بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي

الموسوعة الحرة

إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي ( RdRp )، أو إنزيم تضاعف الحمض النووي الريبي ، هو إنزيم يحفز تضاعف الحمض النووي الريبي من قالب الحمض النووي الريبي. وبالتحديد، يحفز هذا الإنزيم تخليق سلسلة الحمض النووي الريبي المكملة لقالب الحمض النووي الريبي المحدد. وهذا يختلف عن إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي (DdRP)، التي تستخدمها جميع الكائنات الحية لتحفيز نسخ الحمض النووي الريبي من قالب الحمض النووي .

إن RdRp هو بروتين أساسي مُشفّر في جينومات معظم الفيروسات التي تحتوي على الحمض النووي الريبي (RNA) والتي تفتقر إلى مرحلة الحمض النووي (DNA). [ 1 ] [ 2 ] تحتوي بعض حقيقيات النوى أيضًا على RdRps، والتي تشارك في تداخل الحمض النووي الريبي (RNAi) وتختلف بنيويًا عن RdRps الفيروسية.

تاريخ

تم اكتشاف إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي الفيروسي في أوائل الستينيات من القرن الماضي من خلال دراسات أجريت على فيروسات البيكورنا، حيث لوحظ أن هذه الفيروسات لا تتأثر بالأكتينوميسين د ، وهو دواء يثبط تخليق الحمض النووي الريبي الموجه بواسطة الحمض النووي الخلوي. يشير هذا النقص في الحساسية إلى وجود إنزيم خاص بالفيروس قادر على نسخ الحمض النووي الريبي من قالب الحمض النووي الريبي. [ 3 ]

توزيع

بنية وآلية استطالة التضاعف لـ RdRp

تُعدّ إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي (RdRps) محفوظةً بدرجة عالية في الفيروسات، وهي مرتبطة بالتيلوميراز ، على الرغم من أن سبب ذلك كان موضع تساؤل مستمر حتى عام 2009. [ 4 ] وقد أدى هذا التشابه إلى تكهنات بأن إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي الفيروسية هي سلف للتيلوميراز البشري. [ 5 ]

أشهر مثال على إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) هو فيروس شلل الأطفال . يتكون الجينوم الفيروسي من الحمض النووي الريبي (RNA)، الذي يدخل الخلية عبر عملية البلعمة الخلوية بوساطة المستقبلات . ومن هناك، يعمل الحمض النووي الريبي كقالب لتخليق الحمض النووي الريبي المكمل. يعمل الشريط المكمل كقالب لإنتاج جينومات فيروسية جديدة تُغلّف وتُطلق من الخلية لتكون جاهزة لإصابة المزيد من الخلايا المضيفة . ميزة هذه الطريقة في التضاعف هي عدم وجود مرحلة الحمض النووي (DNA) التي تُعقّد عملية التضاعف. أما عيبها فهو عدم وجود نسخة احتياطية من الحمض النووي (DNA). [ 6 ]

ترتبط العديد من إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي (RdRps) ارتباطًا وثيقًا بالأغشية مما يجعل دراستها صعبة. ومن أشهر هذه الإنزيمات: بوليميراز الحمض النووي الريبي ثلاثي الأبعاد لفيروس شلل الأطفال، وبروتين L لفيروس التهاب الفم الحويصلي، [ 7 ] وبروتين NS5B لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي .

تمتلك العديد من حقيقيات النوى إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبوزي المعتمد على الحمض النووي الريبوزي (RdRps) التي تشارك في تداخل الحمض النووي الريبوزي : حيث تقوم هذه الإنزيمات بتضخيم الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA) والحمض النووي الريبوزي الزمني الصغير ، وتنتج الحمض النووي الريبوزي ثنائي السلسلة باستخدام الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير كبادئات. [ 8 ] تُستخدم هذه الإنزيمات في آليات الدفاع، ويمكن أن تستغلها فيروسات الحمض النووي الريبوزي. [ 9 ] ويسبق تاريخها التطوري تباين المجموعات الرئيسية لحقيقيات النوى. [ 10 ]

النسخ

يختلف إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) عن إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي (DNA) في كونه يحفز تخليق الحمض النووي الريبي (RNA) لسلاسل مكملة لقالب الحمض النووي الريبي (RNA) المحدد. وتتكون عملية تضاعف الحمض النووي الريبي (RNA) من أربع خطوات:

