بروستاسيكلين

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

البروستاسيكلين (يسمى أيضاً البروستاغلاندين I2 أو PGI2 ) هو أحد البروستاغلاندينات التابعة لعائلة الإيكوزانويد من جزيئات الدهون . وهو يثبط تنشيط الصفائح الدموية كما أنه موسع فعال للأوعية الدموية.

عند استخدامه كدواء، يُعرف أيضاً باسم إيبوبروستينول . [ 1 ] تُستخدم المصطلحات أحياناً بشكل متبادل. [ 2 ]

وظيفة

يمنع البروستاسيكلين بشكل أساسي تكوين سدادة الصفائح الدموية المسؤولة عن الإرقاء الأولي (جزء من عملية تكوين جلطة الدم ). ويحقق ذلك عن طريق تثبيط تنشيط الصفائح الدموية. [ 3 ] كما أنه موسع فعال للأوعية الدموية . وتختلف تفاعلات البروستاسيكلين عن تفاعلات الثرومبوكسان (TXA2 ) ، وهو إيكوزانويد آخر. فكلا الجزيئين مشتقان من حمض الأراكيدونيك ، ويعملان معًا بتأثيرات تجميعية متعاكسة للصفائح الدموية. ويشير هذا بقوة إلى وجود آلية للحفاظ على التوازن القلبي الوعائي بين هذين الهرمونين فيما يتعلق بتلف الأوعية الدموية .

الاستخدامات الطبية

يُستخدم لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي ، [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] والتليف الرئوي ، [ 7 ] بالإضافة إلى تصلب الشرايين . [ 7 ] في طب الأطفال، يُستخدم البروستاسيكلين عادةً للحفاظ على سالكية القناة الشريانية . يُعطى البروستاسيكلين للأشخاص المصابين بارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي من الدرجة الثالثة أو الرابعة. [ 8 ]

التدهور

يبلغ عمر النصف للبروستاسيكلين 42 ثانية، [ 9 ] ويتحلل إلى 6-كيتو-PGF1 ، وهو موسع للأوعية الدموية أضعف بكثير. إحدى طرق تثبيت البروستاسيكلين في صورته النشطة، خاصةً أثناء توصيل الدواء، هي تحضيره في محلول قلوي منظم. حتى عند درجة الحموضة الفسيولوجية، يمكن للبروستاسيكلين أن يُكوّن بسرعة ناتج التميؤ غير النشط 6-كيتو-بروستاجلاندين F1α . [ 10 ]

الآلية

تأثير البروستاسيكلينالآليةالاستجابة الخلوية
الوظائف الكلاسيكيةتوتر الأوعية الدمويةزيادة تركيز cAMP، انخفاض تركيز ET-1 ، انخفاض تركيز Ca2+ ، زيادة تركيز K +انخفاض تكاثر الخلايا العضلية الملساء ↑ توسع الأوعية الدموية
مضاد للتكاثر↑cAMP ↑PPARgamma↓ نمو الخلايا الليفية ↑ موت الخلايا المبرمج
مضاد للتخثر↓ثرومبوكسان-أ2 ↓PDGF↓تجمع الصفائح الدموية ↓التصاق الصفائح الدموية بجدار الوعاء
وظائف جديدةمضاد التهابانخفاض مستوى IL-1 وIL-6 ، وارتفاع مستوى IL-10↓ السيتوكينات المحفزة للالتهاب ↑ السيتوكينات المضادة للالتهاب
مضاد للانقسام↓VEGF ↓TGF-β↓تكوين الأوعية الدموية ↑إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية

كما ذُكر سابقًا، يُفرز البروستاسيكلين (PGI2 ) من الخلايا البطانية السليمة، ويؤدي وظيفته عبر سلسلة من الإشارات نظيرة الإفراز التي تشمل مستقبلات مقترنة بالبروتين G على الصفائح الدموية والخلايا البطانية المجاورة. يُفعَّل مستقبل البروتين Gs المقترن بالصفائح الدموية ( مستقبل البروستاسيكلين ) عند ارتباطه بـ PGI2 . هذا التفعيل، بدوره، يُحفز إنزيم أدينيل سيكلاز لإنتاج cAMP . يعمل cAMP على تثبيط أي تنشيط غير طبيعي للصفائح الدموية (لتعزيز الدورة الدموية)، كما يُعاكس أي زيادة في مستويات الكالسيوم في السيتوبلازم قد تنتج عن ارتباط ثرومبوكسان A2 (TXA2 ) (مما يؤدي إلى تنشيط الصفائح الدموية والتخثر اللاحق ). يرتبط PGI2 أيضًا بمستقبلات البروستاسيكلين البطانية ، وبنفس الطريقة، يرفع مستويات cAMP في السيتوبلازم. ثم يُفعِّل cAMP بروتين كيناز A (PKA). ثم يواصل إنزيم PKA سلسلة التفاعلات عن طريق تحفيز فسفرة كيناز سلسلة الميوسين الخفيفة ، مما يثبطه ويؤدي إلى استرخاء العضلات الملساء وتوسع الأوعية الدموية . تجدر الإشارة إلى أن البروستاسيكلين (PGI2 ) والثرومبوكسان A2 (TXA2 ) يعملان كمضادات فسيولوجية.

أعضاء

البروستاسيكلينات [ 11 ]
فلولان (إيبوبروستينول الصوديوم) للحقنيتم ضخها باستمرار جرعة ابتدائية 2 نانوغرام/كغ/دقيقة، تُزاد بمقدار 2  نانوغرام/كغ/دقيقة كل 15 دقيقة أو أكثر حتى يتم تحقيق توازن مناسب بين الفعالية والتحملالصف الثالث الصف الرابع
فيليتري (إيبوبروستينول) للحقنيتم ضخها باستمرار جرعة ابتدائية 2 نانوغرام/كغ/دقيقة، تُزاد بمقدار 2  نانوغرام/كغ/دقيقة كل 15 دقيقة أو أكثر حتى يتم تحقيق توازن مناسب بين الفعالية والتحملالصف الثالث الصف الرابع
حقن ريموديولين SC§ ( تريبروستينيل الصوديوم) .يتم ضخها باستمرار جرعة ابتدائية 1.25 نانوغرام/كغ/دقيقة، تُزاد بمقدار يصل إلى 1.25  نانوغرام/كغ/دقيقة أسبوعيًا لمدة 4 أسابيع، ثم تُزاد بمقدار يصل إلى 2.5  نانوغرام/كغ/دقيقة أسبوعيًا حتى يتم تحقيق التوازن المناسب بين الفعالية والتحملالصف الثاني الصف الثالث الصف الرابع
محلول فينتافيس ( إيلوبروست ) للاستنشاقيُستنشق من 6 إلى 9 مرات يومياً جرعة ابتدائية 2.5 ميكروغرام 6-9 مرات يومياً، وتزداد إلى 5.0  ميكروغرام 6-9 مرات يومياً إذا تم تحملها جيداً.الصف الثالث الصف الرابع

علم الأدوية

نموذج الكرة والعصا للبروستاسيكلين

تُستخدم نظائر البروستاسيكلين الاصطناعية ( إيلوبروست ، سيسابروست) عن طريق الحقن الوريدي أو تحت الجلد أو عن طريق الاستنشاق:

يُثبّط تأثير مضادات الالتهاب غير الستيرويدية على إنزيمات سيكلوأكسيجيناز COX1 وCOX2 إنتاج البروستاسيكلين. تُحوّل هذه الإنزيمات حمض الأراكيدونيك إلى بروستاجلاندين H2 (PGH2 ) ، وهو السلف المباشر للبروستاسيكلين. وبما أن الثرومبوكسان (وهو محفز إيكوزانويدي لتجمع الصفائح الدموية) يقع أيضًا في مسار إنزيمات COX، فقد يُظن أن تأثير مضادات الالتهاب غير الستيرويدية سيعمل على تحقيق التوازن. مع ذلك، تتعافى تراكيز البروستاسيكلين أسرع بكثير من مستويات الثرومبوكسان، لذا فإن تناول الأسبرين في البداية يكون له تأثير ضئيل أو معدوم، ولكنه يمنع في النهاية تجمع الصفائح الدموية (حيث يسود تأثير البروستاجلاندينات مع تجددها). يُفسّر هذا بفهم الخلايا التي تُنتج كل جزيء، وهما TXA2 و PGI2 . بما أن البروستاسيكلين 2 (PGI2) يُنتَج بشكل أساسي في الخلايا البطانية ذات النواة، فإن تثبيط إنزيم السيتوكروم سي أوكسيداز (COX) بواسطة مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) يمكن التغلب عليه بمرور الوقت من خلال زيادة تنشيط جين COX وما يتبعه من إنتاج المزيد من إنزيمات COX لتحفيز تكوين PGI2 . في المقابل، يُفرَز الثرومبوكسان A2 (TXA2) بشكل أساسي من الصفائح الدموية غير ذات النواة، والتي لا تستطيع الاستجابة لتثبيط إنزيم COX بواسطة مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) بنسخ إضافي لجين COX لافتقارها إلى المادة الوراثية اللازمة لأداء هذه المهمة. وهذا ما يسمح لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) بالتسبب في هيمنة PGI2، مما يعزز الدورة الدموية ويؤخر حدوث الجلطات .

في المرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم الرئوي ، يُخفّض الإيبوبروستينول المستنشق ضغط الدم الرئوي، ويُحسّن حجم الضربة البطينية اليمنى لدى المرضى الخاضعين لجراحة القلب. تُعتبر جرعة 60  ميكروغرام آمنة من الناحية الديناميكية الدموية، ويزول مفعولها تمامًا بعد 25 دقيقة. لم يُرصد أي دليل على خلل في وظائف الصفائح الدموية أو زيادة في النزيف الجراحي بعد إعطاء الإيبوبروستينول المستنشق. [ 12 ] من المعروف أن هذا الدواء يُسبب احمرار الوجه والصداع وانخفاض ضغط الدم. [ 13 ]

توليف

التخليق الحيوي

تخليق الإيكوزانويد. (البروستاسيكلين بالقرب من أسفل المنتصف.)

يُنتَج البروستاسيكلين في الخلايا البطانية التي تُبطِّن جدران الشرايين والأوردة، [ 14 ] من البروستاغلاندين H2 ( PGH2 ) بفعل إنزيم سينثاز البروستاسيكلين . على الرغم من أن البروستاسيكلين يُعتبر وسيطًا مستقلًا، إلا أنه يُسمى PGI2 (البروستاغلاندين I2 ) في تسمية الإيكوزانويدات، وهو أحد البروستانويدات (إلى جانب البروستاغلاندينات والثرومبوكسان ). يُعد PGI2 ، المُشتق أساسًا من COX-2 في البشر، المستقلب الرئيسي للأراكيدونات الذي يُفرَز من البطانة الوعائية. هذه نقطة مثيرة للجدل، إذ يُنسب البعض COX - 1 إلى إنزيم سيكلوأكسيجيناز الرئيسي المُنتِج للبروستاسيكلين في الخلايا البطانية للأوعية الدموية. [ 15 ]

يتبع البروستاغلاندين PGH3 من السلسلة 3 مسار إنزيم البروستاسيكلين سينثاز، مما ينتج عنه بروستاسيكلين آخر، هو PGI3 . [ 16 ] يشير مصطلح " بروستاسيكلين" عادةً إلى PGI2 . يُشتق PGI2 من حمض الأراكيدونيك ω-6 ، بينما يُشتق PGI3 من حمض الإيكوسابنتاينويك ω - 3 .

التخليق الاصطناعي

يمكن تصنيع البروستاسيكلين من إستر الميثيل للبروستاجلاندين F2α . [ 17 ] بعد تصنيعه ، يُعاد تكوين الدواء في محلول ملحي وجلسرين. [ 18 ]

نظراً لأن البروستاسيكلين غير مستقر كيميائياً، فإن قياس كمية نواتج الأيض غير النشطة، بدلاً من المركبات النشطة، يُستخدم لتقييم معدل تخليقها. [ 19 ]

تاريخ

خلال ستينيات القرن الماضي، بدأ فريق بحثي بريطاني، بقيادة البروفيسور جون فين ، باستكشاف دور البروستاجلاندينات في الحساسية المفرطة وأمراض الجهاز التنفسي. وبالتعاون مع فريق من الكلية الملكية للجراحين ، اكتشف فين أن الأسبرين وغيره من الأدوية المضادة للالتهابات التي تُؤخذ عن طريق الفم تعمل عن طريق تثبيط تخليق البروستاجلاندينات. وقد فتح هذا الاكتشاف المهم الباب أمام فهم أوسع لدور البروستاجلاندينات في الجسم.

