فيروس داء الكلب

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

فيروس داء الكلب ( Lyssavirus rabies ) هو فيروس عصبي يُسبب داء الكلب في الحيوانات، بما في ذلك البشر. يُمكن أن يُسبب هذا الفيروس العنف، ورهاب الماء ، والحمى. ينتقل داء الكلب غالبًا عن طريق لعاب الحيوانات، وبشكل أقل شيوعًا عن طريق ملامسة لعاب الإنسان. يتميز فيروس داء الكلب، كغيره من الفيروسات الربدية ، بنطاق عوائل واسع للغاية. في البرية، وُجد أنه يُصيب العديد من أنواع الثدييات، بينما في المختبر، وُجد أنه يُمكن أن يُصيب الطيور، بالإضافة إلى مزارع الخلايا من الثدييات والطيور والزواحف والحشرات. [ 2 ] تم الإبلاغ عن داء الكلب في أكثر من 150 دولة وفي جميع قارات العالم باستثناء القارة القطبية الجنوبية. [ 3 ] يتركز العبء الأكبر للمرض في آسيا وأفريقيا، ولكن تم الإبلاغ عن بعض الحالات أيضًا في أوروبا خلال السنوات العشر الماضية، وخاصة بين المسافرين العائدين. [ 4 ]

يتميز فيروس داء الكلب بشكله الأسطواني، وهو ينتمي إلى جنس الليسافيروس التابع لعائلة الفيروسات الربدية . هذه الفيروسات مغلفة ، ولها جينوم من الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة ذي الاتجاه السالب . تُعبأ المعلومات الوراثية على شكل مُركب ريبونوكليوبروتيني، حيث يرتبط الحمض النووي الريبي بإحكام بالبروتين النووي الفيروسي. يشفر جينوم الحمض النووي الريبي للفيروس خمسة جينات ذات ترتيب محفوظ للغاية. تشفر هذه الجينات البروتين النووي (N)، والبروتين الفسفوري (P)، وبروتين المصفوفة (M)، والبروتين السكري (G)، وبوليميراز الحمض النووي الريبي الفيروسي (L). [ 5 ] يتراوح طول تسلسل الجينوم الكامل بين 11615 و11966 نيوكليوتيدًا . [ 6 ] 

يتميز فيروس داء الكلب (الليسافيروس) بقطبية سالبة (أو هو فيروس RNA ذو سلسلة سالبة من 3' إلى 5')، مما يعني أن مادته الوراثية لا يمكن ترجمتها مباشرةً إلى بروتينات بواسطة آليات الخلية المضيفة. بمجرد دخول الفيروس إلى سيتوبلازم الخلية، يستخدم بوليميراز الفيروس السلسلة السالبة كقالب لإنتاج سلاسل mRNA ذات سلسلة موجبة. ثم تُترجم هذه السلاسل mRNA بواسطة الخلية المضيفة لإنتاج البروتينات، ولاحقًا لتضاعف الجينوم الفيروسي. تحدث جميع عمليات النسخ والتضاعف في السيتوبلازم داخل "مصنع فيروسي" متخصص، وهو جسم نيغري (نسبةً إلى أديلشي نيغري [ 7 ] ). يتراوح قطر هذه الأجسام بين 2 و10 ميكرومتر ، وهي نموذجية لعدوى داء الكلب، ولذلك تُستخدم كدليل نسيجي قاطع على هذه العدوى . [ 8 ] 

بناء

لا يزال النموذج ثلاثي الأبعاد يُظهر بنية فيروس داء الكلب.

تتمتع الفيروسات الربدية بتناظر حلزوني ، لذا فإن جسيماتها المعدية أسطوانية الشكل تقريبًا. وتتميز بنطاق عوائل واسع للغاية يمتد من النباتات إلى الحشرات والثدييات؛ أما الفيروسات التي تصيب الإنسان فغالبًا ما تتمتع بتناظر عشريني الوجوه وتتخذ أشكالًا تقارب المجسمات متعددة الأوجه المنتظمة .

يحتوي جينوم داء الكلب على خمسة بروتينات: البروتين النووي (N)، والبروتين الفسفوري (P)، وبروتين المصفوفة (M)، والبروتين السكري (G)، والبوليميراز (L). تتكون جميع الفيروسات الربدية من مكونين بنيويين رئيسيين: نواة بروتينية نووية ريبية حلزونية (RNP) وغلاف محيط بها. في النواة البروتينية النووية الريبية، يُحاط الحمض النووي الريبي الجينومي بإحكام بالبروتين النووي. ويرتبط بروتينان فيروسيان آخران، هما البروتين الفسفوري والبروتين الكبير (البروتين L أو البوليميراز)، بالنواة البروتينية النووية الريبية. يشكل البروتين السكري حوالي 400 نتوء ثلاثي، مرتبة بإحكام على سطح الفيروس. يرتبط البروتين M بكل من الغلاف والنواة البروتينية النووية الريبية، وقد يكون البروتين المركزي في تجميع الفيروس الربدي. [ 9 ]

يتميز فيروس داء الكلب بشكله الشبيه بالرصاصة، حيث يبلغ طوله حوالي 180 نانومتر وقطره العرضي حوالي 75  نانومتر. أحد طرفيه مستدير أو مخروطي، والآخر مستوٍ أو مقعر. يحمل الغلاف البروتيني الدهني نتوءات تشبه العقد، تتكون من بروتين سكري G. لا تغطي هذه النتوءات الطرف المستوي للفيروس. أسفل الغلاف توجد طبقة بروتينية غشائية أو مصفوفية (M)، والتي قد تكون منغرزة عند الطرف المستوي. يتكون لب الفيروس من بروتين نووي ريبوزي مرتب حلزونيًا .

