الإشارات نظيرة الإفراز

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 10 صور
الموسوعة الحرة

في علم الأحياء الخلوي ، تُعدّ الإشارات نظيرة الإفراز شكلاً من أشكال التواصل الخلوي ، حيث تُنتج الخلية إشارةً لتحفيز تغييرات في الخلايا المجاورة، مما يُغيّر سلوكها. تنتشر جزيئات الإشارة المعروفة باسم عوامل نظيرة الإفراز لمسافة قصيرة نسبيًا (تأثير موضعي)، على عكس الإشارات الخلوية التي تُنتجها عوامل الغدد الصماء ، والهرمونات التي تنتقل لمسافات أطول بكثير عبر الجهاز الدوري ؛ والتفاعلات المجاورة ؛ والإشارات الذاتية . تُفرز الخلايا التي تُنتج عوامل نظيرة الإفراز هذه العوامل في البيئة خارج الخلوية المباشرة . ثم تنتقل هذه العوامل إلى الخلايا المجاورة، حيث يُحدد تدرج تركيز العامل المُستقبل النتيجة. مع ذلك، فإن المسافة الدقيقة التي يمكن أن تقطعها عوامل نظيرة الإفراز غير مؤكدة.

نظرة عامة على مسارات نقل الإشارة.

على الرغم من أن الإشارات نظيرة الإفراز تُحفز مجموعة متنوعة من الاستجابات في الخلايا المُستحثة، فإن معظم عوامل نظيرة الإفراز تستخدم مجموعة مُبسطة نسبيًا من المستقبلات والمسارات. في الواقع، من المعروف أن أعضاءً مختلفة في الجسم - حتى بين الأنواع المختلفة - تستخدم مجموعات متشابهة من عوامل نظيرة الإفراز في التطور التفاضلي. [ 1 ] يمكن تنظيم المستقبلات والمسارات المحفوظة بدرجة عالية في أربع عائلات رئيسية بناءً على هياكل متشابهة: عائلة عامل نمو الخلايا الليفية (FGF)، وعائلة هيدجهوج ، وعائلة Wnt ، وعائلة TGF-β الفائقة . يؤدي ارتباط عامل نظير الإفراز بمستقبله الخاص إلى بدء سلسلة من تفاعلات نقل الإشارة ، مما يُحفز استجابات مختلفة.

تحفز العوامل المجاورة المستجيبين الأكفاء

لكي تنجح عوامل الإفرازات الخلوية في إحداث استجابة في الخلية المستقبلة، يجب أن تحتوي تلك الخلية على المستقبلات المناسبة على غشائها الخلوي لاستقبال الإشارات، وهو ما يُعرف أيضًا بالكفاءة . إضافةً إلى ذلك، يجب أن تتمتع الخلية المستجيبة بالقدرة على الاستجابة الآلية.

عائلة عامل نمو الخلايا الليفية (FGF)

على الرغم من أن عائلة عوامل FGF من العوامل المفرزة ذات نطاق وظيفي واسع، إلا أن أهم النتائج تدعم فكرة أنها تحفز في المقام الأول التكاثر والتمايز. [ 2 ] [ 3 ] ولتحقيق العديد من الوظائف المتنوعة، يمكن أن تخضع عوامل FGF لعملية التضفير البديل أو حتى أن يكون لها كودونات بدء مختلفة لإنتاج مئات من الأشكال المتغايرة المختلفة لـ FGF . [ 4 ]

تُعدّ وظيفة مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية (FGFR) من أهم وظائفها في نمو الأطراف. تتضمن هذه الإشارة تسعة أشكال متغايرة من المستقبل ناتجة عن عملية التضفير البديل . [ 5 ] يُعتبر كل من Fgf 8 و Fgf 10 من العناصر الأساسية في نمو الأطراف. في مرحلة بدء نمو الطرف الأمامي ونموه لدى الفئران، تُنتج الإشارات المحورية (الطولية) من الأديم المتوسط ​​الوسيط بروتين Tbx 5، الذي يُرسل بدوره إشارة إلى نفس الأديم المتوسط ​​لإنتاج Fgf 10. ثم يُرسل Fgf 10 إشارة إلى الأديم الظاهر لبدء إنتاج Fgf 8، الذي يُحفز بدوره إنتاج Fgf 10. يؤدي حذف جين Fgf 10 إلى فئران عديمة الأطراف. [ 6 ]

بالإضافة إلى ذلك، يُعدّ التنشيط الخلوي لعامل نمو الخلايا الليفية (Fgf) ضروريًا في نمو عين الكتاكيت. يتمركز الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الخاص بـ Fgf 8 في المنطقة التي تتطور إلى الشبكية العصبية للكأس البصرية . تتصل هذه الخلايا بخلايا الأديم الظاهر الخارجي، والتي ستُشكّل العدسة في نهاية المطاف. [ 4 ]

النمط الظاهري وبقاء الفئران بعد تعطيل بعض جينات FGFR: [ 5 ]

جين تعطيل FGFRبقاءالنمط الظاهري
Fgf 1قابل للتطبيقغير واضح
Fgf 3قابل للتطبيقالأذن الداخلية، تمايز الهيكل العظمي (الذيل)
Fgf 4قاتلتكاثر الكتلة الخلوية الداخلية
Fgf 8قاتلخلل في عملية التكوين الجنيني ، نمو الجهاز العصبي المركزي، نمو الأطراف
Fgf 10قاتلتطور أعضاء متعددة (بما في ذلك الأطراف والغدة الزعترية والغدة النخامية)
Fgf 17قابل للتطبيقنمو المخيخ

مسار مستقبلات التيروزين كيناز (RTK)

تعتمد الإشارات نظيرة الإفراز عبر عوامل نمو الخلايا الليفية ومستقبلاتها على مسار مستقبلات التيروزين . وقد خضع هذا المسار الإشاري لدراسات مكثفة، باستخدام عيون ذبابة الفاكهة وأنواع السرطان البشري. [ 7 ]

