Dydrogesterone

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

Dydrogesterone, sold under the brand name Duphaston among others,[1] is a progestinmedication which is used for a variety of indications, including threatened or recurrent miscarriage during pregnancy, dysfunctional bleeding, infertility due to luteal insufficiency, dysmenorrhea, endometriosis, secondary amenorrhea, irregular cycles, premenstrual syndrome, and as a component of menopausal hormone therapy.[7] It is taken by mouth.[7]

Side effects of dydrogesterone include menstrual irregularities, headache, nausea, breast tenderness, and others.[11][12] Dydrogesterone is a progestin, or a syntheticprogestogen, and hence is an agonist of the progesterone receptor, the biological target of progestogens like progesterone.[7][13] The medication is an atypical progestogen and does not inhibit ovulation.[7][14] It has weak antimineralocorticoid activity and no other important hormonal activity.[7][13]

Dydrogesterone was developed in the 1950s and introduced for medical use in 1961.[15] It is available widely throughout Europe, no longer available in the United Kingdom, since 2008 and is also marketed in Australia and elsewhere in the world.[3][15] The medication was previously available in the United States,[15] but it has been discontinued in that country.[16]

Medical uses

أثبت ديدروجستيرون فعاليته في علاج العديد من الحالات المرتبطة بنقص البروجسترون، [ 17 ] والعقم الناتج عن قصور الجسم الأصفر [ 18 ] [ 19 ] بما في ذلك الإجهاض المهدد ، [ 20 ] والإجهاض المتكرر، [ 21 ] واضطرابات الدورة الشهرية ، [ 22 ] ومتلازمة ما قبل الحيض، [ 23 ] وبطانة الرحم المهاجرة. [ 24 ] كما تم تسجيل ديدروجستيرون كجزء من العلاج الهرموني لانقطاع الطمث [ 25 ] لمواجهة تأثيرات الإستروجين غير المتوازن على بطانة الرحم لدى النساء ذوات الرحم السليم.

اضطرابات أمراض النساء

عسر الطمث الأولي أو الأساسي ظاهرة نسائية شائعة جدًا تعاني منها النساء خلال سنوات الإنجاب. وقد أظهرت الدراسات السريرية تخفيف الأعراض وتقليل الألم مع علاج عسر الطمث بالديدروجستيرون. [ 26 ] أما انقطاع الطمث الثانوي فليس مرضًا بحد ذاته، بل هو عرض. وقد وُجد أن الديدروجستيرون يحفز النزيف بشكل كافٍ في بطانة الرحم المُهيأة بشكل كافٍ بالإستروجين. وعندما تكون مستويات الإستراديول منخفضة، يكون علاج الديدروجستيرون أكثر فعالية عند تناوله مع الإستروجينات . [ 27 ]

الانتباذ البطاني الرحمي مرض مزمن قد يُسبب عسر طمث حادًا ومتفاقمًا، وأحيانًا مُعيقًا، بالإضافة إلى آلام الحوض ، وعسر الجماع، والعقم . يُخفف ديدروجستيرون الألم دون تثبيط الإباضة، مما يُتيح للمريضات إمكانية الحمل أثناء العلاج. يُعد ديدروجستيرون مناسبًا بشكل خاص في الحالات التي ترغب فيها المرأة بالحمل، وللوقاية من مشاكل النزيف. [ 28 ] يُؤدي ديدروجستيرون إلى انخفاضات ذات دلالة إحصائية في أعراض آلام الحوض، وعسر الطمث، وعسر الجماع بعد دورة العلاج الأولى لعلاج الانتباذ البطاني الرحمي التالي لجراحة المناظير . [ 26 ] كما تنخفض كمية ومدة نزيف الحيض بشكل ملحوظ، ومن نهاية الشهر الثالث فصاعدًا، يُعتبر النزيف طبيعيًا لدى غالبية المريضات. وقد لوحظ تحسن في حالة الانتباذ البطاني الرحمي لدى 71% من المريضات.

Dydrogesterone has shown reasonable efficacy in relieving a number of premenstrual syndrome symptoms like mood swings and physical symptoms.[23] Cyclic treatment with low-dose (10 mg/day) dydrogesterone has been found to be effective in the treatment of fibrocystic breast changes and associated breast pain.[29]

Infertility and miscarriage

Oral dydrogesterone is an effective medication, well tolerated and accepted among patients, and can be considered for routine luteal support. Advantage of dydrogesterone is oral administration, easy to use and better patient compliance which results in high satisfaction score of oral dydrogesterone in luteal support of IVF/ICSI cycles.[30] Oral administration of progestins dydrogesterone at least similar live birth rate than vaginal progesterone capsules when used for luteal support in embryo transfer, with no evidence of increased risk of miscarriage.[31][32]

Threatened miscarriage is defined as bleeding during the first 20 weeks of pregnancy while the cervix is closed. It is the most common complication in pregnancy, occurring in 20% of all pregnancies. Recurrent abortion is defined as the loss of three or more consecutive pregnancies. Dydrogesterone is associated with approximately two-fold significant reduction in the miscarriage rate as compared to standard care in threatened and recurrent miscarriages with minimal side effects.[21][33]

Hormone therapy

The objective behind menopausal hormone therapy is to actively increase the circulating levels of estrogen to control hot flashes and to prevent the long-term effects of the menopause, such as bone resorption and unfavourable changes in blood lipids. The administration of estradiol halts, or reverses atrophic changes that occur due to the loss of endogenous estradiol during the menopause.[34]

Estrogen promotes endometrial cell growth and in postmenopausal women with an intact uterus, estrogen monotherapy results in continued endometrial development without the physiological secretory changes normally brought on by progesterone. This action is associated with an increased incidence of endometrial hyperplasia and carcinoma. Additional protection with progestogens is therefore important in patients with an intact uterus who receive estrogen therapy. Dydrogesterone counters the proliferative effect of estrogens on the endometrium and ensures the transition to a secretory pattern and cyclical shedding of the endometrium in serial menopausal hormone therapy regimes. Dydrogesterone effectively protects against the ontogenesis of endometrial hyperplasia. Unlike androgenic progestogens, dydrogesterone does not reverse the benefits brought on by estradiol on lipid profiles and carbohydrate metabolism. In a continuous, combined menopausal hormone therapy regimen, dydrogesterone retards the proliferation of the endometrium so that it remains atrophic or inactive.[35]

Available forms

Dydrogesterone is available in the form of 10 mg oraltablets both alone and in combination with estradiol.[36][37]

Contraindications

Side effects

The most commonly reported medication-related adverse reactions in people taking dydrogesterone without an estrogen in clinical trials of indications have included menstrual irregularities, headaches, migraines, nausea, breast tenderness, bloating, and weight gain.[11][12] The use of progestins, in particular medroxyprogesterone acetate, in treating postmenopausal symptoms have been associated with increased risk of blood clots[38] and breast cancer in a study carried out by the Women's Health Initiative. While the study did not involve dydrogesterone, it is possible, but not certain, that it too increases these risks.[39]

Dydrogesterone has been prescribed and used in over 10 million pregnancies worldwide. There have been no harmful effects exhibited due to the use of dydrogesterone while pregnant. Dydrogesterone is safe to use during pregnancy only when prescribed and indicated by a medical practitioner.[40] Studies have not shown any incidence of decreased fertility due to dydrogesterone at therapeutic dose.[40] The Ames test found no evidence of any potential mutagenic or toxicity properties.[41]