تنظيم الجينوم

فيروس الرابدو هو بنية مغلفة، على شكل قضيب أو رصاصة، تحتوي على خمسة أنواع من البروتينات:

  • يُغلف البروتين النووي (N) الحمض النووي الريبي (RNA) بمعدل مونومر بروتيني واحد لكل تسعة نيوكليوتيدات، مُشكلاً غلافاً نووياً ذا تناظر حلزوني. ويرتبط بالغلاف النووي نسخ من البروتين الفسفوري (P) والبروتين الكبير (L).
  • يُعدّ بروتين L مُسمىً على مسمى، إذ يشغل جينه حوالي نصف الجينوم. ويُبرر حجمه الكبير بكونه بروتينًا متعدد الوظائف.
  • يشكل بروتين M (المصفوفة) طبقة بين النيوكليوكابسيد والغلاف
  • تشكل ثلاثيات البروتين السكري G نتوءات تبرز من الغلاف.

تحتوي جينومات معظم الفيروسات الربدية على الجينات الخمسة التي تشفر هذه البروتينات، [ 10 ] [ 11 ] : 5 كما هو الحال في فيروس الربدية ليسا . [ 12 ]

البروتينات

قائمة إطارات القراءة المفتوحة لفيروس داء الكلب (من 3′ إلى 5′)
رمزاسميوني بروتوظيفة
شمالالبروتين النوويP16285يغلف الحمض النووي الريبي (RNA).
Pبروتين فوسفوريP16286عامل مساعد L ووظائف تنظيمية متنوعة. له العديد من الأشكال المتغايرة الناتجة عن عمليات بدء متعددة.
مالمصفوفةP16287يحافظ على تكثيف البروتين النووي. مهم للتجميع؛ وله أدوار في التنظيم.
جيبروتين سكريP16288سبايك. يستخدم مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية العضلية ، وجزيء التصاق الخلايا العصبية ، ومستقبلات p75NTR .
لبروتين هيكلي كبيرP16289إنزيم تضاعف الحمض النووي الريبي من نوع الفيروسات أحادية السلسلة السالبة .

يُقدّر أن فيروس داء الكلب يتسبب في حوالي 55,000 حالة وفاة سنويًا حول العالم [ 13 ] ، وتبلغ نسبة الوفيات فيه قرابة 100% [ 14 ] . هذه الإحصائيات، بالإضافة إلى عدم وجود علاج مُحدد أو دواء مضاد للفيروسات حاليًا [ 13 ]، تجعل البحث في هذا الفيروس بالغ الأهمية للمجتمع العلمي ، بهدف خفض معدل الوفيات الحالي. يُعدّ كل من البروتين الفسفوري والبوليميراز لفيروس داء الكلب هدفين مهمين للأدوية المضادة للفيروسات ، ويُستخدمان حاليًا في إنتاج اللقاح المُستخدم للحيوانات الأليفة والبرية. تُجرى حاليًا أبحاث مكثفة لفهم أدوار ووظائف بروتين LP بشكل أفضل، نظرًا لوجود أدلة قوية تُشير إلى أنه قد يكون أحد أهم البروتينات التي يجب استهدافها في تطوير الأدوية المستقبلية.

يحتوي جينوم فيروس داء الكلب على خمسة بروتينات مشفرة: البروتين الفسفوري (P)، والبوليميراز (L)، وبروتين المصفوفة (M)، والبروتين النووي (N)، والبروتين السكري (G). تُنسخ هذه البروتينات الخمسة إلى mRNA بكميات متفاوتة. البروتين الأكثر نسخًا هو البروتين النووي، يليه البروتين الفسفوري، ثم بروتين المصفوفة، ثم البروتين السكري، وأخيرًا البوليميراز. [ 15 ] من بين هذه البروتينات، يُعد مُركب بروتين LP الأكثر أهمية لوظائف الفيروس. هذان البروتينان ضروريان لإنتاج جميع البروتينات التي يستخدمها فيروس داء الكلب، ويتفاعلان مع العديد من البروتينات الأخرى لإتمام الوظائف اللازمة للفيروس لإصابة الخلايا، والتكاثر، وإتمام وظائف حيوية أخرى. [ 14 ] عند تحليل بنية بروتين LP باستخدام برنامج UCSF Chimera، وُجد أنه يحتوي على جزيئين من الزنك، بالإضافة إلى حلقتين خماسيتين. تم أيضًا تحليل الهياكل الثانوية، ووجد أن هناك ثلاثة أنواع مختلفة - اللفائف والحلزون والخيط.

بروتين فوسفوري

يتكون البروتين الفسفوري (P) من 297 حمضًا أمينيًا، [ 16 ] ويبلغ وزنه الإجمالي 33 كيلو دالتون، [ 13 ] وهو مضاد للإنترفيرون من النوع الأول. يوجد هذا البروتين ضمن بروتين نووي ريبوزي فيروسي يتكون من الحمض النووي الريبوزي (RNA) المحاط ببروتينات نووية (N)، [ 14 ] والتي تُشكل بنية حلقية الشكل. [ 17 ] يُحيط كل بروتين نووي بتسعة نيوكليوتيدات من الحمض النووي الريبوزي ، [ 13 ] وتُعد البروتينات النووية، بالاشتراك مع البروتين الفسفوري، ضرورية لبدء تخليق الحمض النووي الريبوزي. يُعد البروتين الفسفوري مسؤولًا بشكل كبير عن منع الجهاز المناعي من تدمير الفيروس قبل أن يتمكن من التكاثر. وقد وُجد أنه يُوقف إنتاج الإنترفيرونات عن طريق تعطيل عامل تنظيم الإنترفيرون-3 (IRF-3)، وبالتالي يمنع الوظيفة الطبيعية للإنترفيرونات، مما يسمح للفيروس بمواصلة إصابة العائل. [ 18 ] يُعدّ البروتين الفسفوري بالغ الأهمية لعملية التضاعف. فهو عامل مساعد ضروري لبوليميراز الفيروس (L)، كما أنه بروتين مرافق للبروتين النووي (N) المسؤول عن تغليف الحمض النووي الريبي الفيروسي. [ 19 ] يُعتقد أن البروتين P يتكون من عدد قليل من الوحدات المتكررة.

