التليف الرئوي

التليف الرئوي
أسماء أخرى	التليف الرئوي الخلالي
رئة مصابة بالتليف الرئوي في مرحلته النهائية عند تشريح الجثة
تضخم الأصابع في التليف الرئوي
التخصص	طب الرئة
أعراض	ضيق التنفس ، السعال الجاف، الشعور بالتعب، فقدان الوزن، تشقق الأظافر [1]
المضاعفات	ارتفاع ضغط الدم الرئوي ، فشل الجهاز التنفسي ، استرواح الصدر ، سرطان الرئة [2]
الأسباب	التدخين ، التلوث البيئي، بعض الأدوية، أمراض النسيج الضام ، مرض الرئة الخلالي ، غير معروف [1] [3]
علاج	العلاج بالأكسجين ، إعادة التأهيل الرئوي ، زراعة الرئة [4]
دواء	بيرفينيدون ، نينتيدانيب [4]
التكهن	فقير [3]
تكرار	>5 مليون شخص [5]

التليف الرئوي هو حالة تصبح فيها الرئتان متندبة بمرور الوقت. ^[1] تشمل الأعراض ضيق التنفس والسعال الجاف والشعور بالتعب وفقدان الوزن وتقزم الأظافر . ^[1] قد تشمل المضاعفات ارتفاع ضغط الدم الرئوي وفشل الجهاز التنفسي واسترواح الصدر وسرطان الرئة . ^[2]

تشمل الأسباب التلوث البيئي، وبعض الأدوية، وأمراض النسيج الضام ، والالتهابات، وأمراض الرئة الخلالية . ^{[1] [3] [6]} ولكن في معظم الحالات يكون السبب غير معروف ( التليف الرئوي مجهول السبب ). ^{[1] [3]} قد يعتمد التشخيص على الأعراض، والتصوير الطبي ، وخزعة الرئة ، واختبارات وظائف الرئة . ^[1]

لا يوجد علاج وخيارات العلاج محدودة. ^[1] يوجه العلاج نحو تحسين الأعراض وقد يشمل العلاج بالأكسجين وإعادة التأهيل الرئوي . ^{[1] [4]} قد تبطئ بعض الأدوية التندب. ^{[4] قد يكون} زرع الرئة خيارًا. ^[3] يتأثر ما لا يقل عن 5 ملايين شخص على مستوى العالم. ^[5] متوسط ​​العمر المتوقع أقل من خمس سنوات بشكل عام. ^[3]

تتمثل أعراض التليف الرئوي بشكل رئيسي في: ^[1]

• ضيق في التنفس ، وخاصة مع بذل المجهود
• سعال جاف مزمن ومتقطع
• التعب والضعف
• عدم الراحة في الصدر، بما في ذلك ألم الصدر
• فقدان الشهية وفقدان الوزن السريع

يُقترح وجود تليف رئوي من خلال تاريخ ضيق التنفس التدريجي ( ضيق التنفس ) مع بذل الجهد. في بعض الأحيان، يمكن سماع أصوات خشخشة شهيق دقيقة في قواعد الرئة عند الاستماع. قد لا تكون الأشعة السينية للصدر غير طبيعية، ولكن غالبًا ما تظهر الأشعة المقطعية عالية الدقة وجود تشوهات. ^[3]

قد يكون التليف الرئوي تأثيرًا ثانويًا لأمراض أخرى. تُصنف معظم هذه الأمراض على أنها أمراض رئوية بينية . تشمل الأمثلة الاضطرابات المناعية الذاتية والالتهابات الفيروسية والالتهابات البكتيرية مثل السل التي قد تسبب تغيرات تليفية في الفصوص العلوية أو السفلية للرئتين وإصابات رئوية مجهرية أخرى. ولكن يمكن أن يظهر التليف الرئوي أيضًا دون أي سبب معروف. في هذه الحالة، يُطلق عليه "مجهول السبب". ^[7] يتم تشخيص معظم الحالات مجهولة السبب على أنها تليف رئوي مجهول السبب . هذا هو تشخيص استبعاد مجموعة مميزة من السمات النسيجية / المرضية المعروفة باسم الالتهاب الرئوي الخلالي المعتاد (UIP). في كلتا الحالتين، تشير مجموعة متزايدة من الأدلة إلى استعداد وراثي في ​​مجموعة فرعية من المرضى. على سبيل المثال، تم العثور على طفرة في بروتين السطحي C (SP-C) في بعض العائلات التي لديها تاريخ من التليف الرئوي. ^[8] تم تحديد الطفرات الجسدية السائدة في جينات TERC أو TERT ، التي تشفر التيلوميراز ، في حوالي 15٪ من مرضى التليف الرئوي. ^[9]