  • v
  • t
  • e
Risk of breast cancer with menopausal hormone therapy in large observational studies (Mirkin, 2018)
StudyTherapyHazard ratio (95% CITooltip confidence interval)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005)Estrogen alone1.1 (0.8–1.6)
Estrogen plus progesterone    Transdermal estrogen    Oral estrogen0.9 (0.7–1.2)0.9 (0.7–1.2)No events
Estrogen plus progestin    Transdermal estrogen    Oral estrogen1.4 (1.2–1.7)1.4 (1.2–1.7)1.5 (1.1–1.9)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)Oral estrogen alone1.32 (0.76–2.29)
Oral estrogen plus progestogen    Progesterone    Dydrogesterone    Medrogestone    Chlormadinone acetate    Cyproterone acetate    Promegestone    Nomegestrol acetate    Norethisterone acetate    Medroxyprogesterone acetateNot analyzeda0.77 (0.36–1.62)2.74 (1.42–5.29)2.02 (1.00–4.06)2.57 (1.81–3.65)1.62 (0.94–2.82)1.10 (0.55–2.21)2.11 (1.56–2.86)1.48 (1.02–2.16)
Transdermal estrogen alone1.28 (0.98–1.69)
Transdermal estrogen plus progestogen    Progesterone    Dydrogesterone    Medrogestone    Chlormadinone acetate    Cyproterone acetate    Promegestone    Nomegestrol acetate    Norethisterone acetate    Medroxyprogesterone acetate1.08 (0.89–1.31)1.18 (0.95–1.48) 2.03 (1.39–2.97)1.48 (1.05–2.09)Not analyzeda1.52 (1.19–1.96)1.60 (1.28–2.01)Not analyzedaNot analyzeda
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)Estrogen alone1.17 (0.99–1.38)
Estrogen plus progesterone or dydrogesterone1.22 (1.11–1.35)
Estrogen plus progestin1.87 (1.71–2.04)
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013)Estrogen alone1.19 (0.69–2.04)
Estrogen plus progestogen    Progesterone    Progestins        Progesterone derivatives        Testosterone derivatives1.33 (0.92–1.92)0.80 (0.44–1.43)1.72 (1.11–2.65)1.57 (0.99–2.49)3.35 (1.07–10.4)
Footnotes:a = Not analyzed, fewer than 5 cases. Sources: See template.
  • v
  • t
  • e
Risk of breast cancer with menopausal hormone therapy by duration in large observational studies (Mirkin, 2018)
StudyTherapyHazard ratio (95% CITooltip confidence interval)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005)aTransdermal estrogen plus progesterone    <2 years    2–4 years    ≥4 years0.9 (0.6–1.4)0.7 (0.4–1.2)1.2 (0.7–2.0)
Transdermal estrogen plus progestin    <2 years    2–4 years    ≥4 years1.6 (1.3–2.0)1.4 (1.0–1.8)1.2 (0.8–1.7)
Oral estrogen plus progestin    <2 years    2–4 years    ≥4 years1.2 (0.9–1.8)1.6 (1.1–2.3)1.9 (1.2–3.2)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)Estrogen plus progesterone    <2 years    2–4 years    4–6 years    ≥6 years0.71 (0.44–1.14)0.95 (0.67–1.36)1.26 (0.87–1.82)1.22 (0.89–1.67)
Estrogen plus dydrogesterone    <2 years    2–4 years    4–6 years    ≥6 years0.84 (0.51–1.38)1.16 (0.79–1.71)1.28 (0.83–1.99)1.32 (0.93–1.86)
Estrogen plus other progestogens    <2 years    2–4 years    4–6 years    ≥6 years1.36 (1.07–1.72)1.59 (1.30–1.94)1.79 (1.44–2.23)1.95 (1.62–2.35)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)Estrogens plus progesterone or dydrogesterone    <5 years    ≥5 years1.13 (0.99–1.29)1.31 (1.15–1.48)
Estrogen plus other progestogens    <5 years    ≥5 years1.70 (1.50–1.91)2.02 (1.81–2.26)
Footnotes:a = Oral estrogen plus progesterone was not analyzed because there was a low number of women who used this therapy. Sources: See template.

Overdose

There is not enough clinical data to support overdose in humans. The maximum dose of dydrogesterone administered to humans to date was 360 mg orally, and the medication was found to be well tolerated at this dose. There are no antidotes to overdose, and treatment should be based on symptoms.[40] In acute toxicity trials, the LD50 doses in rats were in excess of 4,640 mg/kg orally.[42][43]

Interactions

In menopausal hormone therapy, dydrogesterone is administered together with an estrogen. Therefore, the interaction between dydrogesterone and estrogens has been assessed, and no clinically significant interaction has been observed.

Pharmacology

Pharmacodynamics

20α-Dihydrodydrogesterone (20α-DHD), the main active form of dydrogesterone.

ديدروجستيرون هو بروجستين انتقائي للغاية ، وبفضل بنيته الفريدة، على عكس البروجسترون والعديد من البروجستينات الأخرى ، يرتبط بشكل شبه حصري بمستقبل البروجسترون (PR). [ 44 ] يُعدّ انجذاب ديدروجستيرون لمستقبل البروجسترون منخفضًا نسبيًا، حيث يبلغ حوالي 16% من انجذاب البروجسترون. [ 45 ] [ 46 ] ومع ذلك، في الجسم الحي ، يكون ديدروجستيرون أكثر فعالية بكثير عند تناوله عن طريق الفم ، بجرعة مكافئة، من حيث تكاثر بطانة الرحم ، أقل بعشر إلى عشرين مرة من جرعة البروجسترون. [ 47 ] ويُعزى ذلك إلى الاختلافات في الحركية الدوائية بين الدواءين، وتحديدًا تحسّن التوافر الحيوي والاستقرار الأيضي مع ديدروجستيرون، بالإضافة إلى النشاط البروجستوجيني الإضافي لمستقلباته . [ 13 ] يرتبط ديدروجستيرون بكلا الشكلين الرئيسيين لمستقبلات البروجسترون، وهما PR-A و PR-B ، وينشطهما، بنسبة انتقائية مماثلة بين المستقبلين لتلك الخاصة بالبروجسترون، ولكن بفعالية أقل على هذه المستقبلات مقارنةً بالبروجسترون. [ 45 ] يتمتع المستقلب النشط الرئيسي لديدروجستيرون، وهو 20α-ديهيدرودروجستيرون (20α-DHD)، بنشاط بروجستيروني أيضًا، ولكن بفعالية أقل بكثير مقارنةً بديدروجستيرون. [ 45 ] كما هو الحال مع البروجستيرونات الأخرى، يمتلك ديدروجستيرون تأثيرات مضادة للإستروجين في بعض الأنسجة ، مثل بطانة الرحم ، ويحفز تحولها الإفرازي . [ 7 ] 

لا يرتبط ديدروجستيرون بشكلٍ ملحوظ بمستقبلات الأندروجين أو الإستروجين أو الجلوكوكورتيكويد . [ 46 ] [ 45 ] ولذلك، فهو خالٍ من النشاط الأندروجيني أو المضاد للأندروجيني ، والإستروجيني أو المضاد للإستروجيني ، والجلوكوكورتيكويدي أو المضاد للجلوكوكورتيكويدي . [ 44 ] [ 7 ] [ 45 ] ومع ذلك، وعلى غرار البروجسترون، يرتبط ديدروجستيرون بمستقبلات المعادن القشرية ويمتلك نشاطًا مضادًا للمعادن القشرية ، ولكنه ضعيف. [ 7 ] [ 45 ] ومثل البروجستينات الأخرى، ولكن على عكس البروجسترون الذي يُكوّن مستقلبات عصبية ستيرويدية مُهدئة ، لا يُمكن استقلاب ديدروجستيرون بطريقة مماثلة، ولهذا السبب، فهو غير مُهدئ. [ 7 ] لا يثبط الدواء و20α-DHD إنزيم 5α-ريدوكتاز . [ 45 ] وُجد أن ديدروجستيرون يثبط انقباض عضلة الرحم عبر آلية غير محددة لا تعتمد على مستقبلات البروجسترون في الجسم الحي في الفئران الحوامل وفي المختبر في الأنسجة البشرية بتركيزات لا يؤثر فيها البروجسترون وغيره من البروجستوجينات. [ 48 ]