بروتين هيكلي كبير (بوليميراز)

يتكون البوليميراز (L) من 2127 حمضًا أمينيًا، [ 16 ] ويبلغ وزنه الإجمالي 242 كيلو دالتون [ 13 ] ويتفاعل مع البروتين الفسفوري لتكوين معقد بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي. يرتبط البروتينان L وP ببعضهما، ووفقًا للأبحاث الحالية، يقع موقع الارتباط الرئيسي للبروتين L ضمن أول 19 حمضًا أمينيًا من البروتين P. [ 16 ] وقد وجدت أبحاث أخرى أن تسلسل الأحماض الأمينية من 1929 إلى 1933 هو التسلسل المهم لارتباط البروتين L بالبروتين P. وقد وُجد أن البروتين L يبدأ عملية التخليق ويعمل بكفاءة مثلى عند ارتباطه بالبروتين P. [ 13 ] وتُعد المنطقة من 1900 إلى 1930، التي تحتوي على جزء من التسلسل المهم لارتباط البروتينين L وP، والمنطقة من 1870 إلى 1890، مناطق محبة للماء، كما أنها محفوظة بشكل كبير بين سلالات فيروس داء الكلب. [ 14 ] يُعدّ تسلسل 1929 إلى 1933 ذا أهمية بالغة لارتباطه بتخليق الحمض النووي الريبي (RNA) للفيروس، ما يجعله هدفًا محتملاً لتطوير أدوية جديدة. يجب أن يكون نطاق الكربوكسيل الطرفي للبروتين L موجودًا لكي يرتبط L بالبروتين P. يحتوي البروتين L أيضًا على مركز تحفيزي، بينما يُعتقد أن البروتين P لا يحتوي على مركز تحفيزي. [ 16 ] تشير الأدلة إلى أنه في فيروس داء الكلب، يمكن التعبير عن البروتين L حتى في غياب البروتين P. وهذا يختلف عن العديد من الفيروسات الأخرى ذات الصلة، التي تتطلب التعبير عن كلا البروتينين ووجودهما. [ 16 ] أحد نطاقات البروتين L مسؤول عن تسريع التفاعل الذي يؤدي إلى إضافة غطاء إلى الحمض النووي الريبي (RNA)، وبالتالي قد يكون هدفًا جيدًا آخر لدواء مضاد للفيروسات. [ 20 ] تتفاعل البروتينات النووية (N)، التي ذُكر سابقًا أنها تُساعد البروتين P، مع البروتين L أيضًا، وهذا ضروري لبدء عملية التضاعف. [ 13 ] لوحظ أيضًا أن التفاعلات بين البروتين L والبروتين M ذات أهمية لوظيفته. وقد أظهرت الأبحاث وجود تفاعلات بين هذين البروتينين فيما يتعلق بتوازن النسخ والترجمة. [ 14 ] البوليميراز هو إنزيم يمكنه المساعدة في بدء النسخ، والاستطالة، والتغطية، والمثيلة، وإضافة ذيل عديد الأدينين [ 16 ] وبلمرة الحمض النووي الريبي. [ 21 ]

دورة الحياة

بعد ارتباط الفيروس بالمستقبل، يدخل خلايا العائل عبر مسار النقل الإندوسومي . داخل الإندوسوم، تحفز درجة الحموضة المنخفضة عملية اندماج الغشاء، مما يسمح للمادة الوراثية الفيروسية بالوصول إلى السيتوبلازم . يتم تحفيز كلتا العمليتين، ارتباط الفيروس بالمستقبل واندماج الغشاء، بواسطة البروتين السكري G الذي يلعب دورًا حاسمًا في إمراضية الفيروس (لا يستطيع الفيروس الطافر الذي يفتقر إلى بروتينات G التكاثر). [ 5 ]

تتمثل الخطوة التالية بعد دخول الفيروس في نسخ جينومه بواسطة بوليميراز PL (حيث يُعدّ P عاملًا مساعدًا أساسيًا لبوليميراز L) لإنتاج بروتين فيروسي جديد. لا يستطيع بوليميراز الفيروس التعرّف إلا على البروتين النووي الريبي، ولا يمكنه استخدام الحمض النووي الريبي الحر كقالب. تُنظَّم عملية النسخ بواسطة تسلسلات تعمل في نفس الجينوم الفيروسي، وبواسطة البروتين M الذي لا يُعدّ ضروريًا فقط لتبرعم الفيروس، بل يُنظِّم أيضًا نسبة إنتاج الحمض النووي الريبي الرسول (mRNA) المُخصَّصة للتضاعف. لاحقًا في العدوى، يتحوّل نشاط البوليميراز إلى التضاعف لإنتاج نسخ كاملة الطول من الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة الموجبة. تُستخدم هذه الأحماض النووية الريبية المُكمِّلة كقوالب لإنتاج جينومات جديدة من الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة السالبة. تُغلَّف هذه الجينومات مع البروتين N لتكوين البروتين النووي الريبي، الذي بدوره يُمكنه تكوين فيروسات جديدة. [ 8 ]

عدوى

صورة مجهرية إلكترونية ناقلة تظهر العديد من فيروسات داء الكلب (جسيمات صغيرة رمادية داكنة تشبه القضبان) وأجسام نيغري (الشوائب الخلوية المرضية الأكبر حجماً لعدوى داء الكلب).
صورة مجهرية إلكترونية ناقلة تظهر العديد من فيروسات داء الكلب (جسيمات صغيرة رمادية داكنة تشبه القضبان) وأجسام نيغري (الشوائب الخلوية المرضية الأكبر حجماً لعدوى داء الكلب).