  • ارتباط ثلاثي فوسفات النيوكليوسيد (NTP) - في البداية، يمتلك إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) موقعًا نشطًا شاغرًا يرتبط به NTP، مكملًا للنيوكليوتيد المقابل على الشريط القالب. يؤدي الارتباط الصحيح لـ NTP إلى تغيير في بنية إنزيم RdRp. [ 11 ]
  • إغلاق الموقع النشط - التغيير التكويني ، الذي يبدأ بربط النيوكليوتيد ثلاثي الفوسفات الصحيح، يؤدي إلى تقييد الوصول إلى الموقع النشط وينتج حالة مؤهلة للتحفيز. [ 11 ]
  • تكوين رابطة الفوسفودايستر - يتواجد أيونان من المغنيسيوم (Mg²⁺ ) في الحالة النشطة تحفيزيًا، ويترتبان حول سلسلة الحمض النووي الريبي (RNA) المُصنّعة حديثًا، بحيث يخضع الركيزة NTP لانتقال الفوسفاتيديل، مُشكّلًا رابطة فوسفودايستر مع السلسلة الجديدة. [ 12 ] وبدون استخدام أيونات المغنيسيوم هذه ، يفقد الموقع النشط استقراره التحفيزي، ويتحول مُركّب بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) إلى هيئة مفتوحة. [ 12 ]
  • الانتقال – بمجرد فتح الموقع النشط، يتحرك شريط قالب الحمض النووي الريبي بمقدار موضع واحد عبر مركب بروتين RdRp ويستمر في استطالة السلسلة عن طريق ربط نيوكليوتيد ثلاثي الفوسفات جديد، ما لم يحدد القالب خلاف ذلك. [ 11 ]

يمكن تخليق الحمض النووي الريبوزي (RNA) إما بآلية مستقلة عن البادئ ( de novo ) أو بآلية تعتمد على البادئ باستخدام بادئ مرتبط بجينوم البروتين الفيروسي (VPg). [ 13 ] تبدأ عملية التخليق بآلية de novo بإضافة نيوكليوتيد ثلاثي الفوسفات (NTP) إلى مجموعة الهيدروكسيل 3'-OH لأول نيوكليوتيد ثلاثي الفوسفات بادئ. [ 13 ] خلال مرحلة الاستطالة التالية، يتكرر تفاعل نقل النيوكليوتيد هذا مع نيوكليوتيدات ثلاثية الفوسفات لاحقة لتكوين منتج الحمض النووي الريبوزي المكمل. لا تزال آلية إنهاء سلسلة الحمض النووي الريبوزي الوليدة الناتجة عن إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبوزي المعتمد على الحمض النووي الريبوزي (RdRp) غير معروفة تمامًا، إلا أن إنهاء RdRp مستقل عن التسلسل. [ 14 ]

من أبرز عيوب تضاعف الحمض النووي الريبوزي المعتمد على الحمض النووي الريبوزي (RNA) معدل الخطأ في النسخ . [ 13 ] تفتقر هذه الإنزيمات إلى الدقة في حدود 10⁴ نيوكليوتيد ، ويُعتقد أن ذلك نتيجة مباشرة لعدم كفاية التدقيق اللغوي . [ 13 ] يُفضّل هذا المعدل من التباين في الجينومات الفيروسية لأنه يسمح للممرض بالتغلب على دفاعات المضيف التي تحاول تجنب العدوى، مما يتيح له النمو التطوري. [ 15 ]

بناء

نظرة عامة على بنية بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي لفيروسات الفلافيفيروس بناءً على بوليميراز NS5 لفيروس غرب النيل (WNV)

تستخدم إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي الفيروسية/بدائية النواة، إلى جانب العديد من إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي أحادية الوحدة، بنيةً تُشبه في تنظيمها شكل اليد اليمنى، وتتألف من ثلاثة نطاقات فرعية تُسمى الأصابع، وراحة اليد، والإبهام. [ 16 ] النطاق الفرعي لراحة اليد هو الوحيد المحفوظ جيدًا، ويتكون من صفيحة بيتا رباعية الخيوط متوازية عكسيًا مع حلزونين ألفا . في إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي، يتألف النطاق الفرعي لراحة اليد من ثلاثة أنماط محفوظة جيدًا (A وB وC). النمط A (Dx(4,5)-D) والنمط C (GDD) متجاوران مكانيًا؛ وتُشارك بقايا حمض الأسبارتيك في هذين النمطين في ارتباط أيونات المغنيسيوم (Mg2 +) و/أو المنغنيز (Mn2 + ). أما بقايا الأسباراجين في النمط B فتُشارك في اختيار ثلاثي فوسفات الريبونوكليوزيد على حساب النيوكليوتيدات ثلاثية الفوسفات (dNTPs)، وبالتالي تُحدد ما إذا كان سيتم تخليق الحمض النووي الريبي (RNA) أم الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين (DNA). [ 17 ] يُحفظ تنظيم النطاقات [ 18 ] والبنية ثلاثية الأبعاد للمركز التحفيزي لمجموعة واسعة من إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي، حتى تلك التي تتميز بتشابه تسلسلي إجمالي منخفض. ويتكون المركز التحفيزي من عدة وحدات بنائية تحتوي على بقايا أحماض أمينية محفوظة.