ملف البروجستوجيني غير نمطي

بسبب نشاطه البروجستيروني، يمكن أن يُحدث ديدروجستيرون تأثيرات مضادة للغدد التناسلية عند تناوله بجرعات كافية في الحيوانات. [ 49 ] ومع ذلك، فإنه لا يثبط إفراز الهرمونات التناسلية ، الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH)، أو يمنع الإباضة عند الجرعات السريرية المعتادة لدى البشر. [ 7 ] [ 14 ] [ 50 ] لم تُفلح الجرعات الفموية من ديدروجستيرون التي تتراوح بين 5 و40  ملغ/يوم في الفترة من اليوم 5 إلى اليوم 25 من الدورة الشهرية في تثبيط الإباضة (تم تقييم ذلك عن طريق تحليل البريغنانيديول في البول وفحص البطن جراحيًا )، ووجدت إحدى الدراسات أن الإباضة استمرت حتى لدى النساء اللواتي عولجن بجرعة فموية تصل إلى 400 ملغ/يوم (تم تقييم ذلك عن طريق الفحص البصري للمبايض ) . [ 51 ] [ 14 ] وبالمثل، لم يؤثر حقن 100 ملغ من ديدروجستيرون في معلق مائي دقيق التبلور عضليًا في اليوم الأول إلى الثالث من الدورة الشهرية على تطور نمط الإباضة من الانقباضات الرحمية التلقائية لدى النساء. [ 14 ] [ 52 ] ومع ذلك، توجد دراستان متضاربتان حول مسألة تثبيط الإباضة بواسطة ديدروجستيرون، حيث تشير النتائج إلى تثبيط جزئي أو كامل للإباضة عند تناول ديدروجستيرون عن طريق الفم. [ 14 ] وشمل ذلك منع ذروة هرمون LH وFSH في منتصف الدورة، وارتفاع درجة حرارة الجسم وإفراز البريغنانيديول في المرحلة الأصفرية . [ 14 ] ومع ذلك، يبدو أن الإجماع العام بين الباحثين هو أن ديدروجستيرون لا يثبط الإباضة لدى النساء. [ 14 ] إن عدم قدرة ديدروجستيرون الواضحة على منع الإباضة يتناقض مع جميع البروجستينات الأخرى المستخدمة سريريًا باستثناء ترينجستون ، الذي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بديدروجستيرون. [ 51 ] [ 53 ] وعلى غرار ترينجستون، ولكن على عكس جميع البروجستينات الأخرى المستخدمة سريريًا، لا يُسبب ديدروجستيرون ارتفاعًا في درجة حرارة الجسم لدى البشر (أي أنه لا يزيد من درجة حرارة الجسم ). [ 7 ] [ 53 ] [ 54 ]  

It has been said that the lack of ovulation inhibition and hyperthermic effect with retroprogesterone derivatives like dydrogesterone may represent a dissociation of peripheral and central progestogenic activity.[55][56] However, a related retroprogesterone derivative, trengestone, likewise does not inhibit ovulation or produce a hyperthermic effect but rather has an inducing effect on ovulation.[53]

Whereas all other assessed progestins are associated with an increased risk of breast cancer when combined with an estrogen in postmenopausal women, neither oral progesterone nor dydrogesterone are associated with a significantly increased risk of breast cancer (although the risk of breast cancer is non-significantly higher with dydrogesterone).[57][58][59] Similarly, like oral progesterone but in contrast to other progestins, dydrogesterone does not appear to further increase the risk of venous thromboembolism when used in combination with an oral estrogen.[60][61] Dydrogesterone may also provide inferior endometrial protection relative to other progestins such as medroxyprogesterone acetate and norethisterone acetate, with a significantly increased risk of endometrial cancer in combination with an estrogen with long-term therapy (>5 years).[62][63][64]

Other activity

Dydrogesterone weakly stimulates the proliferation of MCF-7breast cancercellsin vitro, an action that is independent of the classical PRs and is instead mediated via the progesterone receptor membrane component-1 (PGRMC1).[65] Certain other progestins are also active in this assay, whereas progesterone acts neutrally.[65] It is unclear if these findings may explain the different risks of breast cancer observed with progesterone, dydrogesterone, and other progestins such as medroxyprogesterone acetate and norethisterone in clinical studies.[66]

Pharmacokinetics

Absorption

يتمتع ديدروجستيرون ومستقلبه الرئيسي ، 20α-DHD، بحركية دوائية يمكن التنبؤ بها . وتكون حركية الجرعة الواحدة خطية ضمن نطاق الجرعات الفموية من 2.5 إلى 10  ملغ. ولا تتغير هذه الحركية الدوائية عند تناول جرعات متكررة تصل إلى 20 ملغ من ديدروجستيرون مرة واحدة يوميًا. يُمتص  ديدروجستيرون بسهولة عند تناوله عن طريق الفم . وتبلغ التوافر الحيوي المطلق لديدروجستيرون 28% في المتوسط. [ 4 ] وتتراوح قيم Tmax بين 0.5 و2.5 ساعة. [ 67 ] ويتم الوصول إلى حالة الاستقرار بعد 3 أيام من العلاج. [ 40 ] كما وُجد أن مستويات 20α-DHD، وهو المستقلب النشط الرئيسي، تبلغ ذروتها بعد حوالي 1.5 ساعة من تناول الجرعة. [ 40 ]   

أظهرت الدراسات أن حقنة واحدة عضلية من 100  ملغ من ديدروجستيرون في معلق مائي دقيق التبلور، تدوم فعاليتها من 16 إلى 38 يومًا من حيث التأثير البيولوجي السريري في الرحم لدى النساء. [ 14 ] وقد تزامن ذلك تحديدًا مع الفترة الزمنية حتى بدء نزيف الانسحاب لدى النساء المصابات بانقطاع الطمث واللواتي يتلقين علاجًا بالإستروجين. [ 14 ] 

  • v
  • ت
  • هـ
فعالية البروجستوجينات عند إعطائها عن طريق الحقن ومدة تأثيرها [ أ ] [ ب ]
مُجَمَّعاستمارةالجرعة للاستخدامات المحددة (ملغ) [ ج ]DOA [ d ]
TFD [ هـ ]POICD [ f ]CICD [ g ]
ألجيستون أسيتوفينيدمحلول زيتي––75–15014-32 يومًا
كابروات جيستونورونمحلول زيتي25-50––8-13 يومًا
هيدروكسي بروجستيرون أسيتات [ ​​ساعة ]معلق مائي350––9-16 يومًا
هيدروكسي بروجستيرون كابرواتمحلول زيتي250–500 [ i ]–250–5005-21 يومًا
أسيتات ميدروكسي بروجستيرونمعلق مائي50–1001502514–50+ يومًا
أسيتات ميجيسترولمعلق مائي––25>14 يومًا
نوريثيستيرون إينانثاتمحلول زيتي100–2002005011-52 يومًا
البروجسترونمحلول زيتي200 [ i ]––2-6 أيام
محلول مائي؟––1-2 يوم
معلق مائي50–200––7-14 يومًا
ملاحظات ومصادر:
  1. ↑Sources:[68][69][70][71][72][73][74][75][76][77][78][79][80][81][82][83][84][85][86]
  2. ↑All given by intramuscular or subcutaneous injection.
  3. ↑Progesterone production during the luteal phase is ~25 (15–50) mg/day. The OIDTooltip ovulation-inhibiting dose of OHPC is 250 to 500 mg/month.
  4. ↑Duration of action in days.
  5. ↑Usually given for 14 days.
  6. ↑Usually dosed every two to three months.
  7. ↑Usually dosed once monthly.
  8. ↑Never marketed or approved by this route.
  9. 12In divided doses (2 × 125 or 250 mg for OHPC, 10 × 20 mg for P4).