تشمل الأمراض والحالات التي قد تسبب التليف الرئوي كأثر ثانوي ما يلي: ^{[3] [8]}

• استنشاق الملوثات البيئية والمهنية، مثل المعادن ^[10] في مرض الأسبستوس ، والسحار السيليسي ، والتعرض لغازات معينة. عمال مناجم الفحم ، وعمال السفن، وعمال النفخ بالرمل ، من بين آخرين، معرضون لخطر أكبر. ^[7]
• التهاب الرئة الناتج عن فرط الحساسية ، والذي يحدث غالبًا نتيجة استنشاق الغبار الملوث بالبكتيريا أو الفطريات أو المنتجات الحيوانية
• يمكن أن يؤدي تدخين السجائر إلى زيادة خطر الإصابة بالمرض أو تفاقمه. ^[7] يُعد التدخين سببًا معروفًا لبعض أنواع تليف الرئة، مثل التليف الخلالي المرتبط بالتدخين (SRIF). ^[11]
• بعض أمراض النسيج الضام النموذجية ^[7] مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ، والتهاب الفقار اللاصق ، والذئبة الحمامية الجهازية والتصلب الجلدي
• أمراض أخرى تصيب النسيج الضام، مثل الساركويد والحبيبات المصاحبة لالتهاب الأوعية الدموية
• العدوى، بما في ذلك كوفيد-19
• بعض الأدوية، مثل الأميودارون ، والبليومايسين ( بينجيانجميسين ) ، والبوسولفان ، والأبومورفين ، ^[12] والنيتروفورانتوين ^[13]
• العلاج الإشعاعي للصدر

يتضمن التليف الرئوي استبدالًا تدريجيًا لأنسجة الرئة الطبيعية بأنسجة ليفية . يتسبب هذا النسيج الندبي في انخفاض لا رجعة فيه في سعة انتشار الأكسجين ، والتصلب الناتج أو انخفاض الامتثال يجعل التليف الرئوي مرضًا رئويًا مقيدًا . ^[14] يستمر التليف الرئوي بسبب التئام الجروح غير الطبيعي، وليس الالتهاب المزمن. ^[15] إنه السبب الرئيسي لمرض الرئة التقييدي الذي هو جوهري في أنسجة الرئة. على النقيض من ذلك، فإن الشلل الرباعي ^[16] والحداب ^[17] من الأمثلة على أسباب مرض الرئة التقييدي التي لا تنطوي بالضرورة على التليف الرئوي.

الجينات الشائعة المتورطة في التليف هي عامل تحويل النمو بيتا (TGF-β)، ^[18] عامل نمو النسيج الضام (CTGF)، ^[19] مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، ^[20] إنترلوكين-13 (IL-13)، ^[21] عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF)، ^[22] مسار إشارات Wnt / β-catenin ، ^[23] و TNIK . ^[24] بالإضافة إلى ذلك، تؤثر بروتينات إعادة تشكيل الكروماتين على تطور تليف الرئة، لأنها ضرورية لتنظيم التعبير الجيني ويمكن أن يساهم اختلال تنظيمها في تطور مرض التليف. ^[25]