في سبتمبر 1931، عثر جوزيف لينوكس باوان من ترينيداد على جثث نيغري في دماغ خفاش ذي عادات غير عادية. وفي عام 1932، اكتشف باوان لأول مرة أن الخفافيش مصاصة الدماء المصابة يمكنها نقل داء الكلب إلى البشر والحيوانات الأخرى. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

يتكاثر فيروس داء الكلب مبدئيًا في الأنسجة العضلية بعد العض، ثم يدخل الخلايا العصبية عبر نهاياتها وينتشر إلى الجهاز العصبي. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] يُعدّ النقل المحوري الرجعي لفيروس داء الكلب إلى الجهاز العصبي المركزي خطوةً أساسيةً في إمراضية العدوى الطبيعية. لا تزال الآلية الجزيئية الدقيقة لهذا النقل غير معروفة، على الرغم من إثبات ارتباط بروتين P من فيروس داء الكلب ببروتين السلسلة الخفيفة للداينين ​​DYNLL1 . [ 29 ] يعمل بروتين P أيضًا كمضاد للإنترفيرون ، مما يُقلل من الاستجابة المناعية للمضيف.

ينتشر الفيروس من الجهاز العصبي المركزي إلى أعضاء أخرى. وتستقبل الغدد اللعابية الموجودة في أنسجة الفم والخدين تركيزات عالية من الفيروس، مما يسمح بانتقاله عبر اللعاب المتدفق. وقد تحدث الوفاة في غضون يومين إلى خمس سنوات من وقت الإصابة الأولية. [ 30 ] إلا أن هذا يعتمد بشكل كبير على نوع الحيوان الذي يعمل كمستودع للفيروس . فمعظم الثدييات المصابة تموت في غضون أسابيع، بينما قد تنجو سلالات من أنواع مثل النمس الأصفر الأفريقي ( Cynictis penicillata ) من العدوى دون ظهور أعراض لسنوات. [ 31 ]

العلامات والأعراض

قد تتشابه الأعراض الأولى لداء الكلب مع أعراض الإنفلونزا، بما في ذلك الضعف العام أو الشعور بعدم الراحة، والحمى، والصداع. وقد تستمر هذه الأعراض لعدة أيام. كما قد يشعر المصاب بعدم الراحة أو بوخز أو حكة في موضع العضة، وتتطور هذه الأعراض خلال أيام إلى أعراض خلل في وظائف الدماغ، والقلق، والتشوش، والتهيّج. ومع ظهور هذه الأعراض المتفاقمة، يبدأ المرض بالتدهور. ومع تقدم المرض، قد يعاني المصاب من الهذيان، والسلوك غير الطبيعي، والهلوسة، والأرق. وقد يكون فيروس داء الكلب غير نشط في جسم المصاب، ثم ينشط بعد فترة طويلة. [ 32 ]

قد تمتد فترة حضانة هذا الفيروس، في بعض الحالات، من أسابيع إلى شهور، بغض النظر عن نوع الفيروس. ويرجع طول فترة الحضانة على الأرجح إلى وجود الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA )، الذي يُبطئ تكاثر الفيروس في العضلات. ومع ذلك، عندما يبدأ المريض في إظهار أعراض مبكرة (حمى، إنفلونزا) وأعراض هضمية، يكون الفيروس قد انتشر على نطاق واسع. [ 33 ] تظهر الأعراض المبكرة خلال أول يومين إلى عشرة أيام بعد الحضانة، وتشمل الحمى والإرهاق. وقد تشمل أيضًا الجهاز التنفسي ، مسببةً التهاب الحلق والسعال، والجهاز الهضمي، مسببةً فقدان الشهية والغثيان والقيء وآلام البطن والإسهال، والجهاز العصبي المركزي. ويُعد الجهاز العصبي المركزي الأكثر تأثرًا في بعض الحالات، وتشمل أعراضه الصداع والدوار والقلق والكوابيس والاكتئاب وغيرها. ويبدأ الخلل العصبي عندما يبدأ الجهاز العصبي المركزي في التباطؤ وعدم العمل بشكل صحيح. [ 34 ]

على الرغم من أن رهاب الماء من أكثر الأعراض شيوعًا، إلا أن داء الكلب لا يُسبب الخوف من الماء تحديدًا. فهو يُسبب تشنجات مؤلمة في عضلات الحلق تجعل بلع الماء مؤلمًا، كما أن تلف الدماغ يمنع المريض من التمييز بين الماء والألم، مما يؤدي إلى خوف من الماء أقرب إلى الخوف من البلع. وقد يُسبب داء الكلب أيضًا رهاب الرياح [ 35 ] .

التصنيف والأنواع المستضدية

يضم جينوم فيروسات الليسا مجموعة متنوعة من الفيروسات، بدءًا من فيروس داء الكلب وصولًا إلى فيروسات مشابهة له من الناحية الجينية والمناعية. تشمل هذه الفيروسات فيروسات خفافيش لاغوس ، وموكولا ، ودوفنهاج ، بالإضافة إلى فيروسات الخفافيش الأوروبية. [ 34 ] ومن خلال دراسات أخرى للخصائص المناعية، تم اكتشاف أكثر من 350 فيروسًا لداء الكلب في الأمريكتين فقط. وتم ربط أربع مجموعات تطورية بهذه الفيروسات. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد مناطق أخرى لانتشار الفيروس، مثل E. fuscus ، من خلال هذا الاكتشاف. [ 36 ] على الرغم من أن هذه الفيروسات تنتمي إلى نفس الجينوم، إلا أن دراسات الحماية المتبادلة تُظهر أن الحيوانات التي تلقت لقاح الليسا ضد داء الكلب التقليدي لم تكن محمية بشكل كامل عند تعرضها لأنواع أخرى من فيروسات الليسا .

يؤدي هذا إلى تصنيفات مختلفة لفيروسات داء الكلب. يشير التصنيف الثابت إلى أن الفيروس قد تكيف عن طريق نقله بين الحيوانات أو مزارع الخلايا. أما تصنيف النمط البري، المعروف عمومًا باسم النمط الشائع، فيشير إلى أن الفيروس قد تكيف عبر وسائل أخرى، مثل العضة. ولتمييز متحورات داء الكلب الشائعة، حددت الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أصول الفيروس في مستودعات مضيفة في جميع أنحاء العالم. [ 37 ] وقد أشار هذا إلى مصادر التعرض حتى في حال عدم وجود عضة في تاريخ المريض.