Distribution

The plasma protein binding of dydrogesterone and 20α-DHD are unknown. Based on the plasma protein binding of other progestins however, they are probably bound to albumin and not to sex hormone-binding globulin or corticosteroid-binding globulin.[6][7]

Metabolism

The metabolism of dydrogesterone occurs in the liver.[87] It is virtually completely metabolized.[87] The primary metabolic pathway is the hydrogenation of the 20-keto group mainly by AKR1C1 and to a lesser extent AKR1C3, resulting in 20α-DHD. This active metabolite is a progestogen similarly to dydrogesterone, albeit with much lower potency.[9] With oral administration of dydrogesterone, circulating levels of 20α-DHD are substantially higher than those of dydrogesterone.[45] The ratios of 20α-DHD to dydrogesterone in terms of peak levels and area-under-the-curve (AUC) levels have been found to be 25:1 and 40:1, respectively.[45] For these reasons, despite the lower relative progestogenic potency of 20α-DHD, dydrogesterone may act as a prodrug of this metabolite.[45]

The metabolism of dydrogesterone differs from progesterone.[14] Whereas the major metabolite of progesterone is pregnanediol, the corresponding derivative of dydrogesterone, retropregnanediol, cannot be detected in urine with oral administration of dydrogesterone.[14] All of the metabolites of dydrogesterone retain the 4,6-diene-3-one structure and are metabolically stable. As such, similarly to progesterone, dydrogesterone does not undergo aromatization.

The mean elimination half-lives of dydrogesterone and 20α-DHD are in the ranges of 5 to 7 hours and 14 to 17 hours, respectively.[10]

Excretion

Dydrogesterone and its metabolites are excreted predominantly in urine. Total clearance of plasma is at a rate of 6.4 L/min. Within 72 hours, excretion is virtually complete. 20α-DHD is preponderantly present in the urine as a conjugate of glucuronic acid. Approximately 85% of the oral dose is successfully removed from the body within 24 hours. Around 90% of excreted material is 20α-DHD.[14]

Miscellaneous

The pharmacokinetics of dydrogesterone have been reviewed.[7][88]

Chemistry

A 3D schematic representation of the chemical structures of progesterone (top) and dydrogesterone (bottom), showing the retrosteroid spatial configuration of dydrogesterone.[7][44]

Dydrogesterone, also known as 6-dehydro-9β,10α-progesterone or as 9β,10α-pregna-4,6-diene-3,20-dione, is a syntheticpregnanesteroid and a derivative of progesterone and retroprogesterone (9β,10α-progesterone).[2][3] Retroprogesterone derivatives like dydrogesterone are analogues of progesterone in which the hydrogen atom at the 9th carbon has been switched from the α-position (below the plane) to the β-position (above the plane) and the methyl group at the 10th carbon has been switched from the β-position to the α-position.[53] This reversed configuration in dydrogesterone results in a "bent" spatial geometry in which the plane of rings A and B is orientated at a 60° angle below the rings C and D.[7] Dydrogesterone also has an additional double bond between the C6 and C7 positions (4,6-dien-3-one configuration).[2][3] While its chemical structure is close to that of progesterone, these changes result in dydrogesterone having improved oral activity and metabolic stability, among other differences, in comparison to progesterone.[7][44]

Analogues

Other retroprogesterone derivatives, and analogues of dydrogesterone, include trengestone (1,6-didehydro-6-chlororetroprogesterone) and Ro 6-3129 (16α-ethylthio-6-dehydroretroprogesterone).[2][3]

Synthesis

Dydrogesterone is synthesized and manufactured by treatment of progesterone with ultraviolet light exposure.[44]

Chemical syntheses of dydrogesterone have been published.[88]

History

ديدروجستيرون هو بروجستين تم تصنيعه لأول مرة بواسطة دوفار في خمسينيات القرن الماضي، وطُرح في الأسواق عام 1961. وهو فريد من نوعه، إذ يُعدّ الستيرويد العكسي الوحيد المتوفر تجاريًا، ويرتبط تركيبه الجزيئي ارتباطًا وثيقًا بالبروجستيرون الطبيعي [ 13 ] ، ولكنه يتميز بتوافر حيوي فموي مُحسّن . تشير التقديرات إلى أنه خلال الفترة من 1977 إلى 2005 [ 89 ]، عُولجت حوالي 38 مليون امرأة بديدروجستيرون، وتعرضت الأجنة له داخل الرحم في أكثر من 10 ملايين حالة حمل. وقد تمت الموافقة عليه في أكثر من 100 دولة حول العالم. يُسوّق تجاريًا تحت الاسم التجاري ديدروبون، وتُصنّعه شركة مانكايند فارما . طُرح دواء ديدروجستيرون لأول مرة في المملكة المتحدة عام 1961 ، من قِبل شركة دوفار، تحت اسم دوفاستون. [ 15 ] ثم طُرح في الولايات المتحدة تحت اسمي دوفاستون وجينوريست عامي 1962 و1968 على التوالي. [ 15 ] سُحب دوفاستون من السوق الأمريكية عام 1979، [ 90 ] كما لم يعد جينوريست متوفرًا في الولايات المتحدة. [ 91 ]

المجتمع والثقافة

الأسماء العامة

ديدروجستيرون هو الاسم العلمي للدواء، وله أيضًا الاسم الدولي غير المسجل الملكية (INN) ، والاسم الأمريكي المعتمد (USAN) ، والاسم البريطاني المعتمد (BAN) . أما ديدروجستيرون فهو الاسم الفرنسي الشائع (DCF) ، وديدروجستيرون هو الاسم الإيطالي الشائع (DCIT) . [ 2 ] [ 3 ] [ 15 ] [ 92 ] وكان يُعرف سابقًا باسم إيزوبريجنينون . [ 2 ] [ 3 ] [ 15 ] [ 92 ] كما يُشار إلى ديدروجستيرون باسم ريتروبروجستيرون ، ولكن يجب عدم الخلط بينه وبين ريتروبروجستيرون . [ 93 ]

أسماء العلامات التجارية

يُسوَّق ديدروجستيرون بشكل رئيسي تحت الاسمين التجاريين دوفاستون (بمفرده) وفيموستون (بالاشتراك مع الإستراديول ). [ 92 ] [ 3 ] كما يُسوَّق، أو سُوِّق سابقًا، بمفرده تحت الأسماء التجارية دابروستون، وديفاترون، ودوفاستون، ودوفارون، وديدروفيم، وفيموستون، وجيستاترون، وجينوريست، وبروديل، وريترون، وتيرولوت، وزوفيستون، وبالاشتراك مع الإستراديول تحت الأسماء التجارية كليماستون، وفيماستون، وفيمفاسكيل. [ 1 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 15 ]