• TGF-β هو أحد السيتوكينات التي تلعب دورًا حاسمًا في تنظيم إنتاج المصفوفة خارج الخلية (ECM) والتمايز الخلوي. ^[26] وهو محفز قوي للتليف، ويرتبط زيادة إشارات TGF-β بتطور التليف في أعضاء مختلفة.
• CTGF هو بروتين خلوي يشارك في إنتاج ECM وإعادة تشكيله. ^[26] يتم تنظيمه بشكل تصاعدي استجابةً لـ TGF-β وقد ثبت تورطه في تطور التليف الرئوي. ^[18]
• EGFR هو مستقبل عبر الغشاء يلعب دورًا في تكاثر الخلايا وتمايزها وبقائها. وقد ثبت أن إشارات EGFR غير المنظمة متورطة في تطور التليف الرئوي، وقد ثبت أن الأدوية التي تستهدف EGFR لها إمكانات علاجية في علاج المرض. ^[20]
• IL-13 هو أحد السيتوكينات المشاركة في تنظيم الاستجابات المناعية. ^[21] وقد ثبت أنه يعزز التليف في الرئتين من خلال تحفيز إنتاج بروتينات ECM وتجنيد الخلايا الليفية إلى مواقع إصابة الأنسجة.
• PDGF هو أحد السيتوكينات التي تلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم تكاثر الخلايا وهجرتها. ^[22] وهو يشارك في تجنيد الخلايا الليفية إلى مواقع إصابة الأنسجة في الرئتين، ويرتبط زيادة إشارات PDGF بتطور وتقدم التليف الرئوي.
• تلعب إشارات Wnt/β-catenin دورًا حاسمًا في إصلاح الأنسجة وتجديدها، وقد ثبت أن إشارات Wnt/β-catenin غير المنظمة متورطة في تطور التليف الرئوي. ^[23]

يمكن تأكيد التشخيص عن طريق خزعة الرئة . ^[3] قد تكون هناك حاجة إلى جراحة تنظير الصدر بمساعدة الفيديو (VATS) تحت التخدير العام للحصول على أنسجة كافية لإجراء تشخيص دقيق. يتضمن هذا النوع من الخزعة وضع عدة أنابيب عبر جدار الصدر، يتم استخدام أحدها لقطع قطعة من الرئة للتقييم. يتم فحص الأنسجة المزالة من الناحية النسيجية عن طريق المجهر لتأكيد وجود ونمط التليف بالإضافة إلى السمات الأخرى التي قد تشير إلى سبب محدد، مثل أنواع معينة من الغبار المعدني أو الاستجابة المحتملة للعلاج، على سبيل المثال نمط ما يسمى بالتليف الخلالي غير المحدد.

إن التشخيص الخاطئ شائع لأن التليف الرئوي ليس نادرًا، ولكن كل نوع نادر، وتقييم المرضى المصابين بهذه الأمراض معقد ويتطلب نهجًا متعدد التخصصات. تم توحيد المصطلحات ولكن لا تزال هناك صعوبات في تطبيقها. حتى الخبراء قد يختلفون حول تصنيف بعض الحالات. ^[27]

في قياس التنفس ، باعتباره مرضًا رئويًا تقييديًا، يتم تقليل كل من FEV1 (حجم الزفير القسري في ثانية واحدة) وFVC ( السعة الحيوية القسرية) بحيث تكون نسبة FEV1/FVC طبيعية أو حتى متزايدة، على عكس مرض الرئة الانسدادي، حيث تنخفض هذه النسبة. تنخفض قيم الحجم المتبقي وسعة الرئة الكلية بشكل عام في مرض الرئة التقييدي. ^[28]

يتسبب التليف الرئوي في تكوين أنسجة ندبية. وتكون الندبة دائمة بمجرد تطورها. ^[29] ويعتمد إبطاء تقدم المرض والوقاية منه على السبب الكامن وراءه:

• خيارات العلاج لتليف الرئة مجهول السبب محدودة للغاية، حيث لم ينجح أي علاج حالي في إيقاف تقدم المرض. ولهذا السبب، لا يوجد دليل على أن أي دواء يمكن أن يساعد بشكل كبير في هذه الحالة، على الرغم من التجارب البحثية الجارية. زرع الرئة هو الخيار العلاجي الوحيد المتاح في الحالات الشديدة. يمكن أن يحسن زرع الرئة من نوعية حياة المريض. ^[30]
• يمكن أيضًا التفكير في الأدوية المثبطة للمناعة . يتم وصفها أحيانًا لإبطاء العمليات التي تؤدي إلى التليف. تستجيب بعض أنواع تليف الرئة للكورتيكوستيرويدات، مثل بريدنيزون . ^[29]
• يعد العلاج بالأكسجين أيضًا أحد الخيارات. يمكن للمريض اختيار كمية الأكسجين التي يريد استخدامها. لا يؤدي استخدام الأكسجين إلى إصلاح تلف الرئة، ولكنه قد:
  • جعل التنفس وممارسة الرياضة أسهل؛
  • منع أو تقليل المضاعفات الناتجة عن انخفاض مستويات الأكسجين في الدم؛
  • خفض ضغط الدم؛ و
  • تحسين النوم والشعور بالرفاهية. ^[30]

يُعتقد أن الجهاز المناعي يلعب دورًا محوريًا في تطور العديد من أشكال التليف الرئوي. والهدف من العلاج باستخدام العوامل المثبطة للمناعة مثل الكورتيكوستيرويدات هو تقليل التهاب الرئة والندبات اللاحقة. وتختلف الاستجابات للعلاج. أولئك الذين تتحسن حالتهم بالعلاج المثبط للمناعة ربما لا يعانون من التليف الرئوي مجهول السبب، لأن التليف الرئوي مجهول السبب ليس له علاج أو شفاء مهم. ^[30]

• هناك عاملان دوائيان مخصصان لمنع التندب في التليف مجهول السبب الخفيف وهما بيرفينيدون ، الذي قلل من الانخفاض في معدل الانخفاض في السعة الحيوية القسرية لمدة عام واحد وقلل من الانخفاض في المسافات في اختبار المشي لمدة 6 دقائق، ولكن لم يكن له تأثير على الأعراض التنفسية، ^[31] ونينتيدانيب ، الذي يعمل كمضاد للتليف، من خلال تثبيط مجموعة متنوعة من مستقبلات كيناز التيروزين (بما في ذلك عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية، وعامل نمو الخلايا الليفية، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية). ^[32] أظهرت تجربة سريرية عشوائية أنه قلل من تدهور وظائف الرئة والتفاقم الحاد. ^[33]
• أظهرت الدراسات السريرية الأولية على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تستهدف مستقبل التجمع البطاني الرئوي 1 (PEAR1) (الذي يلعب دورًا حاسمًا في تنشيط الخلايا الليفية وتقدم التليف) نتائج واعدة في إبطاء تقدم المرض وتحسين وظائف الرئة. ^[34]
• لا تحقق العوامل المضادة للالتهابات سوى نجاح محدود في تقليل العملية التليفية. قد تستجيب بعض الأنواع الأخرى من التليف، مثل الالتهاب الرئوي الخلالي غير النوعي ، للعلاج المثبط للمناعة مثل الكورتيكوستيرويدات . لكن أقلية فقط من المرضى تستجيب للكورتيكوستيرويدات وحدها، لذلك يمكن استخدام مثبطات المناعة الإضافية، مثل سيكلوفوسفاميد ، وأزاثيوبرين ، وميثوتريكسات ، وبنسيلامين ، وسيكلوسبورين . كما تم استخدام الكولشيسين بنجاح محدود. ^[3] التجارب مع أدوية أحدث مثل إنترفيرون-جاما ومايكوفينولات موفيتيل جارية.
• يمكن منع تفاقم التهاب الرئة التحسسي ، وهو شكل أقل حدة من التليف الرئوي، عن طريق تجنب ملامسة المادة المسببة.