يؤدي ارتباط عامل نمو الخلايا الليفية (FGF) بمستقبله (FGFR) إلى فسفرة الكيناز الخامل وتنشيط مسار مستقبلات التيروزين كيناز (RTK). يبدأ هذا المسار من سطح غشاء الخلية، حيث يرتبط الليجاند بمستقبله النوعي. تشمل الليجاندات التي ترتبط بمستقبلات التيروزين كيناز عوامل نمو الخلايا الليفية، وعوامل نمو البشرة، وعوامل النمو المشتقة من الصفائح الدموية، وعامل الخلايا الجذعية . [ 7 ] يؤدي هذا إلى تكوين ثنائي من مستقبل الغشاء مع مستقبل تيروزين كيناز آخر، مما يتسبب في الفسفرة الذاتية والتغير البنيوي اللاحق للمستقبل المتجانس . ينشط هذا التغير البنيوي الكيناز الخامل لكل مستقبل تيروزين كيناز على بقايا التيروزين. نظرًا لأن المستقبل يمتد عبر الغشاء من البيئة خارج الخلوية، مرورًا بالطبقة الدهنية الثنائية ، وصولًا إلى السيتوبلازم ، فإن ارتباط المستقبل بالليجاند يتسبب أيضًا في الفسفرة المتبادلة للنطاق السيتوبلازمي للمستقبل. [ 8 ]

يتعرف بروتين مُحَوِّل ( مثل SOS) على التيروزين المُفَسْفَر على المُستقبِل. يعمل هذا البروتين كجسر يربط مستقبل التيروزين كيناز (RTK) ببروتين وسيط (مثل GNRP)، مُطلقًا سلسلة إشارات داخلية. بدوره، يُحفِّز البروتين الوسيط Ras المرتبط بـ GDP ليتحول إلى Ras المُنشَّط المرتبط بـ GTP. يُعيد GAP في النهاية Ras إلى حالته غير النشطة. يُمكن لتنشيط Ras أن يُفعِّل ثلاثة مسارات إشارات لاحقة: مسار Ras→Raf→MAP kinase، ومسار PI3 kinase، ومسار Ral. يؤدي كل مسار إلى تنشيط عوامل النسخ التي تدخل النواة لتغيير التعبير الجيني. [ 9 ]

رسم تخطيطي يوضح المكونات الرئيسية لمسار نقل الإشارة. راجع مقال مسار MAPK/ERK لمزيد من التفاصيل.

مستقبلات RTK والسرطان

أظهرت الدراسات أن الإشارات المجاورة لعوامل النمو بين الخلايا المتجاورة تُفاقم عملية التسرطن . في الواقع، قد تلعب الأشكال المتحولة من مستقبل التيروزين كيناز (RTK) دورًا سببيًا في أنواع مختلفة جدًا من السرطان. يُشفّر الجين الأولي المسرطن Kit مستقبل التيروزين كيناز، الذي يرتبط به بروتين مجاور يُسمى عامل الخلايا الجذعية (SCF)، وهو مهم في تكوين الدم (تكوين خلايا الدم). [ 10 ] يُعد مستقبل Kit ومستقبلات التيروزين كيناز ذات الصلة مثبطة، حيث تُثبط إطلاق الإشارات بشكل فعال. وتوجد الأشكال المتحولة من مستقبل Kit، التي تُطلق الإشارات بشكل دائم دون ارتباطها بالرابط، في مجموعة متنوعة من الأورام السرطانية الخبيثة. [ 11 ]

مسار RTK والسرطان

أوضحت الأبحاث المتعلقة بسرطان الغدة الدرقية نظرية مفادها أن الإشارات نظيرة الإفراز قد تُسهم في تكوين بيئات دقيقة للأورام. يزداد نسخ الكيموكينات عندما يكون بروتين Ras مرتبطًا بـ GTP. ثم تُطلق الكيموكينات من الخلية، لتصبح حرة في الارتباط بخلية مجاورة. تُنشئ الإشارات نظيرة الإفراز بين الخلايا المتجاورة حلقة تغذية راجعة إيجابية. وبالتالي، يُشكل النسخ المستمر للبروتينات المُرتفعة بيئة مثالية لنشوء الأورام. في الواقع، يؤدي ارتباط العديد من الروابط بمستقبلات RTK إلى تحفيز مسار Ras-Raf-MAPK بشكل مفرط، مما يُؤدي إلى زيادة قدرة الخلايا على الانقسام والغزو . [ 12 ]

مسار JAK-STAT

بالإضافة إلى مسار مستقبلات التيروزين كيناز (RTK)، يمكن لعوامل نمو الخلايا الليفية أيضًا تنشيط مسار إشارات JAK-STAT . وبدلًا من حمل نطاقات التيروزين كيناز المرتبطة تساهميًا، تُشكّل مستقبلات JAK-STAT معقدات غير تساهمية مع تيروزين كينازات من فئة JAK ( كيناز جانوس ). ترتبط هذه المستقبلات بالإريثروبويتين (المهم لتكوين خلايا الدم الحمراء )، والثرومبوبويتين (المهم لتكوين الصفائح الدموية )، والإنترفيرون (المهم لتنظيم وظائف الخلايا المناعية). [ 13 ]

بعد ازدواج مستقبلات السيتوكين عقب ارتباط الليجاند، تقوم بروتينات JAK بتبادل الفوسفات فيما بينها. تجذب جزيئات التيروسين المفسفرة الناتجة بروتينات STAT. تتحد بروتينات STAT وتدخل النواة لتعمل كعوامل نسخ تُغير التعبير الجيني. [ 13 ] على وجه الخصوص، تقوم بروتينات STAT بنسخ الجينات التي تُساعد في تكاثر الخلايا وبقائها، مثل جين myc. [ 14 ]

النمط الظاهري وبقاء الفئران بعد تعطيل بعض جينات JAK أو STAT: [ 15 ]

جين مُعطَّلبقاءالنمط الظاهري
Jak1قاتلالعجز العصبي
جاك 2قاتلفشل في تكوين خلايا الدم الحمراء
Stat1قابل للتطبيقمتلازمات التقزم البشري وتعظم الدروز الباكر
Stat3قاتلالأنماط الظاهرية الخاصة بالأنسجة
Stat4قابل للتطبيقخلل في تمايز الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) الناتج عن إنترلوكين-12، وزيادة القابلية للإصابة بمسببات الأمراض داخل الخلايا.