يتطلب التداخل الرناوي في حقيقيات النوى وجود بوليميراز رنا خلوي (c RdRp). على عكس بوليميرازات "اليد"، فإنها تشبه بوليميرازات DdRP متعددة الوحدات الفرعية المبسطة، وتحديدًا في الوحدات الفرعية المحفزة β/β'، حيث تستخدم مجموعتين من براميل β المزدوجة في الموقع النشط. يُعد QDE1 ( Q9Y7G6 ) في فطر Neurospora crassa ، الذي يحتوي على كلا البرميلين في نفس السلسلة، [ 19 ] مثالًا على هذا النوع من إنزيمات ac RdRp. [ 20 ] يبدو أن نظائر c RdRp في العاثيات ، بما في ذلك DdRp أحادي السلسلة المماثل yonO ( O31945 )، أقرب إلى c RdRps من DdRPs. [ 8 ] [ 21 ]

الفيروسات

بنية وتطور إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) في فيروسات الحمض النووي الريبي وفصائلها الفائقة

أربع عائلات فائقة من الفيروسات تغطي جميع الفيروسات التي تحتوي على الحمض النووي الريبي (RNA) والتي لا تحتوي على مرحلة الحمض النووي (DNA):

تُنتج الفيروسات المصفرة بروتينًا متعددًا من جينوم الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة. يُشطر هذا البروتين المتعدد إلى عدد من النواتج، أحدها هو NS5، وهو بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي. ويحتوي على مناطق قصيرة ووحدات بنائية متماثلة مع بوليميرازات الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي الأخرى. [ 22 ]

تتشابه إنزيمات تضاعف الحمض النووي الريبي (RNA) الموجودة في فيروسات الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة الموجبة، وتشكل ثلاث عائلات فائقة كبيرة. [ 23 ] يتميز إنزيم تضاعف الحمض النووي الريبي لفيروسات بيرنافيرال بأنه يفتقر إلى النمط C (GDD) في منطقة راحة اليد. [ 24 ] صُنِّف إنزيم تضاعف الحمض النووي الريبي لفيروس مونونيغافيرال (PDB 5A22) تلقائيًا على أنه مشابه لإنزيمات تضاعف الحمض النووي الريبي أحادية السلسلة السالبة (+)−ssRNA، وتحديدًا إنزيم من فيروس بيستيفيروس وآخر من فيروسات ليفيفيريداي . [ 25 ] يشبه مونومر إنزيم تضاعف الحمض النووي الريبي لفيروس بونيافيرال (PDB 5AMQ) المركب غير المتجانس ثلاثي الوحدات لإنزيم تضاعف الحمض النووي الريبي لفيروس أورثوميكسوفيروس (الإنفلونزا؛ PDB 4WSB). [ 26 ]

شجرة تطور السلالات لعام 2018 مع تمييز فروع الشعبة. Negarnaviricota (بني)، Duplornaviricota (أخضر)، Kitrinoviricota (وردي)، Pisuviricota (أزرق)، و Lenarviricota (أصفر) [ 27 ]

بما أن RdRp بروتينٌ شائعٌ في الفيروسات التي تحتوي على الحمض النووي الريبي، فهو يُعدّ مؤشراً مفيداً لفهم تطورها. [ 27 ] [ 28 ] تُصنّف الفيروسات الحاملة لـ RdRP ضمن مجموعة Orthornavirae .