التوافر

يتوفر دواء ديدروجستيرون على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم. [ 92 ] [ 3 ] يُسوّق في المملكة المتحدة والهند وأيرلندا وجنوب إفريقيا وأستراليا ، ولكنه غير متوفر في الولايات المتحدة أو كندا أو نيوزيلندا . [ 92 ] [ 3 ] كان الدواء متوفرًا سابقًا في الولايات المتحدة، [ 15 ] ولكن تم إيقافه في هذا البلد. [ 16 ] يتوفر ديدروجستيرون أيضًا في أماكن أخرى في أوروبا ، وكذلك في أمريكا الوسطى والجنوبية وآسيا وشمال إفريقيا . [ 92 ] [ 3 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ "العلامات التجارية العالمية للديدروجستيرون" . Drugs.com. مؤرشف من الأصل بتاريخ ٢٩ نوفمبر ٢٠٢٠. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢٩ نوفمبر ٢٠٢٠ .
  2. 1 2 3 4 5 6 7 إلكس جيه (14 نوفمبر 2014). قاموس الأدوية: البيانات الكيميائية: البيانات الكيميائية، والهياكل، والمراجع . سبرينغر. ص 474 وما بعدها. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 فهرس الأسماء 2000: الدليل الدولي للأدوية . تايلور وفرانسيس. يناير 2000. ص 378–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  4. ١ ٢ "أقراص فيموستون ٢/١٠ ملغ المغلفة بغشاء رقيق" . medicines.ie أيرلندا . مؤرشف من الأصل بتاريخ ٢٠١٥-٠٤-٠٢ . تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢٠١٥-٠٣-١٦ .
  5. ↑Schindler AE (2015). "Pharmacology of Progestogens". Progestogens in Obstetrics and Gynecology. Springer. pp. 33–40. doi:10.1007/978-3-319-14385-9_2. ISBN 978-3-319-14384-2. S2CID 85844034.
  6. 12Howard J.A. Carp, MB, BS, FRCOG (9 April 2015). Progestogens in Obstetrics and Gynecology. Springer. pp. 33, 38. ISBN 978-3-319-14385-9.
  7. 1234567891011121314151617Kuhl H (August 2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration". Climacteric. 8 (Suppl 1): 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. S2CID 24616324.
  8. ↑Olbrich M, Weigl K, Kahler E, Mihara K (October 2016). "Dydrogesterone metabolism in human liver by aldo-keto reductases and cytochrome P450 enzymes". Xenobiotica; the Fate of Foreign Compounds in Biological Systems. 46 (10): 868–74. doi:10.3109/00498254.2015.1134852. PMID 26796435. S2CID 22311056.
  9. 123Beranič N, Gobec S, Rižner TL (May 2011). "Progestins as inhibitors of the human 20-ketosteroid reductases, AKR1C1 and AKR1C3". Chemico-Biological Interactions. 191 (1–3): 227–33. Bibcode:2011CBI...191..227B. doi:10.1016/j.cbi.2010.12.012. PMID 21182831.
  10. 123Bińkowska M, Woroń J (June 2015). "Progestogens in menopausal hormone therapy". Przeglad Menopauzalny = Menopause Review. 14 (2): 134–43. doi:10.5114/pm.2015.52154. PMC 4498031. PMID 26327902.
  11. 12Mishell DR, Kirschbaum TH, Morrow CP (May 1990). 1990 The Year Book of Obstetrics and Gynecology. Year Book Medical. ISBN 978-0-8151-6012-0.
  12. 1 2 "ديدروجستيرون/إستراديول (أقراص فيموستون العامة 1/10 ملغ)" . هيئة الخدمات الصحية الوطنية (إنجلترا) . 16 أغسطس 2018.
  13. 1 2 3 4 شندلر إي (ديسمبر 2009). "الآثار البروجستيرونية للديدروجستيرون في المختبر وفي الجسم الحي وعلى بطانة الرحم البشرية". ماتوريتاس . 65 (ملحق 1): S3-11. دوى : 10.1016/j.maturitas.2009.10.011 . بميد 19969432 . 
  14. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 تاوسك، م. أ. (1972). "علم أدوية الجهاز الصمّاوي والأدوية ذات الصلة: البروجسترون، والأدوية البروجستيرونية، وأدوية منع الحمل". الموسوعة الدولية لعلم الأدوية والعلاجات . 48 : 19، 220، 278، 285، 481.
  15. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 دار نشر ويليام أندرو (22 أكتوبر 2013). موسوعة تصنيع الأدوية، الطبعة الثالثة . إلسيفير. الصفحات 1411 وما بعدها. ISBN  978-0-8155-1856-3.
  16. 1 2 مانو ب (28 يوليو 2000). العلاج الدوائي للمتلازمات الوظيفية الشائعة: إرشادات قائمة على الأدلة لممارسة الرعاية الصحية الأولية . مطبعة سي آر سي. ص 235 وما بعدها. ISBN  978-0-7890-0588-5الدواء غير متوفر للاستخدام السريري في الولايات المتحدة .
  17. ^ كولينغ بينينك إتش جيه، بويريجتر بي جيه (نوفمبر 2003). "استخدام الديدروجستيرون كبروجستيرون في منع الحمل عن طريق الفم". المنشطات . 68 ( 10– 13): 927– 9. دوى : 10.1016/j.steroids.2003.07.006 . بميد 14667985 . S2CID 37470083 .  
  18. ↑ بالاش ج، فانريل جيه إيه، ماركيز إم، بورزاكو ​​آي، غونزاليس-ميرلو جيه (يونيو 1982). "ديهيدروجسترون مقابل بروجسترون مهبلي في علاج قصور المرحلة الأصفرية في بطانة الرحم". الخصوبة والعقم . 37 (6): 751-754 . doi : 10.1016/S0015-0282(16)46333-8 . PMID 7084497 . 
  19. ↑ توميتش الخامس (27 يناير 2014). "الديدروجستيرون مقابل البروجسترون المهبلي في دعم المرحلة الأصفرية" . ClinicalTrials.gov .
  20. ^ بانديان رو (ديسمبر 2009). "الديدروجستيرون في الإجهاض المهدد: تجربة ماليزية". ماتوريتاس . 65 (ملحق 1): S47-50. دوى : 10.1016/j.maturitas.2009.11.016 . بميد 20005647 . 
  21. 1 2 كارب ، هـ. (يونيو 2015). "مراجعة منهجية للديدروجستيرون لعلاج الإجهاض المتكرر". علم الغدد الصماء النسائية . 31 (6): 422-430 . doi : 10.3109/09513590.2015.1006618 . PMID 25765519. S2CID 20795534 .  
  22. ^ Tabaste JL، Servaud M، Steiner E، Dabir P، Bene B، Pouzet M (يناير 1984). "[عمل الديدروجستيرون في اضطرابات الحيض بعد البلوغ]". Revue Française de Gynécologie et d'Obstétrique . 79 (1): 19–20 , 23–5 . بميد 6531584 . 
  23. 1 2 دينرستين إل، مورس سي، غوتس جي، براون جيه، سميث إم، أوتس جيه، وآخرون . (1986). "علاج متلازمة ما قبل الحيض. تجربة مزدوجة التعمية للديدروجستيرون". مجلة الاضطرابات العاطفية . 11 (3): 199-205 . doi : 10.1016/0165-0327(86)90070-4 . PMID 2951407 .  
  24. ↑ جونستون ، دبليو آي (يناير 1976). "ديدروجستيرون وبطانة الرحم المهاجرة". المجلة البريطانية لأمراض النساء والتوليد . 83 (1): 77-80 . doi : 10.1111/j.1471-0528.1976.tb00734.x . PMID 1252380. S2CID 72008984 .  