مسار JAK-STAT الشاذ وطفرات العظام

يُعد مسار إشارات JAK-STAT أساسيًا في نمو الأطراف، وتحديدًا في قدرته على تنظيم نمو العظام من خلال الإشارات نظيرة الإفراز للسيتوكينات. مع ذلك، فقد ارتبطت الطفرات في هذا المسار بأشكال حادة من التقزم: خلل التنسج المميت (المميت) والتقزم الغضروفي (القيود). [ 16 ] ويعود ذلك إلى طفرة في جين Fgf ، مما يُسبب تنشيطًا مبكرًا ومستمرًا لعامل النسخ Stat1 . ويتوقف انقسام الخلايا الغضروفية قبل الأوان، مما يؤدي إلى التقزم المميت. ولا يتم نسخ خلايا صفيحة نمو عظام الأضلاع والأطراف. وبالتالي، فإن عدم قدرة القفص الصدري على التمدد يمنع تنفس المولود الجديد. [ 17 ]

مسار JAK-STAT والسرطان

كشفت الأبحاث حول الإشارات نظيرة الإفراز عبر مسار JAK-STAT عن دورها المحتمل في تنشيط السلوك الغازي للخلايا الظهارية المبيضية. ويتجلى هذا التحول من الخلايا الظهارية إلى الخلايا اللحمية المتوسطة بوضوح في حالات النقائل السرطانية . [ 18 ] تُعد الإشارات نظيرة الإفراز عبر مسار JAK-STAT ضرورية في الانتقال من الخلايا الظهارية الثابتة إلى الخلايا اللحمية المتوسطة المتحركة، القادرة على غزو الأنسجة المحيطة. وقد وُجد أن مسار JAK-STAT هو المسار الوحيد القادر على تحفيز الخلايا المهاجرة. [ 19 ]

عائلة القنفذ

تُشارك عائلة بروتينات هيدجهوج في تحفيز أنواع الخلايا وتكوين حدود الأنسجة وتشكيلها، وتوجد في جميع الكائنات الحية ثنائية التناظر. اكتُشفت بروتينات هيدجهوج ودُرست لأول مرة في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا) . تُنتج هذه البروتينات إشارات أساسية لتكوين الأطراف وبنية الجسم في ذباب الفاكهة، بالإضافة إلى الحفاظ على استتباب أنسجة البالغين، وتشارك في المراحل المتأخرة من تكوين الجنين والتحول . وُجدت ثلاثة نظائر على الأقل من بروتينات هيدجهوج في الفقاريات: سونيك هيدجهوج، وديزرت هيدجهوج، وإنديان هيدجهوج. يؤدي سونيك هيدجهوج ( SHH ) أدوارًا متنوعة في نمو الفقرات، حيث يتوسط الإشارات وينظم الجهاز العصبي المركزي والأطراف واستقطاب القطع الجسدية . يُعبر عن ديزرت هيدجهوج ( DHH ) في خلايا سيرتولي المشاركة في تكوين الحيوانات المنوية . يُعبر عن إنديان هيدجهوج ( IHH ) في الأمعاء والغضاريف، وهو مهم في نمو العظام بعد الولادة. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

مسار إشارات هيدجهوج

إنتاج مثبط النسخ CiR عندما لا يرتبط Hh بـ Patched. في الرسم التخطيطي، يمثل الحرف "P" الفوسفات .
عندما يرتبط Hh بـ Patched (PTCH)، يصبح بروتين Ci قادرًا على العمل كعامل نسخ في النواة.

تعمل بروتينات عائلة Hedgehog عن طريق الارتباط بمستقبل " Patched " عبر الغشاء ، والذي يرتبط بدوره ببروتين " Smoothened "، حيث يتم نقل إشارة Hedgehog . في غياب Hedgehog، يثبط مستقبل Patched عمل Smoothened. يؤدي تثبيط Smoothened إلى بقاء معقد بروتينات Cubitus interruptus (Ci) وFused وCos المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة سليمًا. في هذه الحالة، ينقسم بروتين Ci، مما يسمح لجزء منه بالدخول إلى النواة والعمل كمثبط نسخ . في وجود Hedgehog، يتوقف Patched عن تثبيط Smoothened. عندئذٍ، يصبح بروتين Smoothened النشط قادرًا على تثبيط PKA وSlimb، مما يمنع انقسام بروتين Ci. يستطيع بروتين Ci السليم هذا الدخول إلى النواة، والارتباط ببروتين CPB، والعمل كمنشط نسخ ، محفزًا بذلك التعبير عن جينات الاستجابة لـ Hedgehog. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

مسار إشارات هيدجهوج والسرطان

يُعد مسار إشارات هيدجهوج بالغ الأهمية في تنظيم أنماط الأنسجة وتوجيهها بشكل سليم خلال النمو الطبيعي لمعظم الحيوانات. تحفز بروتينات هيدجهوج تكاثر الخلايا في بعض الأنواع وتمايز أنواع أخرى. وقد رُبط التنشيط غير الطبيعي لمسار هيدجهوج بالعديد من أنواع السرطان ، ولا سيما سرطان الخلايا القاعدية . يمكن أن ينتج هذا التنشيط غير المنضبط لبروتينات هيدجهوج عن طفرات في مسار الإشارات، والتي تكون مستقلة عن الربيطة ، أو عن طفرة تُسبب فرط التعبير عن بروتين هيدجهوج، والتي تكون معتمدة على الربيطة. بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن تنشيط مسار هيدجهوج الناتج عن العلاج ضروري لتطور أورام سرطان البروستاتا بعد العلاج بحرمان الأندروجين . [ 25 ] قد يُتيح هذا الارتباط بين مسار إشارات هيدجهوج وسرطانات الإنسان إمكانية التدخل العلاجي لعلاج هذه السرطانات. كما يُشارك مسار إشارات هيدجهوج في التنظيم الطبيعي لمجموعات الخلايا الجذعية ، وهو ضروري للنمو الطبيعي وتجديد الأعضاء التالفة. قد يوفر هذا مسارًا آخر محتملاً لتكوّن الأورام عبر مسار Hedgehog. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]

عائلة ونت

شكل يوضح المسارات الرئيسية الثلاثة لإشارات Wnt في نقل الإشارات البيولوجية.

تضم عائلة بروتينات Wnt عددًا كبيرًا من البروتينات السكرية الغنية بالسيستين . تُفعّل بروتينات Wnt مسارات نقل الإشارة عبر ثلاثة مسارات مختلفة: مسار Wnt الكلاسيكي ، ومسار استقطاب الخلية المستوي غير الكلاسيكي (PCP) ، ومسار Wnt/Ca2 + غير الكلاسيكي . يبدو أن بروتينات Wnt تتحكم في نطاق واسع من العمليات التطورية، وقد اعتُبرت ضرورية للتحكم في توجيه المغزل ، واستقطاب الخلية، والالتصاق بوساطة الكادهيرين ، والتطور المبكر للأجنة في العديد من الكائنات الحية المختلفة. تشير الأبحاث الحالية إلى أن اضطراب إشارات Wnt يلعب دورًا في تكوين الأورام، لأنه على المستوى الخلوي، غالبًا ما تنظم بروتينات Wnt تكاثر الخلايا ، وشكلها، وحركتها ، ومصيرها. [ 29 ]

مسار إشارات Wnt الكلاسيكي

مسار Wnt الكلاسيكي بدون Wnt.