إعادة التركيب

عند تضاعف جينوم فيروس شلل الأطفال أحادي السلسلة (+)ssRNA ، يكون إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي ( RdRp) قادرًا على إجراء عملية إعادة التركيب . ويبدو أن إعادة التركيب تحدث عبر آلية اختيار النسخة، حيث يقوم إنزيم RdRp بتبديل قوالب الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة (+)ssRNA أثناء تخليق السلسلة السالبة. [ 29 ] يتحدد معدل إعادة التركيب جزئيًا بدقة تضاعف إنزيم RdRp. [ 30 ] تُظهر متغيرات إنزيم RdRp ذات دقة التضاعف العالية انخفاضًا في إعادة التركيب، بينما تُظهر متغيرات إنزيم RdRp ذات الدقة المنخفضة زيادة في إعادة التركيب. [ 30 ] تحدث إعادة التركيب عن طريق تبديل سلسلة الحمض النووي الريبي (RdRp) بشكل متكرر أثناء التضاعف في فيروسات كارموفيروس وتومبوسفيروس النباتية أحادية السلسلة (+) ssRNA . [ 31 ]

التكامل داخل الجين

يمتلك فيروس سينداي (من عائلة الفيروسات المخاطية ) جينومًا من الحمض النووي الريبي (RNA) خطيًا، أحادي السلسلة، سالب الاتجاه، وغير مجزأ. يتكون إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) الفيروسي من وحدتين فرعيتين مشفرتين بواسطة الفيروس، وحدة أصغر (P) ووحدة أكبر (L). عند اختبار طفرات مختلفة غير نشطة من إنزيم RdRp، والتي تعاني من عيوب في طول الوحدة الفرعية L، في تركيبات ثنائية، لوحظ استعادة تخليق الحمض النووي الريبي الفيروسي في بعض التركيبات. [ 32 ] يُشار إلى هذا التفاعل الإيجابي بين الوحدتين الفرعيتين L بالتكامل الجيني الداخلي ، ويشير إلى أن البروتين L هو قليل الوحدات في مركب بوليميراز الحمض النووي الريبي الفيروسي.

العلاجات الدوائية

  • يمكن استخدام بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) كأهداف دوائية لمسببات الأمراض الفيروسية، إذ أن وظيفتها ليست ضرورية لبقاء حقيقيات النوى. بتثبيط وظيفة RdRp، لا يمكن نسخ الحمض النووي الريبي الجديد من شريط قالب الحمض النووي الريبي، ومع ذلك، يظل بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي فعالاً.
  • تستهدف بعض الأدوية المضادة للفيروسات المستخدمة لعلاج التهاب الكبد الوبائي سي وكوفيد -19 على وجه التحديد إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp). وتشمل هذه الأدوية سوفوسبوفير وريبافيرين لعلاج التهاب الكبد الوبائي سي [ 33 ] ، وريمديسيفير ، وهو دواء معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج كوفيد-19.
  • يُعدّ ثلاثي فوسفات GS-441524 ركيزةً لإنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp)، ولكنه ليس ركيزةً لبوليميرازات الثدييات. ويؤدي إلى إنهاء مبكر لسلسلة الحمض النووي الريبي وتثبيط تكاثر الفيروس. يُعتبر ثلاثي فوسفات GS-441524 الشكل النشط بيولوجيًا لدواء ريمديسيفير. يُصنّف ريمديسيفير كأحد نظائر النيوكليوتيدات التي تُثبّط وظيفة إنزيم RdRp عن طريق الارتباط التساهمي بالحمض النووي الريبي الوليد وتعطيل إنهاء تسلسله، إما من خلال الإنهاء المبكر أو المتأخر، أو من خلال منع استطالة عديد النيوكليوتيدات في الحمض النووي الريبي. [ 34 ] [ 35 ] يؤدي هذا الإنهاء المبكر إلى إنتاج حمض نووي ريبي غير وظيفي يتحلل عبر العمليات الخلوية الطبيعية.
  • يُعدّ بالوكسافير ماربوكسيل دواءً معتمدًا لعلاج عدوى الإنفلونزا. بالإضافة إلى ذلك، يخضع كلٌّ من سوراكسافير ماربوكسيل وتيفوكسافير ماربوكسيل حاليًا لتجارب سريرية لنفس الغرض. وقد توقف تطوير مثبط آخر، وهو بيموديفير . [ 36 ]

