهرموني البديل ومنع الحمل". مراجعات في اضطرابات الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 3 (3): 211-224 . doi : 10.1023/A:1020072325818 . PMID 12215716. S2CID 27018468. على الرغم من عدم وجود دليل قاطع على تحول نوريثينودريل إلى نوريثيندرون في الجسم الحي ، تشير البيانات المستقاة من اختبارات ارتباط المستقبلات والفحوصات الحيوية إلى أن نوريثينودريل هو أيضًا دواء أولي.  
  14. 1 2 3 هولينجر، ماجستير (19 أكتوبر 2007). مقدمة في علم الأدوية، الطبعة الثالثة . مطبعة سي آر سي. الصفحات 160 وما بعدها. رقم ISBN  978-1-4200-4742-4.
  15. 1 2 3 رافينا إي (11 يناير 2011). تطور اكتشاف الأدوية: من الأدوية التقليدية إلى الأدوية الحديثة . جون وايلي وأولاده. ص 190 وما بعدها. ISBN  978-3-527-32669-3.
  16. 1 2 3 4 5
  17. 1 2 توماس إي جيه، روك جيه (6 ديسمبر 2012). مناهج حديثة لعلاج الانتباذ البطاني الرحمي . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 223–. ISBN  978-94-011-3864-2.
  18. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 فهرس الأسماء 2000: الدليل الدولي للأدوية . تايلور وفرانسيس. يناير 2000. ص 1–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  19. ↑ ويلكنز، ل. (مارس 1960). "تذكير الجنين الأنثوي نتيجة استخدام البروجستينات المُعطاة عن طريق الفم". مشاكل العيوب الخلقية . المجلد 172. الصفحات 1028-1032 . doi : 10.1007/978-94-011-6621-8_31 . ISBN   978-94-011-6623-2PMID 13844748​​ {{cite book}}عدم توافق رقم ISBN / التاريخ ( مساعدة )
  20. 1 2 كورن ، جي دبليو (1961). "استخدام نوريثينودريل (إينوفيد) في الممارسة السريرية" . مجلة الجمعية الطبية الكندية . 84 (11): 584-7 . PMC 1939348. PMID 13753182. لا يُفترض أن يُمثل الخنوثة الكاذبة مشكلة لدى هؤلاء المرضى ، إذ يبدو أن نوريثينودريل لا يمتلك خصائص أندروجينية، ولكن يُعتقد أن ويلكنز قد وجد الآن حالة واحدة من هذا القبيل لدى مريض كان يتلقى علاجًا بنوريثينودريل.  
  21. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 de Gooyer ME, Deckers GH, Schoonen WG, Verheul HA, Kloosterboer HJ (2003). "توصيف المستقبلات وتفاعلات الغدد الصماء للتيبولون". المنشطات . 68 (1): 21-30 . دوى : 10.1016/s0039-128x(02)00112-5 . بميد 12475720 . S2CID 40426061 .  
  22. ↑ بيري ر، كومار ن، سافاج ت، بينالكازار ل، سوندارام ك (نوفمبر 1998). "النشاط الإستروجيني والبروجستيروني لـ 7-ألفا-ميثيل-19-نورتستوستيرون، وهو أندروجين اصطناعي". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 67 (3): 275-283 . doi : 10.1016/S0960-0760(98)00114-9 . PMID 9879986. S2CID 21302338 .  
  23. ↑ كيستنر، ر. و. (1964). "المركبات الستيرويدية ذات النشاط البروجستيروني". مجلة الدراسات العليا الطبية . 35 (3): 225-232 . doi : 10.1080/00325481.1964.11695038 . PMID 14129897. يُعد هذا الاختلاف مهمًا سريريًا، إذ لم تُسجّل أي آثار أندروجينية (كالشعرانية، أو تضخم البظر، أو تغير الصوت) حتى مع الجرعات الكبيرة من نوريثينودريل (60 ملغ يوميًا) التي استمرت من 9 إلى 12 شهرًا لدى مريضات الانتباذ البطاني الرحمي. 
  24. ↑ سيمبسون جيه إل، كوفمان آر إتش (1998). "تأثيرات الإستروجينات والبروجستوجينات وثنائي إيثيل ستيلبيسترول على الجنين". في فريزر آي إس (محرر). الإستروجينات والبروجستوجينات في الممارسة السريرية ( الطبعة الثالثة). لندن: تشرشل ليفينغستون. ص 533-553 . ISBN   978-0-443-04706-0.
  25. ↑ كويبر جي جي، كارلسون بي، غراندين كيه، إنمارك إي، هاغبلاد جيه، نيلسون إس، غوستافسون جيه إيه (1997). "مقارنة خصوصية ارتباط الليغاند وتوزيع النسخ النسيجي لمستقبلات الإستروجين ألفا وبيتا" . علم الغدد الصماء . 138 (3): 863-70 . doi : 10.1210/endo.138.3.4979 . PMID 9048584 . 
  26. 1 2 دي غوير إم إي، أوبرز-تيميسن إتش إم، ليسن دي، فيرهول إتش إيه، كلوستربوير إتش جيه (مارس 2003). "لا يتحول التيبولون بواسطة الأروماتاز ​​البشري إلى 7-ألفا-ميثيل-17-ألفا-إيثينيل إستراديول (7-ألفا-MEE): تحليلات باستخدام فحوصات حيوية حساسة للإستروجينات والأندروجينات وباستخدام LC-MSMS". الستيرويدات . 68 ( 3): 235-243 . doi : 10.1016/S0039-128X(02)00184-8 . PMID 12628686. S2CID 29486350 .  
  27. ↑ كول هـ، ويغراتز إي (أغسطس 2007). "هل يمكن تحويل مشتقات 19-نورتستوستيرون إلى هرمونات عطرية في كبد البالغين؟ هل هناك آثار سريرية؟". مجلة سن اليأس . 10 (4): 344-353 . doi : 10.1080/13697130701380434 . PMID 17653961. S2CID 20759583 .  
  28. ↑ كلوستربوير، هـ. ج. (أبريل 2008). "لا يتحول التيبولون إلى إستروجين لدى النساء بعد انقطاع الطمث". مجلة انقطاع الطمث . 11 (2): 175، رد المؤلف 175-175، رد المؤلف 176. doi : 10.1080/13697130701752087 . PMID 18365860. S2CID 37940652 .  
  29. 1 2 سيفارت ج (6 ديسمبر 2012). جرعة الدواء في القصور الكلوي . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 423–. ISBN  978-94-011-3804-8.
  30. 1 2 يموت الجستاجين . سبرينغر-فيرلاغ. 27 نوفمبر 2013. ص 15، 285. ISBN  978-3-642-99941-3.
  31. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 إلكس جيه (14 نوفمبر 2014). قاموس الأدوية: البيانات الكيميائية: البيانات الكيميائية، والهياكل، والمراجع . سبرينغر. ص 886–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  32. ↑ وكالة رويترز للأنباء (15 أبريل/نيسان 1988). "سيرل وشركتان أخريان ستتوقفان عن تصنيع حبوب منع الحمل عالية الإستروجين" . صحيفة سانت لويس بوست ديسباتش . ص 7د . تاريخ الاطلاع: 29 أغسطس/آب 2009 . 
  33. ↑ "حبوب منع الحمل عالية الإستروجين تُسحب من السوق" . صحيفة سان خوسيه ميركوري نيوز . 15 أبريل 1988. تاريخ الاطلاع: 29 أغسطس 2009 .
  34. ↑ "الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: منتجات الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 نوفمبر 2016 .