يمكن أن يؤدي نقص الأكسجين الناتج عن التليف الرئوي إلى ارتفاع ضغط الدم الرئوي ، والذي بدوره يمكن أن يؤدي إلى فشل القلب في البطين الأيمن . يمكن منع نقص الأكسجين عن طريق مكملات الأكسجين. ^[3]

قد يؤدي التليف الرئوي أيضًا إلى زيادة خطر الإصابة بالانسداد الرئوي ، والذي يمكن الوقاية منه باستخدام مضادات التخثر . ^[3]

على مستوى العالم، تمت دراسة انتشار التليف الرئوي ومعدل حدوثه في الولايات المتحدة والنرويج وجمهورية التشيك واليونان والمملكة المتحدة وفنلندا وتركيا، مع دراستين فقط في اليابان وتايوان. لكن معظم هذه الدراسات كانت على أشخاص تم تشخيصهم بالفعل بالتليف الرئوي، مما يقلل من حساسية التشخيص، بحيث تراوح معدل الانتشار ومعدل حدوثه من 0.7 لكل 100000 في تايوان إلى 63.0 لكل 100000 في الولايات المتحدة، وتراوح معدل الإصابة المنشور من 0.6 لكل 100000 شخص سنويًا إلى 17.4 لكل 100000 شخص سنويًا. ^[35]

يتراوح متوسط ​​أعمار جميع مرضى التليف الرئوي بين 65 و70 عامًا، مما يجعل العمر معيارًا في حد ذاته. فالأجهزة التنفسية المتقدمة في السن تكون أكثر عرضة للتليف واستنزاف الخلايا الجذعية.

^{[36] [ يحتاج إلى تحديث ]}

معدل الإصابة	معدل الانتشار	سكان	السنوات المغطاة	مرجع
6.8–16.3	14.0–42.7	نظام معالجة مطالبات الرعاية الصحية في الولايات المتحدة	1996–2000	راغو وآخرون. [37]
8.8–17.4	27.9–63.0	مقاطعة أولمستيد، مينيسوتا	1997–2005	فرنانديز بيريز وآخرون. [38]
27.5	30.3	ذكور في مقاطعة بيرناليلو، نيو مكسيكو	1988–1990	كولتاس وآخرون. [39]
11.5	14.5	الإناث

وبناءً على هذه المعدلات، قد يتراوح انتشار التليف الرئوي في الولايات المتحدة من أكثر من 29000 إلى ما يقرب من 132000، بناءً على عدد السكان في عام 2000 الذين بلغوا 18 عامًا أو أكثر. وقد يكون العدد الفعلي أعلى بكثير بسبب التشخيص الخاطئ. وعادةً ما يكون المرضى في الأربعينيات والخمسينيات من العمر عند التشخيص، في حين يزداد معدل الإصابة بالتليف الرئوي مجهول السبب بشكل كبير بعد سن الخمسين. ولكن فقدان وظائف الرئة يُعزى عادةً إلى الشيخوخة أو أمراض القلب أو أمراض الرئة الأكثر شيوعًا. ^[40]

منذ جائحة كوفيد-19 ، زادت حالات الوفاة بين الأشخاص المصابين بالتليف الرئوي بسبب الفقدان السريع لوظائف الرئة. تشمل عواقب كوفيد-19 مجموعة كبيرة من المرضى المصابين بالتليف الرئوي وضعف الرئة التدريجي. تُظهر دراسات المتابعة طويلة المدى ضعفًا طويل الأمد في وظائف الرئة وتشوهات شعاعية تشير إلى التليف الرئوي لدى المرضى الذين يعانون من أمراض الرئة المصاحبة. ^[41]

العواقب الأكثر شيوعًا على المدى الطويل لدى مرضى كوفيد-19 هي التليف الرئوي. ومن المتوقع حل أكبر المخاوف بشأن التليف الرئوي وزيادة المتابعة التنفسية بعد كوفيد-19 في المستقبل القريب. إن التقدم في السن مع انخفاض وظائف الرئة و/أو الأمراض المصاحبة السابقة، مثل مرض السكري وأمراض القلب والأوعية الدموية وارتفاع ضغط الدم والسمنة يزيد من خطر الإصابة بتغيرات الرئة التليفية لدى الناجين من كوفيد-19 الذين يعانون من انخفاض تحمل التمارين الرياضية. ووفقًا لإحدى الدراسات، فإن 40٪ من مرضى كوفيد-19 يصابون بنوع من تليف الرئة، و20٪ منهم شديدون. ^[42]