  25. ↑ "العلاج بالهرمون البديل ديدروجستيرون/إستراديول" . هيئة الخدمات الصحية الوطنية . 16 أغسطس 2018.
  26. 1 2 تريفيدي ب، سيلفاراج ك، ماهاباترا ب د، سريفاستافا س، مالك س (أكتوبر 2007). "العلاج الفعال لبطانة الرحم المهاجرة بعد تنظير البطن باستخدام ديدروجستيرون". علم الغدد الصماء النسائية . 23 (ملحق 1): 73-76 . doi : 10.1080/09513590701669583 . PMID 17943543. S2CID 23436064 .  
  27. ↑ باناي ن، بريتش م، آلت ج (نوفمبر 2007). "الديدروجستيرون الدوري في انقطاع الطمث الثانوي: نتائج دراسة عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل". علم الغدد الصماء النسائية . 23 (11): 611-8 . doi : 10.1080/09513590701582554 . PMID 17891596. S2CID 25402423 .  
  28. ^ شويبي كيلوواط (ديسمبر 2009). "مكان الديدروجستيرون في علاج التهاب بطانة الرحم والعضال الغدي". ماتوريتاس . 65 (ملحق 1): S23-7. دوى : 10.1016/j.maturitas.2009.11.011 . بميد 19945806 . 
  29. ↑ وينكلر يو إتش، شيندلر إيه إي، برينكمان يو إس، إيبرت سي، أوبرهوف سي (ديسمبر 2001). "العلاج الدوري بالبروجستين لإدارة اعتلال الثدي وألم الثدي". علم الغدد الصماء النسائية . 15 (ملحق 6): 37-43 . doi : 10.1080/gye.15.s6.37.43 . PMID 12227885. S2CID 27589741 .  
  30. ↑ توميتش ف، توميتش ج، كلايتش د.ز، كاسوم م، كونا ك (مارس 2015). "مقارنة بين ديدروجستيرون الفموي وجل البروجسترون المهبلي في دعم المرحلة الأصفرية: تجربة عشوائية مضبوطة". المجلة الأوروبية لأمراض النساء والتوليد وعلم الأحياء التناسلية . 186 (1): 49-53 . doi : 10.1016/j.ejogrb.2014.11.002 . PMID 25622239 . 
  31. ↑ باربوسا إم دبليو، فالاداريس إن بي، باربوسا إيه سي، أمارال إيه إس، إغليسياس جيه آر، ناستري سي أو، وآخرون (يونيو 2018). "مقارنة بين كبسولات ديدروجستيرون الفموية وكبسولات بروجسترون المهبلية لدعم المرحلة الأصفرية لدى النساء الخاضعات لنقل الأجنة: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . مجلة JBRA للتلقيح الاصطناعي . 22 (2): 148-156 . doi : 10.5935/1518-0557.20180018 . PMC 5982562. PMID 29488367 .   
  32. ↑ غريسينغر جي، بلوكيل سي، سوخيخ جي تي، باتكي إيه، دوريباتيل بي، يانغ دي زد، وآخرون . (ديسمبر 2018). "مقارنة بين ديدروجستيرون الفموي وجل البروجسترون الميكروني المهبلي لدعم المرحلة الأصفرية في التلقيح الصناعي: تجربة سريرية عشوائية" . التكاثر البشري . 33 (12): 2212-2221 . doi : 10.1093/humrep/dey306 . PMC 6238366. PMID 30304457 .   
  33. ↑ كارب، هـ. (ديسمبر 2012). " مراجعة منهجية للديدروجستيرون لعلاج الإجهاض المُهدد" . علم الغدد الصماء النسائية . 28 (12): 983-990 . doi : 10.3109/09513590.2012.702875 . PMC 3518297. PMID 22794306 .  
  34. ↑ سانتين آر جيه، ألرد دي سي، أردوين إس بي، آرتشر دي إف، بويد إن، براونشتاين جي دي، وآخرون . (يوليو 2010). "العلاج الهرموني بعد انقطاع الطمث: بيان علمي من جمعية الغدد الصماء" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 95 (7 ملحق 1): ص1- ص 66. doi : 10.1210/jc.2009-2509 . PMC 6287288. PMID 20566620 .   
  35. ↑ مويك إيه أو، سيجر إتش، بوهلينج كيه جيه (ديسمبر 2009). "استخدام ديدروجستيرون في العلاج الهرموني البديل". ماتوريتاس . 65 (ملحق 1): ص 51-60. doi : 10.1016/j.maturitas.2009.09.013 . PMID 19836909 . 
  36. ↑ مولر أ (19 يونيو 1998). فهرس الأدوية الأوروبي: تسجيلات الأدوية الأوروبية ( الطبعة الرابعة). مطبعة سي آر سي. ص 407–. ISBN   978-3-7692-2114-5.
  37. ↑ تشاي تي، تينغ تي كي، هسون تي إي (27 مايو 2014). دليل عملي في طب التوليد وأمراض النساء لأطباء التوليد وأمراض النساء والأطباء العامين ( الطبعة الثانية). وورلد ساينتيفيك. ص 704 وما بعدها. ISBN   978-981-4522-96-0.
  38. ^ "فيموستون" . NetDoctor.co.uk . 8 أكتوبر 2019.
  39. ↑ "أسئلة وأجوبة حول تجارب العلاج الهرموني بعد انقطاع الطمث التابعة لمبادرة صحة المرأة" . مبادرة صحة المرأة . مؤرشف من الأصل في 19 أكتوبر 2004.
  40. 1 2 3 4 5 "أقراص ديدروبون 10 ملغ مغلفة بغشاء رقيق" . medicines.ie أيرلندا .
  41. ↑ "ديدروجستيرون" . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  42. ↑ "ديدروجستيرون" . DrugBank .
  43. ↑ ريرينك إيه، شولر إتش إف، ويسترهوف بي، كويريدو أ، كاسينار AA، ديكزفالوسي إي، وآخرون . (أبريل 1960). "فئة جديدة من المنشطات النشطة هرمونيا". طبيعة . 186 (4719): 168– 9. بيب كود : 1960Natur.186..168R . دوى : 10.1038/186168a0 . بميد 14436886 . S2CID 4189900 .   
  44. 1 2 3 4 5 شندلر إيه إي، كامباجنولي سي، دروكمان آر، هوبر جيه، باسكواليني جي آر، شويبي كو، وآخرون . (ديسمبر 2003). "تصنيف وصيدلة البروجستينات". ماتوريتاس . 46 (ملحق 1): S7 – S16. دوى : 10.1016/j.maturitas.2003.09.014 . بميد 14670641 .  
  45. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ريزنر تي إل، بروزيتش بي، دوسيت سي، توريك-إتيان تي، مولر-فييرا يو، سونيفيلد إي، وآخرون . (مايو 2011). "انتقائية وفعالية ديدروجستيرون، وهو هرمون بروجستيرون رجعي، في المختبر". ستيرويدات . 76 ( 6): 607-15 . doi : 10.1016/j.steroids.2011.02.043 . PMID 21376746. S2CID 31609405 .   
  46. 1 2 كابيزا م، هيوز ي، سانشيز أ، جاريدو م، براتوف إي (فبراير 2015). "التطورات الحديثة في بنية البروجستينات وارتباطها بمستقبلات البروجسترون" . مجلة تثبيط الإنزيم والكيمياء الطبية . 30 (1): 152-159 . doi : 10.3109/14756366.2014.895719 . PMID 24666307. S2CID 10050607 .  
  47. ↑ كولومبو د، فيرابوشي ب، بريستيليو ب، توما ل (يناير 2006). "دراسة مقارنة للنمذجة الجزيئية للديدروجستيرون مع عوامل البروجستيرون الأخرى من خلال الحسابات النظرية وطيف الرنين المغناطيسي النووي". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 98 (1): 56-62 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2005.07.009 . PMID 16216490. S2CID 35936384 .  
  48. ^ ياسودا ك، سومي جي آي، موراتا إتش، كيدا إن، كيدو تي، أوكادا إتش (أغسطس 2018). "يمنع هرمون الديدروجستيرون الستيرويدي تقلص عضل الرحم بشكل مستقل عن مسار مستقبلات البروجسترون / البروجسترون". علوم الحياة . 207 : 508– 515. دوى : 10.1016/j.lfs.2018.07.004 . بميد 29981319 . S2CID 51602442 .  