في المسار الكلاسيكي ، يرتبط بروتين Wnt بمستقبله عبر الغشائي التابع لعائلة بروتينات Frizzled . يؤدي ارتباط Wnt ببروتين Frizzled إلى تنشيط بروتين Dishevelled . في حالته النشطة، يثبط بروتين Dishevelled نشاط إنزيم كيناز سينثاز الجليكوجين 3 ( GSK3 ). يمنع GSK3 النشط عادةً انفصال β-catenin عن بروتين APC ، مما يؤدي إلى تحلل β-catenin . وبالتالي، يسمح تثبيط GSK3 لـ β-catenin بالانفصال عن APC، والتراكم، والانتقال إلى النواة. في النواة، يرتبط β-catenin بعامل النسخ Lef/Tcf ، الذي يعمل بالفعل على الحمض النووي كمثبط، مانعًا نسخ الجينات التي يرتبط بها. يعمل ارتباط β-catenin بـ Lef/Tcf كمنشط للنسخ، مما يؤدي إلى تنشيط نسخ الجينات المستجيبة لـ Wnt. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

مسارات إشارات Wnt غير التقليدية

توفر مسارات Wnt غير التقليدية مسارًا لنقل الإشارة لـ Wnt لا يتضمن β-catenin . في هذه المسارات غير التقليدية، يؤثر Wnt على الهيكل الخلوي للأكتين والأنابيب الدقيقة، بالإضافة إلى نسخ الجينات .

مسار استقطاب الخلية المستوي غير التقليدي (PCP)

مسار استقطاب الخلية المستوي غير التقليدي Wnt.

ينظم مسار PCP غير التقليدي شكل الخلية وانقسامها وحركتها . ترتبط بروتينات Wnt ببروتين Frizzled وتنشطه، مما يؤدي إلى تنشيط بروتين Dishevelled المرتبط بالغشاء البلازمي عبر بروتين Prickle وبروتين Stbm الغشائي. ينشط بروتين Dishevelled النشط إنزيم RhoA GTPase من خلال منشط التكوين المورفولوجي المرتبط بـ Dishevelled 1 (Daam1) وبروتين Rac . يستطيع RhoA النشط إحداث تغييرات في الهيكل الخلوي عن طريق تنشيط كيناز Roh المرتبط (ROCK) والتأثير مباشرةً على نسخ الجينات. كما يستطيع Rac النشط إحداث تغييرات مباشرة في الهيكل الخلوي والتأثير على نسخ الجينات من خلال تنشيط JNK. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

مسار Wnt/Ca 2+ غير التقليدي

مسار Wnt/الكالسيوم غير التقليدي.

ينظم مسار Wnt/Ca2 + غير التقليدي مستويات الكالسيوم داخل الخلايا . يرتبط Wnt بـ Frizzled وينشطه. في هذه الحالة، يتسبب تنشيط Frizzled في قيام بروتين G مقترن بتنشيط فوسفوليباز (PLC)، الذي يتفاعل مع PIP2 ويحلله إلى DAG وIP3 . يمكن لـ IP3 بعد ذلك الارتباط بمستقبل على الشبكة الإندوبلازمية لإطلاق مخازن الكالسيوم داخل الخلايا، مما يحفز التعبير الجيني المعتمد على الكالسيوم. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

مسارات إشارات Wnt والسرطان

تُعد مسارات إشارات Wnt بالغة الأهمية في الإشارات بين الخلايا أثناء النمو الطبيعي وتكوين الجنين، وهي ضرورية للحفاظ على أنسجة البالغين، لذلك ليس من الصعب فهم سبب قدرة اضطراب مسارات إشارات Wnt على تعزيز الأمراض التنكسية والسرطان لدى الإنسان .

تُعدّ مسارات إشارات Wnt معقدة، إذ تشمل العديد من العناصر المختلفة، وبالتالي فهي عرضة للعديد من حالات الخلل التنظيمي. تؤدي الطفرات التي تُسبب التنشيط المستمر لمسار إشارات Wnt إلى تكوّن الأورام والسرطان. كما يُمكن أن يؤدي التنشيط غير الطبيعي لمسار Wnt إلى زيادة تكاثر الخلايا. يركز البحث الحالي على دور مسار إشارات Wnt في تنظيم اختيار الخلايا الجذعية للتكاثر والتجديد الذاتي. قد يُوفر هذا الدور لإشارات Wnt في التحكم بالخلايا الجذعية والحفاظ عليها علاجًا محتملاً لأنواع السرطان التي تُظهر خللاً في إشارات Wnt. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

عائلة TGF-β الفائقة

يُعدّ عامل النمو المحوّل ( TGF- β) عائلة من البروتينات تضم 33 عضوًا تُشفّر عديدات ببتيد ثنائية مُفرزة تُنظّم النمو. [ 36 ] وتخضع العديد من عمليات النمو لسيطرته، بما في ذلك التكوين الجنيني، وتناظر محور الجسم، وتكوين الأعضاء، واستتباب الأنسجة لدى البالغين. [ 37 ] ترتبط جميع روابط TGF-β إما بمستقبلات من النوع الأول أو النوع الثاني، لتكوين مُركّبات رباعية غير متجانسة. [ 38 ]

مسار TGF-β

ينظم مسار TGF -β العديد من العمليات الخلوية في الأجنة النامية والكائنات البالغة، بما في ذلك نمو الخلايا ، وتمايزها ، وموتها المبرمج ، واستتبابها . يوجد خمسة أنواع من مستقبلات النوع الثاني وسبعة أنواع من مستقبلات النوع الأول في الإنسان والثدييات الأخرى. تُعرف هذه المستقبلات باسم "كينازات ثنائية التخصص" لأن نطاقها الكيناز السيتوبلازمي يتميز بنشاط كيناز تيروسين ضعيف، ولكنه يتميز بنشاط كيناز سيرين / ثريونين قوي . [ 39 ] عندما يرتبط ربيطة من عائلة TGF-β الفائقة بمستقبل النوع الثاني، فإنه يستقطب مستقبل النوع الأول وينشطه عن طريق فسفرة بقايا السيرين أو الثريونين في صندوق "GS" الخاص به. [ 40 ] يشكل هذا مركب تنشيط يمكنه بعد ذلك فسفرة بروتينات SMAD.