تمكن فريق من مؤسسة ويلكوم بقيادة سلفادور مونكادا من تحديد وسيط دهني أطلقوا عليه اسم "PG-X"، والذي يثبط تجمع الصفائح الدموية. ويُعرف PG-X، الذي عُرف لاحقًا باسم البروستاسيكلين، بأنه أقوى بثلاثين ضعفًا من أي عامل آخر معروف آنذاك مضاد للتجمع. وقد توصلوا إلى هذا الاكتشاف أثناء بحثهم عن إنزيم يُنتج بروستانويدًا غير مستقر آخر، وهو ثرومبوكسان A2 [ 20 ].

في عام 1976، نشر فان وزملاؤه الباحثون سلفادور مونكادا ، وريشارد غريغليفسكي ، وستيوارت بانتينغ، أول ورقة بحثية عن البروستاسيكلين في مجلة نيتشر . [ 21 ] وقد أسفر هذا التعاون عن إنتاج جزيء مُصنّع، أُطلق عليه اسم إيبوبروستينول. ولكن، كما هو الحال مع البروستاسيكلين الطبيعي، فإن جزيء الإيبوبروستينول غير مستقر في المحلول وعرضة للتحلل السريع. وقد شكّل هذا تحديًا لكل من التجارب المخبرية والتطبيقات السريرية.

للتغلب على هذا التحدي، واصل فريق البحث الذي اكتشف البروستاسيكلين أبحاثه، حيث قام بتخليق ما يقرب من 1000 نظير له.