  49. ↑ بوريس أ، ستيفنسون ر.هـ، ترمال ت (يناير 1966). "بعض الدراسات حول الخصائص الهرمونية للديدروجستيرون". الستيرويدات . 7 (1): 1-10 . doi : 10.1016/0039-128X(66)90131-0 . PMID 5920860 . 
  50. ↑ ميتال س (12 يوليو 2013). الإجهاض المُهدد - ECAB . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 42 وما بعدها. ISBN  978-81-312-3233-0.
  51. 1 2 إندريكات ج، جيرلينجر س، ريتشارد س، روزنباوم ب، دوستربيرج ب (ديسمبر 2011). "جرعات البروجستين المثبطة للإباضة: مراجعة منهجية للأدبيات المتاحة والمستحضرات المسوقة عالميًا". منع الحمل . 84 (6): 549-557 . doi : 10.1016/j.contraception.2011.04.009 . PMID 22078182 . 
  52. ↑ Eskes TK، Hein PR، Stolte LA، Kars-Villanueva EB، Crone A، Braaksma JT، et al. (أبريل 1970). "تأثير الديدروجستيرون على نشاط الرحم البشري غير الحامل". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 106 (8): 1235–1241 . دوى : 10.1016/0002-9378(70)90524-7 . بميد 5437816 .  
  53. هورسكي ج، بريسل ج ( 6 ديسمبر 2012). وظيفة المبيض واضطراباته: التشخيص والعلاج . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 329-330 . ISBN  978-94-009-8195-9.
  54. ↑ تاوبرت، هـ. د. (1978). "قصور الطور الأصفر". عقم النساء . مساهمات في طب النساء والتوليد. المجلد 4. الصفحات 78-113. doi : 10.1159 / 000401245 . ISBN   978-3-8055-2791-0. PMID 679688 . الشكل 17. عدم وجود تأثير فرط الحرارة لمشتق البروجسترون العكسي (Trengestone). 
  55. ↑ هينزل، إم آر (1978). "الهرمونات الجنسية الأنثوية الطبيعية والاصطناعية". في: ين، إس إس، وجافي، آر بي (محرران). الغدد الصماء التناسلية: علم وظائف الأعضاء، وعلم الأمراض، والإدارة السريرية . دبليو بي سوندرز، ص 421-468 . ISBN  978-0-7216-9625-6.
  56. ^ لوريتزن سي (1988). "Natürliche und Synthetische Sexualhormone – Biologische Grundlagen und Behandlungsprinzipien" [ الهرمونات الجنسية الطبيعية والاصطناعية – الأساس البيولوجي ومبادئ العلاج الطبي ] . في شنايدر إتش بي، لوريتزن سي، نيشلاج إي (محرران). Grundlagen und Klinik der Menschlichen Fortpflanzung [ أسس وعيادة الإنجاب البشري ] (باللغة الألمانية). والتر دي جرويتر. ص 229 – 306. ISBN  978-3-11-010968-9. OCLC 35483492 . 
  57. ↑ يانغ ز، هو ي، تشانغ ج، شو ل، تسنغ ر، كانغ د (فبراير 2017). "العلاج بالإستراديول وخطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء في فترة ما قبل انقطاع الطمث وما بعده: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي". علم الغدد الصماء النسائية . 33 (2): 87-92 . doi : 10.1080/09513590.2016.1248932 . PMID 27898258. S2CID 205631264 .  
  58. ↑ ستوردي ، د. و. (أغسطس 2013). "هل البروجستينات ضرورية حقًا كجزء من نظام العلاج الهرموني البديل المركب؟" (ملف PDF) . سن اليأس . 16 (ملحق 1): 79-84 . doi : 10.3109/13697137.2013.803311 . PMID 23651281. S2CID 21894200. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 11 أغسطس 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 سبتمبر 2019 .  
  59. ↑ غومبل أ، بلو-بيرو ج (أغسطس 2018). " البروجسترون، والبروجستينات، والثدي في علاج انقطاع الطمث". كليماكتيريك . 21 (4): 326-332 . doi : 10.1080/13697137.2018.1476483 . PMID 29852797. S2CID 46922084 .  
  60. ↑ ستيفنسون جيه سي، باناي إن، بيكسمان-فيث سي (سبتمبر 2013). "العلاج المركب بالإستراديول الفموي والديدروجستيرون لدى النساء بعد انقطاع الطمث: مراجعة للفعالية والسلامة". ماتوريتاس . 76 (1): 10-21 . doi : 10.1016/j.maturitas.2013.05.018 . PMID 23835005. لم يزد الديدروجستيرون من خطر الإصابة بالجلطات الوريدية المرتبطة بالإستروجين الفموي (نسبة الأرجحية 0.9، فاصل الثقة 95% 0.4-2.3) . وُجد أن البروجستينات الأخرى (نسبة الأرجحية 3.9، فاصل الثقة 95% 1.5-10.0) تزيد من خطر الإصابة بالجلطات الوريدية المرتبطة بالإستروجين الفموي (نسبة الأرجحية 4.2، فاصل الثقة 95% 1.5-11.6). 
  61. ↑ شنايدر سي، جيك إس إس، ماير سي آر (أكتوبر 2009). "خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى مستخدمات الإستراديول/ديدروجستيرون أو مستحضرات العلاج الهرموني البديل الأخرى". سن اليأس . 12 (5): 445-53 . doi : 10.1080/13697130902780853 . PMID 19565370. S2CID 45890629. كان الخطر النسبي المعدل للإصابة بالجلطات الوريدية أقل لدى مستخدمات الإستراديول/ديدروجستيرون (نسبة الأرجحية 0.84؛ فاصل الثقة 95% 0.37-1.92) مقارنةً بمستخدمات العلاج الهرموني البديل الأخرى (نسبة الأرجحية 1.42؛ فاصل الثقة 95% 1.10-1.82)، مقارنةً بغير المستخدمات.  
  62. ↑ بريور، جيه سي (ديسمبر 2015). "البروجسترون أو البروجستين كعلاج هرموني للمبيض في سن اليأس: أدلة سريرية حديثة قائمة على علم وظائف الأعضاء". الرأي الحالي في الغدد الصماء والسكري والسمنة . 22 (6): 495-501 . doi : 10.1097/MED.0000000000000205 . PMID 26512775. S2CID 24335817 .  
  63. ↑ سايغ ر، عواد ج ت (2017). "خمسة عقود من أبحاث العلاج الهرموني: الطويل والقصير وغير الحاسم". أساسيات إدارة سن اليأس . سبرينغر. ص 13-43 . doi : 10.1007/978-3-319-42451-4_2 . ISBN  978-3-319-42449-1.
  64. ^ جاكولا إس، لييتينن إتش، بوكالا إي، يليكوركالا أو (ديسمبر 2009). "سرطان بطانة الرحم لدى النساء بعد انقطاع الطمث باستخدام العلاج استراديول البروجستين" . أمراض النساء والتوليد . 114 (6): 1197– 204. دوى : 10.1097 / AOG.0b013e3181bea950 . بميد 19935019 . S2CID 39847270 .  
  65. 1 2 نويباور هـ، ما كيو، تشو جيه، يو كيو، روان إكس، سيجر هـ، وآخرون . (أكتوبر 2013). "الدور المحتمل لـ PGRMC1 في تطور سرطان الثدي". سن اليأس . 16 (5): 509-13 . doi : 10.3109/13697137.2013.800038 . PMID 23758160. S2CID 29808177 .   
  66. ↑ ترابرت ب، شيرمان م.إ، كانان ن، ستانكزيك ف.ز (أبريل 2020). "البروجسترون وسرطان الثدي" . مراجعات الغدد الصماء . 41 (2): 320-344 . doi : 10.1210/endrev/bnz001 . PMC 7156851. PMID 31512725 .  
  67. ↑ "معلومات وصف دواء ديدروبون" (ملف PDF) . وزارة الصحة (إسرائيل) .