مسار إشارات SMAD الذي يتم تنشيطه بواسطة TGF-β

مسار SMAD

توجد ثلاث فئات من أجهزة SMAD:

  1. SMAD المنظم بواسطة المستقبلات ( R-SMAD )
  2. SMAD الوسيط المشترك (Co-SMAD)
  3. مثبط SMAD ( I-SMAD )

أمثلة على SMADs في كل فئة: [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]

فصلSMADs
آر-سمادSMAD1 و SMAD2 و SMAD3 و SMAD5 و SMAD8/9
Co-SMADSMAD4
آي-سمادSMAD6 و SMAD7

تنشط عائلة TGF-β الفائقة أفراد عائلة SMAD ، التي تعمل كعوامل نسخ. تحديدًا، يقوم مستقبل النوع الأول، الذي ينشطه مستقبل النوع الثاني، بفسفرة R-SMADs التي ترتبط بدورها بـ co-SMAD، SMAD4 . يشكل R-SMAD/Co-SMAD معقدًا مع الإمبورتين ويدخل النواة، حيث يعمل كعامل نسخ ، إما برفع مستوى التعبير عن جين مستهدف أو خفضه.

تؤدي روابط TGF-β المحددة إلى تنشيط إما SMAD2/3 أو SMAD1/5 R-SMADs . على سبيل المثال، عند ارتباط الأكتيفين أو نودال أو رابط TGF-β بالمستقبلات، يمكن لمركب المستقبل المُفسفر تنشيط SMAD2 و SMAD3 عبر الفسفرة. مع ذلك، عند ارتباط رابط BMP بالمستقبلات، يُنشط مركب المستقبل المُفسفر SMAD1 و SMAD5 . بعد ذلك، تُشكل معقدات Smad2/3 أو Smad1/5 ثنائيًا مع SMAD4 وتصبح عوامل نسخ . على الرغم من وجود العديد من R-SMADs المشاركة في المسار، إلا أن هناك مُشارك SMAD واحد فقط، وهو SMAD4 . [ 44 ]

مسار غير SMAD

تساهم بروتينات الإشارة غير المرتبطة بـ Smad في استجابات مسار TGF-β بثلاث طرق. أولًا، تقوم مسارات الإشارة غير المرتبطة بـ Smad بفسفرة بروتينات Smad. ثانيًا، تُرسل بروتينات Smad إشارات مباشرة إلى مسارات أخرى من خلال التواصل المباشر مع بروتينات إشارة أخرى، مثل الكينازات. أخيرًا، تقوم مستقبلات TGF-β بفسفرة بروتينات غير مرتبطة بـ Smad بشكل مباشر. [ 45 ]

أعضاء عائلة TGF-β الفائقة

1. عائلة TGF-β

تضم هذه العائلة TGF-β1 و TGF-β2 و TGF-β3 وTGF-β5. وتشارك هذه البروتينات في تنظيم انقسام الخلايا إيجابًا وسلبًا ، وتكوين المادة الخلوية خارج الخلية، والاستماتة الخلوية ، وتكوين الجنين . وترتبط هذه البروتينات بمستقبل TGF-β من النوع الثاني (TGFBRII).

يحفز TGF-β1 تخليق الكولاجين والفيبرونيكتين ، ويثبط تحلل المادة الخلوية خارج الخلية . وفي نهاية المطاف، يزيد من إنتاج المادة الخلوية خارج الخلية بواسطة الخلايا الظهارية . [ 38 ] تنظم بروتينات TGF-β الظهارة من خلال التحكم في مكان وزمان تفرعها لتكوين قنوات الكلى والرئة والغدد اللعابية. [ 38 ]

2. عائلة البروتينات المورفوجينية للعظام (BMPs)

وُجد أن أفراد عائلة بروتينات BMP تحفز تكوين العظام ، كما يوحي اسمها. مع ذلك، فإن بروتينات BMP متعددة الوظائف للغاية، إذ يمكنها أيضًا تنظيم موت الخلايا المبرمج ، وهجرة الخلايا ، وانقسامها ، وتمايزها . كما أنها تحدد المحور الأمامي/الخلفي، وتحفز النمو، وتنظم التوازن الداخلي . [ 36 ]

ترتبط بروتينات BMP بمستقبل بروتين تكوين العظام من النوع الثاني (BMPR2). من بين بروتينات عائلة BMP ، نجد BMP4 و BMP7 . يُعزز BMP4 تكوين العظام، أو يُسبب موت الخلايا، أو يُحفز تكوين البشرة ، وذلك بحسب النسيج الذي يؤثر عليه. أما BMP7 فهو ضروري لنمو الكلى، وتكوين الحيوانات المنوية، واستقطاب الأنبوب العصبي. يُنظم كل من BMP4 و BMP7 استقرار الليجاندات الناضجة ومعالجتها، بما في ذلك تحطيم الليجاندات في الليزوزومات. [ 36 ] تعمل بروتينات BMP عن طريق الانتشار من الخلايا التي تُنتجها. [ 46 ]

أعضاء آخرون من عائلة TGF-β الفائقة

جدول ملخص مسار إشارات TGF-β

ليجاند عائلة TGF Beta الفائقةمستقبلات النوع الثانيمستقبلات النوع الأولR-SMADsCo-SMADمثبطات الربيطة
أكتيفين أACVR2AACVR1B (ALK4)SMAD2 ، SMAD3SMAD4فوليستاتين
GDF1ACVR2AACVR1B (ALK4)SMAD2 ، SMAD3SMAD4
GDF11ACVR2BACVR1B (ALK4)، TGFβRI (ALK5)SMAD2 ، SMAD3SMAD4
البروتينات المورفوجينية للعظامBMPR2BMPR1A (ALK3)، BMPR1B (ALK6)SMAD1 SMAD5 ، SMAD8SMAD4نوغين ، كوردين ، دان
عقديACVR2BACVR1B (ALK4)، ACVR1C (ALK7)SMAD2 ، SMAD3SMAD4أعسر
TGFβsTGFβRIITGFβRI (ALK5)SMAD2 ، SMAD3SMAD4LTBP1 ، THBS1 ، ديكورين

أمثلة

تُعد عوامل النمو وعوامل التخثر عوامل إشارات نظيرة. ويلعب التأثير الموضعي لإشارات عوامل النمو دورًا بالغ الأهمية في نمو الأنسجة. كما يعمل حمض الريتينويك ، وهو الشكل النشط لفيتامين أ ، بطريقة نظيرة لتنظيم التعبير الجيني أثناء التطور الجنيني في الحيوانات العليا. [ 48 ] وفي الحشرات، يتحكم الألاتوستاتين في النمو من خلال تأثير نظير على الغدد الصماء.