تداخل الحمض النووي الريبوزي

يلعب استخدام بوليميراز الحمض النووي الريبوزي المعتمد على الحمض النووي الريبوزي (RdRp) دورًا رئيسيًا في تثبيط التعبير الجيني في حقيقيات النوى، وهي عملية تُستخدم لكبت التعبير الجيني عبر ارتباط جزيئات الحمض النووي الريبوزي المتداخلة الصغيرة ( siRNAs ) بالحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) مما يُعطله. [ 37 ] يصبح RdRp في حقيقيات النوى نشطًا في وجود الحمض النووي الريبوزي ثنائي السلسلة (dsRNA)، وهو أقل انتشارًا من مكونات RNAi الأخرى، إذ فُقد في بعض الحيوانات، مع أنه لا يزال موجودًا في الديدان الأسطوانية (C. elegans ) والديدان الشريطية ( P. tetraurelia ) [ 38 ] والنباتات . [ 39 ] يُحفز وجود dsRNA تنشيط RdRp وعمليات RNAi عن طريق تهيئة بدء نسخ الحمض النووي الريبوزي من خلال إدخال siRNAs. [ 38 ] في دودة C. elegans ، يتم دمج جزيئات siRNA في مركب إسكات الحمض النووي الريبي المحفز، RISC ، الذي يعمل جنبًا إلى جنب مع جزيئات mRNA المستهدفة للتداخل لتجنيد المزيد من إنزيمات RdRps لتخليق المزيد من جزيئات siRNA الثانوية وكبح التعبير الجيني. [ 40 ]

انظر أيضاً

ملحوظات

  1. ↑ انظر إلى عائلة Pfam للاطلاع على عائلات (+)ssRNA/dsRNA الأخرى.
  2. ↑ بوليميراز الحمض النووي الريبي (-)sRNA.