القدرة على إثارة الاستجابة المناعية

عند دخول الفيروس إلى الجسم، وكذلك بعد التطعيم ، ينتج الجسم أجسامًا مضادة مُعادلة للفيروس، ترتبط بالفيروس وتُعطّله. وقد ثبت أن مناطق مُحددة من بروتين G هي الأكثر استمناعًا في تحفيز إنتاج الأجسام المضادة المُعادلة للفيروس. تُصنف هذه المواقع المُستمنعة، أو الحواتم، إلى المناطق من الأول إلى الرابع، بالإضافة إلى الموقع الثانوي أ. وقد أظهرت دراسات سابقة أن الموقعين المُستمنعين الثاني والثالث هما الأكثر استهدافًا من قِبل الأجسام المضادة المُعادلة الطبيعية. [ 38 ] علاوة على ذلك، ثبت أن جسمًا مضادًا أحادي النسيلة ذو وظيفة مُعادلة يستهدف الموقع المُستمنع الأول. [ 39 ] كما ثبت أن بروتينات أخرى، مثل البروتين النووي، غير قادرة على تحفيز إنتاج الأجسام المضادة المُعادلة للفيروس. [ 40 ] الحواتم التي ترتبط بالأجسام المضادة المُعادلة هي حواتم خطية وبنيوية. [ 41 ]

تطور

يبدو أن جميع فيروسات داء الكلب الموجودة حاليًا قد تطورت خلال الـ 1500 سنة الماضية. [ 42 ] يوجد سبعة أنماط جينية لفيروس داء الكلب. في أوراسيا، تُعزى الحالات إلى ثلاثة منها: النمط الجيني 1 (داء الكلب الكلاسيكي)، وبدرجة أقل النمطين الجينيين 5 و6 (فيروسات داء الكلب الأوروبية من النوع 1 و2). [ 43 ] تطور النمط الجيني 1 في أوروبا في القرن السابع عشر، وانتشر إلى آسيا وأفريقيا والأمريكتين نتيجة للاستكشاف والاستعمار الأوروبي.

يبدو أن داء الكلب لدى الخفافيش في أمريكا الشمالية كان موجودًا منذ عام 1281 ميلادي ( فترة الثقة 95٪ : 906-1577 ميلادي). [ 44 ]

يبدو أن فيروس داء الكلب قد خضع لتحول تطوري في عوائله من الخفافيش إلى نوع من آكلات اللحوم (مثل الراكون أو الظربان ) نتيجةً لحدث إعادة تركيب متماثل وقع قبل مئات السنين. [ 45 ] وقد أدى هذا الحدث إلى تغيير الجين المسؤول عن ترميز البروتين السكري الفيروسي الضروري للتعرف على المستقبلات والارتباط بها.

طلب

يُستخدم فيروس داء الكلب في الأبحاث لتتبع الخلايا العصبية الفيروسية لتحديد الروابط المشبكية واتجاه انتقال الإشارات العصبية. [ 46 ]

تركز الأبحاث الحديثة على تثبيت الشكل الثلاثي قبل الاندماج لبروتين سكري فيروس داء الكلب (RABV-G)، وهو الشكل الأكثر فعالية في تحفيز الاستجابة المناعية. تعمل طفرات مثل H270P وH261L على تعزيز استقرار هذا الشكل، مما يجعله أكثر فعالية في تحفيز الاستجابة المناعية. يهدف هذا النهج إلى تطوير لقاحات أكثر فعالية من حيث التكلفة وتوفر تغطية وقائية أفضل، لتلبية الحاجة العالمية المستمرة للوقاية من داء الكلب. [ 47 ]