في الكائنات الحية البالغة، تشارك الإشارات نظيرة الإفراز في الاستجابة لمسببات الحساسية ، وإصلاح الأنسجة، وتكوين النسيج الندبي ، وتخثر الدم . الهيستامين هو مادة نظيرة الإفراز تُفرزها الخلايا المناعية في الشعب الهوائية. يتسبب الهيستامين في انقباض خلايا العضلات الملساء في الشعب الهوائية، مما يؤدي إلى تضييق المسالك الهوائية. [ 49 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ "العوامل المجاورة للإفراز" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 يوليو 2018 .
  2. ↑ غوسبوداروفيتش، د.؛ فيرارا، ن.؛ شفايغيرر، ل.؛ نيوفيلد، ج. (1987). "التوصيف البنيوي والوظائف البيولوجية لعامل نمو الخلايا الليفية". مراجعات الغدد الصماء . 8 (2): 95-114 . doi : 10.1210/edrv-8-2-95 . PMID 2440668 . 
  3. ↑ ريفكين، دانيال ب.؛ موسكاتيلي، ديفيد (1989). "التطورات الحديثة في بيولوجيا الخلية لعامل نمو الخلايا الليفية الأساسي" . مجلة بيولوجيا الخلية . 109 (1): 1-6 . doi : 10.1083 / jcb.109.1.1 . JSTOR 1613457. PMC 2115467. PMID 2545723 .   
  4. 1 2 لابي، دوغلاس أ. (1995). "استهداف الأورام من خلال مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية". ندوات في بيولوجيا السرطان . 6 (5): 279-288 . doi : 10.1006/scbi.1995.0036 . PMID 8562905 . 
  5. 1 2 Xu, J.; Xu, J; Colvin, JS; McEwen, DG; MacArthur, CA; Coulier, F; Gao, G; Goldfarb, M (1996). "خصوصية مستقبلات عائلة عامل نمو الخلايا الليفية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (25): 15292-7 . doi : 10.1074/jbc.271.25.15292 . PMID 8663044 . 
  6. ↑ لوغان، م. (2003). "إصبع اليد أم إصبع القدم: الأساس الجزيئي لهوية الأطراف" . التطور . 130 (26): 6401-10 . doi : 10.1242/dev.00956 . PMID 14660539 . 
  7. 1 2 فانتل، ويندي جيه؛ جونسون، دانيال إي؛ ويليامز، لويس تي (1993). "الإشارات بواسطة مستقبلات التيروزين كيناز". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 62 : 453-81 . doi : 10.1146/annurev.bi.62.070193.002321 . PMID 7688944 . 
  8. ↑ ياردن، يوسف؛ أولريش، أكسل (1988). "كينازات التيروزين لمستقبلات عوامل النمو". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 57 : 443-478 . doi : 10.1146/annurev.bi.57.070188.002303 . PMID 3052279 . 
  9. ↑ كاتز، مايكل إي؛ ماكورميك، فرانك (1997). "نقل الإشارة من مُؤثرات راس المتعددة". الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . 7 (1): 75-79 . doi : 10.1016/S0959-437X(97)80112-8 . PMID 9024640 . 
  10. ↑ زيبو، كريستينا م.؛ ويليامز، ديفيد أ.؛ جيسلر، إدوين ن.؛ برودي، فيرجينيا س.؛ مارتن، فرانسيس هـ.؛ أتكينز، هاري ل.؛ هسو، رو-ين؛ بيركيت، نيل س.؛ أوكينو، كينيث هـ.؛ موردوك، دوغلاس س.؛ جاكوبسن، فريدريك و.؛ لانغلي، كيث إ.؛ سميث، كينت أ.؛ تاكيش، تاكاشي؛ كاتاناخ، بروس م.؛ غالي، ستيفن ج.؛ سوجز، سيدني ف. (1990). "يُشفّر عامل الخلايا الجذعية في الموضع SI للفأر، وهو الرابط لمستقبل كيناز التيروزين c-kit". الخلية . 63 (1): 213-224 . doi : 10.1016/0092-8674(90)90302-U . PMID 1698556 . S2CID 39924379 .  
  11. ↑ رونستراند، ل. (2004). "نقل الإشارة عبر مستقبل عامل الخلايا الجذعية/c-Kit" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 61 ( 19-20 ): 2535-48 . doi : 10.1007 / s00018-004-4189-6 . PMC 11924424. PMID 15526160. S2CID 2602233 .   
  12. ↑ كولش، والتر (2000). "علاقات ذات مغزى: تنظيم مسار Ras/Raf/MEK/ERK بواسطة تفاعلات البروتين" . المجلة البيوكيميائية . 351 (2): 289-305 . doi : 10.1042/0264-6021:3510289 . PMC 1221363. PMID 11023813 .  
  13. 1 2 آرونسون، ديفيد س.؛ هورفاث، كورت م. (2002). "دليل إرشادي لمن لا يعرفون JAK-STAT". مجلة ساينس . 296 (5573): 1653-1655 . Bibcode : 2002Sci...296.1653A . doi : 10.1126/science.1071545 . PMID 12040185. S2CID 20857536 .  
  14. ↑ راولينغز، جيسون س.؛ روسلر، كريستين م.؛ هاريسون، دوغلاس أ. (2004). "مسار إشارات JAK/STAT" . مجلة علوم الخلية . 117 (8): 1281-1283 . doi : 10.1242/jcs.00963 . PMID 15020666 . 
  15. ↑ أوشيا، جون جيه؛ غادينا، ماسيمو؛ شرايبر، روبرت دي (2002). "إشارات السيتوكين في عام 2002: مفاجآت جديدة في مسار Jak/Stat" . مجلة Cell . 109 (2): S121–31. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00701-8 . PMID 11983158 . 
  16. ^ بونافنتورا، ج. روسو، ف. ليجي ماليت، إل؛ لو ميرير، م. ميونيخ، أ. ماروتو، ب. (1996). “الطفرات الشائعة في جين مستقبل عامل نمو الخلايا الليفية 3 (FGFR3) تسبب الودانة، ونقص التنسج الغضروفي، والقزامة الثانوية”. المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية . 63 (1): 148– 54. دوى : 10.1002/(SICI)1096-8628(19960503)63:1 < 148::AID-AJMG26 > 3.0.CO ; 2-ن . بميد 8723101 . 