  68. ^ كنور ك، بيلر إف كيه، لوريتزن سي (17 أبريل 2013). ليهربوش دير أمراض النساء . سبرينغر-فيرلاغ. ص 214–. رقم ISBN  978-3-662-00942-0.
  69. ^ كنور ك، كنور جارتنر إتش، بيلر إف كيه، لوريتزن سي (8 مارس 2013). Geburtshilfe و Gynäkologie: فسيولوجيا و أمراض التكاثر . سبرينغر-فيرلاغ. ص 583–. رقم ISBN  978-3-642-95583-9.
  70. ↑ لابارت أ (6 ديسمبر 2012). علم الغدد الصماء السريري: النظرية والتطبيق . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 554–. ISBN  978-3-642-96158-8.
  71. ↑ هورسكي ج، بريسل ج (1981). "العلاج الهرموني لاضطرابات الدورة الشهرية" . في: هورسكي ج، بريسل ك (محرران). وظيفة المبيض واضطراباته: التشخيص والعلاج . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 309-332 . doi : 10.1007/978-94-009-8195-9_11 . ISBN  978-94-009-8195-9.
  72. ↑ أوفر ج (1969). مبادئ وممارسة العلاج الهرموني في أمراض النساء والتوليد . دي جرويتر. ص 49. ISBN  9783110006148كابروات 17α- هيدروكسي بروجستيرون هو بروجستيرون طويل المفعول خالٍ تمامًا من الآثار الجانبية. تبلغ الجرعة اللازمة لتحفيز التغيرات الإفرازية في بطانة الرحم المُهيأة حوالي 250 ملغ لكل دورة شهرية.
  73. ^ بشيريمبيل دبليو (1968). طب النساء العملي: من أجل الدراسات والأبحاث . والتر دي جرويتر. ص 598، 601. ردمك  978-3-11-150424-7.
  74. ↑ فيرين ج (سبتمبر 1972). "التأثيرات، ومدة التأثير، والتمثيل الغذائي في الإنسان" . في تاوسك م (محرر). علم أدوية الجهاز الصمّاوي والأدوية ذات الصلة: البروجسترون، والأدوية البروجستيرونية، وعوامل منع الحمل . المجلد الثاني. دار بيرغامون للنشر. الصفحات 13-24 . ISBN   978-0080168128. OCLC 278011135 . 
  75. ↑ هينزل إم آر، إدواردز جيه إيه (10 نوفمبر 1999). "علم أدوية البروجستينات: مشتقات 17α-هيدروكسي بروجستيرون وبروجستينات الجيل الأول والثاني". في: سيتراك-وير آر، ميشيل دي آر (محرران). البروجستينات ومضادات البروجستينات في الممارسة السريرية . تايلور وفرانسيس. الصفحات 101-132 . ISBN  978-0-8247-8291-7.
  76. ↑ برذرتون ج (1976). علم الأدوية الهرمونية الجنسية . دار النشر الأكاديمية. ص 114. ISBN  978-0-12-137250-7.
  77. ↑ سانغ، جي دبليو (أبريل 1994). "التأثيرات الدوائية لحقن منع الحمل المركبة التي تُعطى مرة واحدة شهريًا". منع الحمل . 49 (4): 361-385 . doi : 10.1016/0010-7824(94)90033-7 . PMID 8013220 . 
  78. ↑ توبوزادا، م. ك. (أبريل 1994). "وسائل منع الحمل المركبة القابلة للحقن مرة واحدة شهريًا". منع الحمل . 49 (4): 293-301 . doi : 10.1016/0010-7824(94)90029-9 . PMID 8013216 . 
  79. ↑ غوبلسمان يو (1986). "الحركية الدوائية للستيرويدات المانعة للحمل لدى البشر" . في: غريغوار إيه تي، بلاي آر بي (محرران). الستيرويدات المانعة للحمل: علم الأدوية والسلامة . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 67-111 . doi : 10.1007/978-1-4613-2241-2_4 . ISBN  978-1-4613-2241-2.
  80. ↑ بيكر هـ، دوستربيرغ ب، كلوسترهالفن هـ (1980). "التوافر الحيوي لأسيتات سيبروتيرون بعد تناوله عن طريق الفم والحقن العضلي لدى الرجال (ترجمة المؤلف)" . مجلة يورولوجيا إنترناشوناليس . 35 ( 6): 381-385 . doi : 10.1159/000280353 . PMID 6452729 . 
  81. ↑ مولتز إل، هاس إف، شوارتز يو، هامرشتاين جيه (مايو 1983). "[علاج النساء المصابات بالذكورة عن طريق الحقن العضلي لأسيتات سيبروتيرون]" [ فعالية حقن أسيتات سيبروتيرون العضلي في فرط الأندروجينية ] . طب التوليد وأمراض النساء . 43 (5): 281-287 . doi : 10.1055/s-2008-1036893 . PMID 6223851 . 
  82. ↑ رايت جيه سي، بورغيس دي جيه (29 يناير 2012). الحقن والغرسات طويلة المفعول . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 114 وما بعدها. ISBN  978-1-4614-0554-2.
  83. ↑ تشو واي إتش، لي كيو، تشاو زد إف (أبريل 1986). "الحركية الدوائية لأسيتات ميجيسترول لدى النساء اللواتي يتلقين حقنة عضلية من موانع الحمل طويلة المفعول القابلة للحقن من إستراديول-ميجيسترول" . المجلة الصينية لعلم الصيدلة السريرية . أظهرت النتائج أن تركيز أسيتات ميجيسترول في البلازما ازداد بسرعة بعد الحقن. وكان متوسط ​​وقت ذروة مستوى أسيتات ميجيسترول في البلازما هو اليوم الثالث، وكانت هناك علاقة خطية بين لوغاريتم تركيز أسيتات ميجيسترول في البلازما والوقت (بالأيام) بعد الإعطاء لدى جميع المشاركات، وكان نصف عمر مرحلة الإطراح t1/2β = 14.35 ± 9.1 يومًا.
  84. ↑ رانيباوم، بي سي، رابي، تي، كيسيل، إل (6 ديسمبر 2012). وسائل منع الحمل لدى النساء: تحديثات واتجاهات . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 429–. ISBN  978-3-642-73790-9.
  85. ^ أرتيني بي جي، جينازاني آر، بيتراجليا إف (11 ديسمبر 2001). التقدم في أمراض الغدد الصماء النسائية . الصحافة اتفاقية حقوق الطفل. ص 105-. رقم ISBN  978-1-84214-071-0.
  86. ↑ كينغ تي إل، بروكر إم سي، كريبس جيه إم، فاهي جيه أو (21 أكتوبر 2013). فارني في التوليد . جونز وبارتليت للنشر. ص 495–. ISBN  978-1-284-02542-2.
  87. 1 2 كارب إتش جيه (2015). "الإجهاض المتكرر: الأسباب، والجدل، والعلاج". الطبعة الثانية .
  88. 1 2 يموت الجستاجين . سبرينغر-فيرلاغ. 27 نوفمبر 2013. الصفحات 10-، 275-276 . ISBN  978-3-642-99941-3.
  89. ↑ كويسر-لوفت أ (يونيو 2009). "استخدام ديدروجستيرون أثناء الحمل: نظرة عامة على العيوب الخلقية المبلغ عنها منذ عام 1977". التطور البشري المبكر . 85 (6): 375-377 . doi : 10.1016/j.earlhumdev.2008.12.016 . PMID 19193503 . 
  90. ↑ فريدمان، دبليو (1986). المسؤولية الدولية عن المنتجات . دار نشر كلوير للكتب القانونية. رقم ISBN 978-0-930273-10-1تم سحب دواء دوفاستون من السوق في عام 1979 أو بعد حوالي عامين من مطالبة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للمدعى عليه بوضع تحذيرات على المنتج.
  91. ↑ "الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية .
  92. 1 2 3 4 5 6 ديدروجستيرون – Drugs.com
  93. ^ Göretzlehner G، Lauritzen C، Römer T، Rossmanith W (1 يناير 2012). العلاج الهرموني العملي في أمراض النساء . والتر دي جرويتر. ص 148–. رقم ISBN  978-3-11-024568-4.

للمزيد من القراءة