ومن المثير للاهتمام أن لقاح فيروس داء الكلب، الذي تم تطويره باستخدام مركب SAD-B19 الذي يتضمن بروتين LP، استُخدم في تطوير لقاح لفيروس SARS-CoV-2. فقد أُدخل بروتين S1 من فيروس SARS-CoV-2 في ناقل لقاح فيروس داء الكلب لإنتاج لقاح جديد أثبت فعاليته في الحماية من كوفيد-19. كما استُخدم فيروس داء الكلب أيضًا في تطوير لقاح ضد الإيبولا، يُسمى FiloRab1، وقد وُجد أنه فعال بنسبة 100% لدى الرئيسيات غير البشرية. [ 48 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ ووكر، بيتر (15 يونيو 2015). "تطبيق أسماء الأنواع الثنائية غير اللاتينية على مستوى التصنيف في عائلة الفيروسات الربدية " (ملف PDF) . اللجنة الدولية لتصنيف الفيروسات (ICTV) . تاريخ الاسترجاع: 11 فبراير 2019. فيروس داء الكلب، فيروس داء الكلب، فيروس داء الكلب (RABV)[M13215]
  2. ↑ كارتر، جون؛ سوندرز، فينيسيا (2007). علم الفيروسات: المبادئ والتطبيقات . وايلي. ص 175. ISBN  978-0-470-02386-0.
  3. ↑ "داء الكلب" . www.who.int . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10-09-2021 .
  4. ^ ريكاردي، نيكولو؛ جياكوميلي، أندريا؛ أنتونيلو، روبرتا ماريا؛ جوبي، فيديريكو؛ أنغيبين ، أندريا (يونيو 2021). "داء الكلب في أوروبا: تحديث وبائي وسريري" . المجلة الأوروبية للطب الباطني . 88 : 15 – 20. دوى : 10.1016/j.ejim.2021.04.010 . بميد 33934971 . 
  5. 1 2 فينكي إس، كونزلمان كيه كيه (أغسطس 2005). "استراتيجيات تكاثر فيروس داء الكلب". أبحاث الفيروسات . 111 (2): 120-131 . doi : 10.1016/j.virusres.2005.04.004 . PMID 15885837 . 
  6. ↑ "الجينوم الكامل لداء الكلب" . قاعدة بيانات النيوكليوتيدات التابعة للمركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 مايو 2013 .
  7. ↑ synd/2491 في Whonamedit؟
  8. 1 2 ألبرتيني AA، شوهن جي، فايسنهورن دبليو، رويجروك آر دبليو (يناير 2008). "الجوانب الهيكلية لتكاثر فيروس داء الكلب" . خلية. مول. علوم الحياة . 65 (2): 282-294 . دوى : 10.1007 / s00018-007-7298-1 . بمك 11131885 . بميد 17938861 . S2CID 9433653 .   
  9. ↑ بنية فيروس داء الكلب - مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها ، 26 مايو 2016
  10. ↑ كارتر وساوندرز 2007 ، ص 177 
  11. ↑ فو، زد إف (2005). "مقارنة جينية للفيروسات الربدية من الحيوانات والنباتات". في فو، زد إف (محرر). عالم الفيروسات الربدية . مواضيع حديثة في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 292. سبرينغر. الصفحات 1-24 . doi : 10.1007/3-540-27485-5_1 . ISBN   978-3-540-24011-2PMID 15981465​​ 
  12. ↑ "ما هو داء الكلب؟" . داء الكلب . مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. 30 نوفمبر 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 مارس 2024 .
  13. 1 2 3 4 5 6 7 مورين، بنيامين؛ ليانغ، بو؛ غاردنر، إريكا؛ روس، روبن أ.؛ ويلان، شون بي جيه (يناير 2017). لايلز، دوغلاس إس. (محرر). "فحص تخليق الحمض النووي الريبي في المختبر لفيروس داء الكلب يحدد تفاعلات البروتين النووي الريبي الحاسمة لنشاط البوليميراز" . مجلة علم الفيروسات . 91 (1): e01508–16. doi : 10.1128/JVI.01508-16 . ISSN 0022-538X . PMC 5165209. PMID 27795419 .   
  14. 1 2 3 4 5 ناكاجاوا، كينتو؛ كوباياشي، يوكي؛ إيتو، ناوتو؛ سوزوكي، يوشيوكي؛ أوكادا، كازوما؛ ماكينو، ماتشيكو؛ غوتو، هيديو. تاكاهاشي، تاتسوكي؛ سوجياما ، ماكوتو (2017/10/15). غارسيا ساستر، أدولفو (محرر). "تحليل الوظيفة الجزيئية لبروتين RNA Polymerase L لفيروس داء الكلب باستخدام فيروس L الجيني الناقص" . مجلة علم الفيروسات . 91 (20): e00826–17. دوى : 10.1128/JVI.00826-17 . ISSN 0022-538X . بمك 5625484 . بميد 28768857 .   
  15. ↑ فودور، إرفين (25 فبراير 2020). "نظرة معمقة على آلية تخليق الحمض النووي الريبي متعددة الوظائف لفيروس داء الكلب" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 117 (8): 3895-3897 . Bibcode : 2020PNAS..117.3895F . doi : 10.1073 / pnas.2000120117 . ISSN 0027-8424 . PMC 7049141. PMID 31992635 .   
  16. 1 2 3 4 5 6 تشينيك، م.؛ شنيل، م.؛ كونزيلمان، ك.ك.؛ بلونديل، د. (مارس 1998). " رسم خرائط المجالات المتفاعلة بين بوليميراز فيروس داء الكلب والبروتين الفسفوري" . مجلة علم الفيروسات . 72 (3): 1925-1930 . doi : 10.1128/JVI.72.3.1925-1930.1998 . ISSN 0022-538X . PMC 109484. PMID 9499045 .   
  17. ↑ ألبرتيني، أ.أ.ف.؛ شوهن، ج.؛ فايسنهورن، و.؛ رويغروك، ر.و.هـ. (2008-01-01). "الجوانب البنيوية لتكاثر فيروس داء الكلب" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 65 (2 ) : 282-294 . doi : 10.1007/s00018-007-7298-1 . ISSN 1420-9071 . PMC 11131885. PMID 17938861. S2CID 9433653 .    