  17. ^ شيانغ، ريتا. طومسون، ليزلي م. تشو، يا تشن؛ الكنيسة، ديانا م.؛ فيلدر، توماس J.؛ بوكيان، مورين. وينوكور، سارة T.؛ واسموث، جون ج. (1994). "إن الطفرات في مجال الغشاء FGFR3 تسبب الشكل الجيني الأكثر شيوعًا للقزامة، وهو الودانة". خلية . 78 (2): 335– 42. دوى : 10.1016/0092-8674(94)90302-6 . بميد 7913883 . S2CID 20325070 .  
  18. ↑ كالوري، راغو؛ واينبرغ، روبرت أ . (2009). "أساسيات التحول الظهاري-اللحمي" . مجلة التحقيقات السريرية . 119 (6): 1420-1428 . doi : 10.1172/JCI39104 . PMC 2689101. PMID 19487818 .  
  19. ↑ سيلفر، ديبرا ل.؛ مونتيل، دينيس ج. (2001). "الإشارات نظيرة الإفراز عبر مسار JAK/STAT تُفعّل السلوك الغازي للخلايا الظهارية المبيضية في ذبابة الفاكهة" . الخلية . 107 (7): 831-41 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00607-9 . PMID 11779460 . 
  20. ↑ إنجام، بي دبليو؛ ماكماهون، إيه بي (2001). "إشارات هيدجهوج في نمو الحيوانات: نماذج ومبادئ" . الجينات والتطور . 15 (23): 3059-87 . doi : 10.1101/gad.938601 . PMID 11731473 . 
  21. ↑ بيتجود، مارك جيه؛ ماكماهون، أندرو بي. (1995). " يتم التعبير عن جينات هيدجهوج وبي إم بي معًا في العديد من المواقع المتنوعة للتفاعل بين الخلايا في جنين الفأر" . علم الأحياء النمائي . 172 (1): 126-138 . doi : 10.1006/dbio.1995.0010 . PMID 7589793 . 
  22. 1 2 جاكوب، ل.؛ لوم، ل . (2007). "مسار إشارات هيدجهوج". مجلة ساينس STKE . 2007 (407): cm6. doi : 10.1126/stke.4072007cm6 . PMID 17925577. S2CID 35653781 .  
  23. ↑ جونسون، رونالد ل؛ سكوت، ماثيو ب (1998). "لاعبون جدد وألغاز في مسار إشارات هيدجهوج" . الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . 8 (4): 450-456 . doi : 10.1016/S0959-437X(98)80117-2 . PMID 9729722 . 
  24. ↑ نيباكين، ك؛ بيريمون، ن (2002). "نقل إشارات هيدجهوج: نتائج حديثة". الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . 12 (5): 503-11 . doi : 10.1016/S0959-437X(02)00333-7 . PMID 12200154 . 
  25. ↑ لوبيك، أ.أ.، نوري، م.، ترونغ، س.، غفاري، م.، أدومات، هـ.هـ.، كوري، إ.، كوكس، م.إ.، لي، ن.، غانز، إ.س.، ينكي، ب.، فام، س.، بوتيان، ر. (2016). " تساهم إشارات سونيك هيدجهوغ نظيرة الإفراز بشكل كبير في تكوين الستيرويدات المكتسبة في البيئة الدقيقة لورم البروستاتا" . المجلة الدولية للسرطان . 140 (2): 358-369 . doi : 10.1002/ijc.30450 . PMID 27672740. S2CID 2354209 .  
  26. ↑ كولينز، آر تي؛ كوهين، إس إم (2005). "فحص جيني في ذبابة الفاكهة لتحديد مكونات جديدة لمسار إشارات هيدجهوج" . علم الوراثة . 170 (1): 173-184 . doi : 10.1534/genetics.104.039420 . PMC 1449730. PMID 15744048 .  
  27. ↑ إيفانجيليستا، م.؛ تيان، هـ.؛ دي سوفاج، ف. ج. (2006). "مسار إشارات هيدجهوج في السرطان" . أبحاث السرطان السريرية . 12 (20): 5924-5928 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1736 . PMID 17062662 . 
  28. ↑ تايبال، جوسي؛ بيتشي، فيليب أ. (2001). " مسارات إشارات هيدجهوج وونت في السرطان". نيتشر . 411 (6835): 349-354 . Bibcode : 2001Natur.411..349T . doi : 10.1038/35077219 . PMID 11357142. S2CID 4414768 .  
  29. ↑ كاديجان، ك.م.؛ نوس، ر. (1997). "إشارات Wnt: موضوع مشترك في نمو الحيوان" . الجينات والتطور . 11 (24): 3286-305 . doi : 10.1101/gad.11.24.3286 . PMID 9407023 . 
  30. 1 2 3 ديل، تريفور سي . (1998). "نقل الإشارة بواسطة عائلة Wnt من الروابط" . المجلة البيوكيميائية . 329 (الجزء 2): 209-223 . doi : 10.1042/bj3290209 . PMC 1219034. PMID 9425102 .  
  31. 1 2 3 تشين، شي؛ يانغ، جون؛ إيفانز، بول م؛ ليو، تشونمينغ (2008). "إشارات Wnt: الإيجابيات والسلبيات" . مجلة Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 577–94 . doi : 10.1111/j.1745-7270.2008.00440.x . PMC 2532600. PMID 18604449 .  
  32. 1 2 3 كوميا، يوكو؛ حبس ، ريموند (2008). "مسارات نقل الإشارة Wnt" . تكوين الأعضاء . 4 (2): 68-75 . دوى : 10.4161/org.4.2.5851 . بمك 2634250 . بميد 19279717 .  
  33. ↑ لوغان، كاتريونا ي.؛ نوس، رويل (2004). "مسار إشارات Wnt في النمو والمرض". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والنمو . 20 : 781-810 . CiteSeerX 10.1.1.322.311 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.20.010403.113126 . PMID 15473860 .  