مراجع

  1. ↑ "إيبوبروستينول" في قاموس دورلاند الطبي
  2. ↑ كيرمود ج، بات و، شان ف (أغسطس 1991). "مقارنة بين البروستاغلاندين E1 والإيبوبروستينول (البروستاسيكلين) لدى الرضع بعد جراحة القلب" . المجلة البريطانية لأمراض القلب . 66 (2): 175-178 . doi : 10.1136/hrt.66.2.175 . PMC 1024613. PMID 1883670 .  
  3. ↑ الأساس المرضي للأمراض ، روبنز وكوتران، الطبعة الثامنة. سوندرز، فيلادلفيا 2010
  4. ↑ روب، ن. ف.، وكوكريل، ب. أ. (أبريل 2022). "تشخيص وعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي: مراجعة". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 327 (14): 1379-1391 . doi : 10.1001/jama.2022.4402 . PMID 35412560 . 
  5. ↑ "دراسة شاملة عن إيبوبروستينول الصوديوم للمختصين" . Drugs.com . AHFS. 6 أبريل 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 أكتوبر 2020 .
  6. ↑ "فلولان - حقن إيبوبروستينول الصوديوم، مسحوق مجفف بالتجميد، لتحضير محلول. المذيب: محلول مائي" . ديلي ميد . ١٥ نوفمبر ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢٢ أكتوبر ٢٠٢٠ .
  7. 1 2 ستيثام ج، ميدجيت س، مارتن كيه إيه، هوا ج (13 مايو 2011). " البروستاسيكلين: مفارقة التهابية" . فرونتيرز إن فارماكولوجي . 2. فرونتيرز ميديا ​​إس إيه: 24. doi : 10.3389/fphar.2011.00024 . PMC 3108482. PMID 21687516 .  
  8. ↑ حسون، ب.م. (ديسمبر 2021). "ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 385 (25): 2361-2376 . doi : 10.1056/NEJMra2000348 . PMID 34910865 . 
  9. ↑ كاويلو دبليو، وشوير إتش، ومولر آر، وبون آر، وسيبيرث إتش دبليو (1994). "استقلاب وحركية البروستاغلاندين E1 المُعطى عن طريق التسريب الوريدي لدى البشر". المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية . 46 (3): 275-277 . doi : 10.1007/BF00192562 . PMID 8070511. S2CID 25410558 .  
  10. ↑ لويس بي جيه، دوليري سي تي (يوليو 1983). "علم الأدوية السريري وإمكانات البروستاسيكلين". النشرة الطبية البريطانية . 39 (3): 281-284 . doi : 10.1093/oxfordjournals.bmb.a071834 . PMID 6354353 . 
  11. ↑ ^ REM_RefGuideWC_AUG07v.1
  12. ↑ هاشي إم، دينولت إيه، بيليسلي إس، روبيتاي دي، كوتور بي، شيريدان بي، وآخرون . (مارس 2003). "استنشاق الإيبوبروستينول (البروستاسيكلين) وارتفاع ضغط الدم الرئوي قبل جراحة القلب" . مجلة جراحة الصدر والأوعية الدموية . 125 (3): 642-649 . doi : 10.1067/mtc.2003.107 . PMID 12658208 .  
  13. ↑ نيكسون، سي. (28 أكتوبر 2015). البروستاسيكلين أو الإيبوبروستينول. تم الاسترجاع في 16 نوفمبر 2015 من http://lifeinthefastlane.com/ccc/prostacyclin-or-epoprostenol/
  14. ↑ بروستاسيكلين. (بدون تاريخ) موسوعة وقاموس ميلر-كين للطب والتمريض والعلوم الصحية المساعدة، الطبعة السابعة. (2003). تم الاسترجاع في 17 نوفمبر 2015 من http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/prostacyclin
  15. ↑ كيركبي، ن. س.، لوندبيرغ، م. هـ.، هارينغتون، ل. س.، ليدبيتر، ب. د.، ميلن، ج. ل.، بوتر، س. م.، وآخرون . (أكتوبر 2012). "إنزيم سيكلوأكسيجيناز-1، وليس سيكلوأكسيجيناز-2، هو المسؤول عن الإنتاج الفيزيولوجي للبروستاسيكلين في الجهاز القلبي الوعائي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 109 (43): 17597-17602 . Bibcode : 2012PNAS..10917597K . doi : 10.1073/pnas.1209192109 . PMC 3491520. PMID 23045674 .   
  16. ↑ فيشر إس، ويبر بي سي (سبتمبر 1985). "يتشكل ثرومبوكسان (TX)A3 وبروستاغلاندين (PG)I3 في الإنسان بعد تناول حمض الإيكوسابنتاينويك الغذائي: تحديدهما وقياسهما الكمي بواسطة كروماتوغرافيا الغاز الشعيرية - مطياف الكتلة بالتأثير الإلكتروني". مطياف الكتلة الطبي الحيوي . 12 (9): 470-476 . doi : 10.1002/bms.1200120905 . PMID 2996649 . 
  17. ^ جونسون آر إيه، لينكولن إف إتش، نيدي إي جي، شنايدر دبليو بي، طومسون جي إل، أكسن يو (1978). "توليف وتوصيف البروستاسيكلين، 6-كيتوبروستاجلاندين F1.alpha.، البروستاجلاندين I1، والبروستاجلاندين I3". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 100 (24): 7690-7705 . بيب كود : 1978JAChS.100.7690J . دوى : 10.1021/ja00492a043 .
  18. ↑ نيكسون سي (15 أكتوبر 2015). "بروستاسيكلين أم إيبوبروستينول" . الحياة في المسار السريع . مؤرشف من الأصل في 28 مارس 2015. تم الاسترجاع في 16 نوفمبر 2015 .
  19. ↑ كولينز، ب. و.، وديوريك، س. و. (1993). "تخليق نظائر البروستاجلاندين والبروستاسيكلين ذات الفائدة العلاجية". المراجعات الكيميائية . 03 (4): 1533-1564 . doi : 10.1021/cr00020a007 .
  20. ↑ بانتينغ إس، غريغليفسكي آر، مونكادا إس، فان جيه آر (1976). "تُنتج جدران الشرايين من بيروكسيدات البروستاجلاندين مادة (بروستاجلاندين X) تُرخي أجزاءً من الشرايين المساريقية والشرايين البطنية وتُثبط تجمع الصفائح الدموية". البروستاجلاندينات . 12 : 897-913 . doi : 10.1016/0090-6980(76)90125-8 . PMID 1005741 . 
  21. ↑ مونكادا إس، غريغليفسكي آر، بانتينغ إس، فان جيه آر (أكتوبر 1976). "إنزيم معزول من الشرايين يحوّل بيروكسيدات البروستاجلاندين إلى مادة غير مستقرة تثبط تجمع الصفائح الدموية". نيتشر . 263 ( 5579): 663-665 . Bibcode : 1976Natur.263..663M . doi : 10.1038/263663a0 . PMID 802670. S2CID 4279030 .  
  • "إيبوبروستينول" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 28 أكتوبر 2020.
  • "إيبوبروستينول الصوديوم" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 28 يونيو 2019.