  18. ↑ شلبي أليكس، منيرة ك.؛ فيدي، أورور؛ بوغريني، جميلة إل؛ بلونديل، دانييل (1 مايو 2006). "آليات فيروس داء الكلب للهروب من نظام الإنترفيرون: يتداخل البروتين الفيروسي P مع IRF-3 وStat1 والأجسام النووية PML" . مجلة أبحاث الإنترفيرون والسيتوكين . 26 (5): 271-280 . doi : 10.1089/jir.2006.26.271 . ISSN 1079-9907 . PMID 16689655 .  
  19. ↑ ريدر، مارتينا؛ برزوزكا، كريستوف؛ بفالر، كريستيان ك.؛ كوكس، جيمس هـ.؛ ستيتز، لوثار؛ كونزيلمان، كارل كلاوس (15 يناير 2011). "التحليل الجيني لوظائف تثبيط الإنترفيرون لبروتين فوسفوري لفيروس داء الكلب: تثبيط تنشيط عامل تنظيم الإنترفيرون 3 مهم للإمراضية" . مجلة علم الفيروسات . 85 (2): 842-852 . doi : 10.1128/JVI.01427-10 . ISSN 0022-538X . PMC 3020028. PMID 21084487 .   
  20. ↑ أوغينو، ميناكو؛ إيتو، ناوتو؛ سوغياما، ماكوتو؛ أوغينو، توموكي (مايو 2016). "بروتين L لفيروس داء الكلب يحفز إضافة غطاء mRNA بنشاط بولي ريبونوكليوتيديل ترانسفيراز GDP" . الفيروسات . 8 ( 5): 144. doi : 10.3390/v8050144 . ISSN 1999-4915 . PMC 4885099. PMID 27213429 .   
  21. ↑ هورويتز، جوشوا أ.؛ جيني، سيمون؛ هاريسون، ستيفن س.؛ ويلان، شون ب. ج. (28 يناير 2020). " بنية معقد بوليميراز فيروس داء الكلب من خلال المجهر الإلكتروني فائق البرودة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 117 (4): 2099-2107 . Bibcode : 2020PNAS..117.2099H . doi : 10.1073/pnas.1918809117 . ISSN 0027-8424 . PMC 6995008. PMID 31953264 .   
  22. ^ باوان، جي إل (1936). “انتقال داء الكلب المشلول في ترينيداد للخفاش مصاص الدماء: Desmodus rotundus murinus Wagner، 1840”. حوليات الطب الاستوائي وعلم الطفيليات . 30 : 137– 156. دوى : 10.1080/00034983.1936.11684921 . ISSN 0003-4983 . 
  23. ↑ باوان، جيه إل (1936). "داء الكلب في خفاش مصاص الدماء في ترينيداد، مع إشارة خاصة إلى المسار السريري وفترة كمون العدوى". حوليات الطب الاستوائي وعلم الطفيليات . 30 : 101-129 . doi : 10.1080/00034983.1936.11684921 . ISSN 0003-4983 . 
  24. ↑ ووترمان، جيمس أ. (1965). "تاريخ تفشي داء الكلب الشللي في ترينيداد، الذي ينتقل عن طريق الخفافيش إلى البشر والحيوانات الدنيا منذ عام 1925". المجلة الطبية الكاريبية . 26 ( 1-4 ): 164-169 . ISSN 0374-7042 . 
  25. ↑ فوكس، أنتوني ر.؛ بانيارد، آشلي س.؛ هورتون، دانيال ل.؛ جونسون، نيكولاس؛ ماكيلهيني، لورين م.؛ جاكسون، آلان س. (11 أكتوبر 2014). "الوضع الحالي لداء الكلب وآفاق القضاء عليه" . مجلة لانسيت . 384 (9951): 1389-1399 . doi : 10.1016/S0140-6736(13) 62707-5 . ISSN 1474-547X . PMC 7159301. PMID 24828901 .   
  26. ↑ مورفي، ف. أ. (1977-12-01). "مسببات مرض داء الكلب" . أرشيف علم الفيروسات . 54 (4): 279-297 . doi : 10.1007/BF01314774 . ISSN 1432-8798 . PMID 907476 .  
  27. ↑ تشارلتون، ك.م.؛ نادين-ديفيس، س.؛ كيسي، ج.أ.؛ وانديلر، أ.إ. (1997-06-01). "فترة الحضانة الطويلة في داء الكلب: تأخر تطور العدوى في العضلات في موضع التعرض" . مجلة أكتا نيوروباثولوجيكا . 94 (1): 73-77 . doi : 10.1007/s004010050674 . ISSN 1432-0533 . PMID 9224533 .  
  28. ↑ مورفي، فريدريك أ.؛ باور، سالي ب. (25-07-2008). "العدوى المبكرة بفيروس داء الكلب في العضلات المخططة وتطورها لاحقًا إلى الجهاز العصبي المركزي" . علم الفيروسات . 3 (4): 256-268 . doi : 10.1159/000149762 . ISSN 0300-5526 . PMID 4282379 .  
  29. ↑ روكس إتش، فلاماند إيه، بلونديل دي (نوفمبر 2000). "تفاعل بروتين P لفيروس داء الكلب مع السلسلة الخفيفة LC8 من الداينين" . مجلة علم الفيروسات . 74 (21): 10212-10216 . doi : 10.1128/JVI.74.21.10212-10216.2000 . PMC 102061. PMID 11024151 .  
  30. ↑ "داء الكلب" . جامعة شمال كولومبيا البريطانية. مؤرشف من الأصل بتاريخ 2008-09-06 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2008-10-10 .
  31. ↑ تايلور، بي. جيه. (ديسمبر 1993). "نهج منهجي وعلم الوراثة السكانية لمشكلة داء الكلب في النمس الأصفر (Cynictis penicillata)". مجلة أونديرستيبورت للبحوث البيطرية . 60 (4): 379-387 . PMID 7777324 . 
  32. ↑ مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. ما هي علامات وأعراض داء الكلب؟ 15 فبراير 2012. https://www.cdc.gov/rabies/symptoms/
  33. ^ هيميشودا، ثيرافات. أوجوليني، غابرييلا؛ واشارابلوسادي، الدعم؛ سونجكارات، ويتايا؛ شوانغشوتي، شانوب؛ لاوثاماتاس، جيرابورن (مايو 2013). "داء الكلب البشري: التسبب في الأمراض العصبية والتشخيص والإدارة" . لانسيت . 12 (5): 489- 513.
  34. 1 2 روبراخت، تشارلز إي. (1996). "الفيروسات الربدية: فيروس داء الكلب" . في بارون، صموئيل (محرر). علم الأحياء الدقيقة الطبية ( الطبعة الرابعة). جالفستون (تكساس): الفرع الطبي لجامعة تكساس في جالفستون. ISBN  978-0-9631172-1-2PMID 21413354. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29-09-2023 . 