  34. ↑ لوستيج، ب؛ بيرنز، ج (2003). "مسار إشارات Wnt ودوره في تطور الأورام" . مجلة أبحاث السرطان وعلم الأورام السريري . 129 (4): 199-221 . doi : 10.1007 / s00432-003-0431-0 . PMC 12161963. PMID 12707770. S2CID 28959851 .   
  35. ↑ نيث، بيتر؛ ريس، كريستيان؛ كارو، ماريسا؛ إيجا، فيرجينيا؛ إلمر، ماتياس؛ يوشوم، ماريان (2007). "مسار نقل إشارة Wnt في الخلايا الجذعية والخلايا السرطانية: تأثيره على غزو الخلايا". مراجعات الخلايا الجذعية . 3 (1): 18-29 . doi : 10.1007/s12015-007-0001-y . PMID 17873378. S2CID 25793825 .  
  36. بانديوبادياي ، أميتابها ؛ تسوجي، كونيكازو؛ كوكس، كارين؛ هارفي، برايان د.؛ روزين، فيكي؛ تابين، كليفورد ج. (2006). " التحليل الجيني لأدوار BMP2 وBMP4 وBMP7 في تشكيل الأطراف وتكوين الهيكل العظمي" . PLOS Genetics . 2 (12): e216. doi : 10.1371/journal.pgen.0020216 . PMC 1713256. PMID 17194222 .  
  37. ↑ أتيسانو، ليليانا؛ ورانا، جيفري ل. (2002). "نقل الإشارة بواسطة عائلة TGF-β الفائقة". مجلة ساينس . 296 (5573): 1646-1647 . Bibcode : 2002Sci...296.1646A . doi : 10.1126/science.1071809 . PMID: 12040180. S2CID : 84138159 .  
  38. 1 2 3 ورانا، جيفري ل.؛ أوزدامار، باريش؛ لو روي، كريستين؛ بنشابان، حسينة (2008). "مستقبلات الإشارة لعائلة TGF-β" . في ديرينك، ريك؛ ميازوونو، كوهي (محرران). عائلة TGF-β . مطبعة CSHL. ص 151-177 . ISBN  978-0-87969-752-5.
  39. ↑ تين دايك، بيتر؛ هيلدين، كارل-هنريك (2006). "عائلة سماد" . في: تين دايك، بيتر؛ هيلدين، كارل-هنريك (محرران). نقل إشارات سماد: سماد في التكاثر والتمايز والمرض . البروتينات وتنظيم الخلايا. المجلد 5. دوردريخت: سبرينغر. الصفحات 1-13 . ISBN   978-1-4020-4709-1.
  40. ↑ موستاكاس، أريستيديس (2002-09-01). "شبكة إشارات سماد" . مجلة علوم الخلية . 115 (17): 3355-3356 . doi : 10.1242/jcs.115.17.3355 . PMID 12154066 . 
  41. ^ وو، جيا وي؛ هو جين تاو، مين؛ تشاي، جيجي. سيوان، جوان؛ هاوس، مورغان؛ لي كاري. ريجوتي، دانييل ج. كين، رأى؛ موير، توم دبليو. فيرمان، روبرت؛ ماساجو، جوان؛ شي ، ييجونج (2001). "الهيكل البلوري لـ Smad2 المفسفر" . الخلية الجزيئية . 8 (6): 1277– 89. دوى : 10.1016/S1097-2765(01)00421-X . بميد 11779503 . 
  42. ↑ بافليتش، نيكولا ب.؛ هاتا، ييغونغ؛ لو، أكيكو؛ ماساغوي، روجر س.؛ بافليتش، جوان (1997). "أساس بنيوي لتعطيل الطفرات في مثبط الورم Smad4" . مجلة نيتشر . 388 (6637): 87-93 . Bibcode : 1997Natur.388R..87S . doi : 10.1038/40431 . PMID 9214508 . 
  43. ↑ إيتوه، فوميكو؛ أساو، هيرونوبو؛ سوغامورا، كازو؛ هيلدين، كارل-هنريك؛ تين دايك، بيتر؛ إيتوه، سوسومو (2001). "تعزيز إشارات البروتين المورفوجيني العظمي من خلال التنظيم السلبي لبروتينات Smad المثبطة" . مجلة EMBO . 20 (15): 4132-4142 . doi : 10.1093/ emboj /20.15.4132 . PMC 149146. PMID 11483516 .  
  44. ↑ شميرر، برنارد؛ هيل، كارولين س. (2007). "نقل إشارة TGFβ–SMAD: الخصوصية الجزيئية والمرونة الوظيفية". مجلة Nature Reviews Molecular Cell Biology . 8 (12): 970–82 . doi : 10.1038/nrm2297 . PMID 18000526. S2CID 131895 .  
  45. ↑ موستاكاس، أريستيديس؛ هيلدين، كارل-هنريك (2005). "إشارات TGF-β غير المعتمدة على Smad" . مجلة علوم الخلية . 118 (16): 3573-84 . doi : 10.1242/jcs.02554 . PMID 16105881 . 
  46. ↑ أوكاوارا، بيسي؛ إيمورا، شون-إيتشيرو؛ تين دايك، بيتر؛ أوينو، ناوتو (2002). "نطاق عمل بروتين BMP مُحدد بنواة الأحماض الأمينية الأساسية في الطرف الأميني" . علم الأحياء الحالي . 12 (3): 205-209 . Bibcode : 2002CBio...12..205O . doi : 10.1016/S0960-9822(01)00684-4 . PMID 11839272 . 
  47. ↑ منير، سادية؛ شو، غوكسيونغ؛ وو، ياوجيونغ؛ يانغ، بيرتون؛ لالا، بيوش ك.؛ بينغ، تشون (2004). "يُثبّط كلٌّ من نودال وALK7 تكاثر خلايا الأرومة المغذية البشرية ويُحفّزان موتها المبرمج" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (30): 31277-86 . doi : 10.1074/jbc.M400641200 . PMID 15150278 . 
  48. ↑ دويستر، جريج (سبتمبر 2008). " تخليق حمض الريتينويك والإشارات خلال التكوين المبكر للأعضاء" . الخلية . 134 (6): 921-31 . doi : 10.1016/j.cell.2008.09.002 . PMC 2632951. PMID 18805086 .  
  49. ↑ يتضمن هذا المقال نصًا متاحًا بموجب ترخيص CC BY 4.0 . بيتس، جيه جوردون؛ ديسايكس، بيتر؛ جونسون، إيدي؛ جونسون، جودي إي؛ كورول، أوكسانا؛ كروز، دين؛ بو، براندون؛ وايز، جيمس؛ وومبل، مارك دي؛ يونغ، كيلي إيه (24 يوليو 2023). علم التشريح وعلم وظائف الأعضاء . هيوستن: OpenStax CNX. 17.1 نظرة عامة على جهاز الغدد الصماء. ISBN  978-1-947172-04-3.