  35. ↑ د. كريشنا ديفياشري، كريشنا. "أعراض الجهاز الحوفي لعدوى داء الكلب" . المكتبة الوطنية للطب . المجلة الطبية البريطانية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 فبراير 2026 .
  36. ^ نادين ديفيس، سوزان أ. هوانغ، وي. ارمسترونج، جانيت؛ كيسي، ج. ألين؛ بهلول، شكري؛ توردو، نويل؛ واندلر ، ألكسندر الأول (2001-04-01). "الاختلاف المستضدي والجيني لفيروسات داء الكلب من أنواع الخفافيش الأصلية في كندا" . أبحاث الفيروسات . 74 (1): 139-156 . دوى : 10.1016/S0168-1702(00)00259-8 . ISSN 0168-1702 . بميد 11226582 .  
  37. ↑ بورحي، ح؛ كيسي، ب؛ لافون، م؛ ساكرامنتو، د؛ توردو، ن (سبتمبر 1992). " التوصيف المستضدي والجزيئي لفيروس داء الكلب في الخفافيش في أوروبا" . مجلة علم الأحياء الدقيقة السريرية . 30 (9): 2419-2426 . doi : 10.1128/jcm.30.9.2419-2426.1992 . PMC 265516. PMID 1401009 .  
  38. ↑ بن منصور أ (1991). " مستضدية بروتين سكري فيروس داء الكلب" . مجلة علم الفيروسات . 65 (8): 4198-4203 . doi : 10.1128/JVI.65.8.4198-4203.1991 . PMC 248855. PMID 1712859 .  
  39. ↑ ماريسن، دبليو إي؛ كرامر، آر إيه؛ رايس، إيه؛ ويلدون، دبليو سي؛ نيزغودا، إم؛ فابر، إم؛ سلوتسترا، جيه دبليو؛ ميلوين، آر إتش؛ وآخرون . (أبريل 2005). "محدد مستضدي جديد مُعادل لفيروس داء الكلب يتعرف عليه جسم مضاد أحادي النسيلة بشري: تحديد دقيق وتحليل الطفرات المُفلتة" . مجلة علم الفيروسات . 79 (8): 4672-4678 . doi : 10.1128/JVI.79.8.4672-4678.2005 . PMC 1069557. PMID 15795253 .   
  40. ↑ ويكتور، تي جيه؛ جيورجي، إي؛ شلومبرجر، دي؛ سوكول، إف؛ كوبروفسكي، إتش (يناير 1973). " الخصائص المستضدية لمكونات فيروس داء الكلب". مجلة علم المناعة . 110 (1): 269-276 . doi : 10.4049/jimmunol.110.1.269 . PMID 4568184. S2CID 29759739 .  
  41. ^ باكر، أب. ماريسن، نحن؛ كرامر، RA. رايس، أب. ويلدون، مرحاض؛ نيزغودا، م.؛ هانلون، كاليفورنيا. ثيسي، س. وآخرون . (يوليو 2005). "مجموعة جديدة من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية تعمل بشكل فعال على تحييد المتغيرات الطبيعية لفيروس داء الكلب والطفرات الفردية في المختبر" . جي فيرول . 79 (14): 9062– 8. دوى : 10.1128/JVI.79.14.9062-9068.2005 . بمك 1168753 . بميد 15994800 .   
  42. ↑ نادين-ديفيس، سوزان أ.؛ ريال، ليزلي أ. (2011). "علم الوراثة الجزيئي لفيروسات الليسا - رؤى من خلال نهج الاندماج". التقدم في أبحاث الفيروسات . 79 : 203-238 . doi : 10.1016/B978-0-12-387040-7.00011-1 . ISBN 9780123870407PMID 21601049​​ 
  43. ^ ماكلهيني، إل إم؛ مارستون، دا. ستانكوف ، س. تو، C.؛ بلاك، سي؛ جونسون، ن.؛ جيانغ، Y.؛ توردو، ن.؛ مولر، T.؛ فوكس، أر (2008). “علم الأوبئة الجزيئي لفيروسات ليسا في أوراسيا”. ديف بيول . 131 : 125 – 131. بميد 18634471 . 
  44. ↑ كوزمينا، ن. أ.؛ كوزمين، إ. ف.؛ إليسون، ج. أ.؛ تايلور، س. ت.؛ بيرغمان، د. ل.؛ ديو، ب.؛ روبراخت، س. إ. (2013). "إعادة تقييم النطاق الزمني التطوري لفيروسات داء الكلب في الخفافيش بناءً على تسلسلات جينات البروتين السكري" . جينات الفيروسات . 47 (2): 305-310 . doi : 10.1007/s11262-013-0952-9 . PMC 7088765. PMID 238396 .  
  45. ↑ دينغ ن.ز، شو د.س، صن ي.ي، هي هـ.ب، هي س.ك. انتقال دائم لفيروس داء الكلب من الخفافيش إلى آكلات اللحوم مرتبط بإعادة التركيب. تقارير علمية 2017؛7:1-9. doi: 10.1038/s41598-016-0028-x.
  46. ↑ جينجر، م.؛ هابرل، م.؛ كونزلمان، ك.-ك.؛ شوارتز، م.؛ فريك، أ. (2013). "كشف أسرار الدوائر العصبية باستخدام تقنية فيروس داء الكلب المُعاد تركيبه" . فرونت . الدوائر العصبية . 7 : 2. doi : 10.3389/fncir.2013.00002 . PMC 3553424. PMID 23355811 .  
  47. ↑ نغ، وينغ م.؛ فيدوسيوك، صوفيا؛ إنجلش، سولومون؛ أوغوستو، جيل؛ بيرغ، آدم؛ ثورلي، لوك؛ هاسيلون، آنا-صوفي؛ سيغيريدي، راميسوارا ر.؛ باودن، توماس أ.؛ دوغلاس، ألكسندر د. (2022-09-14). " بنية البروتين السكري ثلاثي الوحدات قبل الاندماج لفيروس داء الكلب في مركب مع اثنين من الأجسام المضادة الواقية" . مجلة Cell Host & Microbe . 30 (9): 1219–1230.e7. doi : 10.1016/j.chom.2022.07.014 . ISSN 1931-3128 . PMC 9605875. PMID 35985336 .   
  48. ↑ كورب، دريشيا؛ ويربليش، كريستوف؛ راماج، هولي؛ شنيل، ماتياس ج. (16 أكتوبر 2020). "لقاح كورافاكس™ المضاد لكوفيد-19 والمُستخلص من فيروس داء الكلب يُحفز مستويات عالية من الأجسام المضادة المُعادلة لفيروس سارس-كوف-2" . مجلة npj Vaccines . 5 (1): 98. doi : 10.1038/s41541-020-00248-6 . ISSN 2059-0105 . PMC 7568577. PMID 33088593 .