مراجع

  1. ↑ كونين إي في، غوربالينيا إيه إي، تشوماكوف كيه إم (يوليو 1989). "تحديد مبدئي لبوليميرازات الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي لفيروسات الحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة وعلاقتها ببوليميرازات فيروسات الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة الموجبة". رسائل FEBS . 252 ( 1-2 ): 42-46 . Bibcode : 1989FEBSL.252...42K . doi : 10.1016/0014-5793(89)80886-5 . PMID 2759231. S2CID 36482110 .  
  2. ↑ زانوتو، بي. إم.، جيبس، إم. جيه.، غولد، إي. إيه.، هولمز، إي. سي. (سبتمبر 1996). "إعادة تقييم التصنيف الأعلى للفيروسات بناءً على بوليميرازات الحمض النووي الريبي" . مجلة علم الفيروسات . 70 (9): 6083-6096 . doi : 10.1128/JVI.70.9.6083-6096.1996 . PMC 190630. PMID 8709232 .  
  3. ↑ بالتيمور د، فرانكلين ر.م. (أكتوبر 1963). "بوليميراز جديد للحمض النووي الريبي يظهر بعد إصابة خلايا L بفيروس مينجو" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 238 (10): 3395-3400 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)48679-6 . PMID 14085393 . 
  4. ↑ سوتل، سي. أ. (سبتمبر 2005). "الفيروسات في البحر". مجلة نيتشر . 437 (7057): 356-361 . Bibcode : 2005Natur.437..356S . doi : 10.1038/nature04160 . PMID: 16163346. S2CID : 4370363 .  
  5. ↑ واينر، أ.م. (يناير 1988). " التيلوميرات النووية حقيقية النواة: أحافير جزيئية لعالم البروتينات النووية الريبوزية؟". الخلية . 52 (2): 155-158 . doi : 10.1016/0092-8674(88)90501-6 . PMID 2449282. S2CID 11491076 .  
  6. ^ دوكينز آر (1996). صانع الساعات الأعمى (PDF) (الطبعة ثلاثية الأبعاد). لندن: دبليو دبليو نورتون وشركاه. ص. 129. ردمك   978-0-393-35309-9.
  7. ↑ تيم سي، غوبتا أ، ين ج (أغسطس 2015). "حركية قوية لفيروس RNA: معدلات النسخ تُحدد بمستويات الجينوم" . التكنولوجيا الحيوية والهندسة الحيوية . 112 (8): 1655-1662 . Bibcode : 2015BiotB.112.1655T . doi : 10.1002/bit.25578 . PMC 5653219. PMID 25726926 .  
  8. 1 2 إيير إل إم، كونين إي في، أرافيند إل (يناير 2003). "الصلة التطورية بين الوحدات الفرعية المحفزة لبوليميرازات الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي وبوليميرازات الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي في حقيقيات النوى وأصل بوليميرازات الحمض النووي الريبي" . بي إم سي بيولوجيا التركيب . 3 1. doi : 10.1186/1472-6807-3-1 . PMC 151600. PMID 12553882 .  
  9. ↑ تان ، ف. ل.، وين، ج. ك. (ديسمبر 2004). "التداخل الرناوي، استراتيجية علاجية جديدة ضد العدوى الفيروسية" . أبحاث الخلية . 14 (6): 460-466 . doi : 10.1038/sj.cr.7290248 . PMC 7092015. PMID 15625012 .  
  10. ↑ زونغ جيه، ياو إكس، ين جيه، تشانغ دي، ما إتش (نوفمبر 2009). "تطور جينات بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRP): التضاعفات والخسائر المحتملة قبل وبعد تباعد المجموعات الرئيسية للكائنات حقيقية النواة". جين . 447 (1): 29-39 . doi : 10.1016/j.gene.2009.07.004 . PMID 19616606 . 
  11. وو جيه ، وجونغ بي (يناير 2018). "تصوير دورة إضافة النيوكليوتيدات لبوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي الفيروسي" . الفيروسات . 10 ( 1): 24. doi : 10.3390/v10010024 . PMC 5795437. PMID 29300357 .  
  12. 1 2 شو ب، غونغ ب (يوليو 2016). "الأساس البنيوي لتحفيز وانتقال بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي الفيروسي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 113 (28): E4005– E4014 . Bibcode : 2016PNAS..113E4005S . doi : 10.1073/pnas.1602591113 . PMC 4948327. PMID 27339134 .  
  13. 1 2 3 4 فينكاتارامان إس، براساد بي في، سيلفاراجان آر (فبراير 2018). "بوليميرازات الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي: رؤى من البنية والوظيفة والتطور" . الفيروسات . 10 ( 2): 76. doi : 10.3390/v10020076 . PMC 5850383. PMID 29439438 .  
  14. ↑ أدكينز إس، ستاويكي إس إس، فاوروت جي، سيجل آر دبليو، كاو سي سي (أبريل 1998). "تحليل آلي لتخليق الحمض النووي الريبي بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي من محفزين يكشف عن أوجه تشابه مع بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي" . الحمض النووي الريبي . 4 (4): 455-470 . PMC 1369631. PMID 9630251 .  
  15. ↑ فيتزسيمونز وآخرون (يونيو 2018). "مفاضلة السرعة والدقة تحدد معدل الطفرة وضراوة فيروس الحمض النووي الريبي" . مجلة PLOS Biology . 16 (6) e2006459. doi : 10.1371/journal.pbio.2006459 . PMC 6040757. PMID 29953453 .   
  16. ↑ هانسن جيه إل، لونغ إيه إم، شولتز إس سي (أغسطس 1997). "بنية بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي لفيروس شلل الأطفال" . ستراكشر . 5 (8): 1109-1122 . doi : 10.1016/S0969-2126(97)00261-X . PMID 9309225 . 
  17. ↑ جوهارا، د. و.، كروتي، س.، أرنولد، ج. ج.، يودر، ج. د.، أندينو، ر.، كاميرون، س. إ. (أغسطس 2000). "بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي لفيروس شلل الأطفال (3Dpol): تحليل بنيوي وكيميائي حيوي وبيولوجي للوحدات البنيوية المحفوظة A وB" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (33): 25523-25532 . doi : 10.1074/jbc.M002671200 . PMID 10827187 . 
  18. ↑ أورايلي إي كيه، وكاو سي سي (ديسمبر 1998). "تحليل بنية ووظيفة بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي، استنادًا إلى بنى البوليميراز المعروفة والتنبؤات الحاسوبية للبنية الثانوية" . علم الفيروسات . 252 (2): 287-303 . doi : 10.1006/viro.1998.9463 . PMID 9878607 . 
  19. ↑ سوغيه، ل. (سبتمبر 2019). "عائلة البوليميرازات "ثنائية البرميل" الموسعة: التركيب والوظيفة والتطور" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 431 (20): 4167-4183 . doi : 10.1016/j.jmb.2019.05.017 . PMID 31103775 . 
  20. ↑ فيرنر ف، غروهمان د (فبراير 2011). "تطور بوليميرازات الحمض النووي الريبي متعددة الوحدات الفرعية في نطاقات الحياة الثلاثة". مراجعات الطبيعة. علم الأحياء الدقيقة . 9 (2): 85-98 . doi : 10.1038/nrmicro2507 . PMID 21233849. S2CID 30004345 .  
  21. ↑ فورست د، جيمس ك، يوزينكوفا ي، زينكين ن (يونيو 2017). "بوليميراز الحمض النووي الريبي أحادي الببتيد المعتمد على الحمض النووي، المتماثل مع بوليميراز الحمض النووي الريبي متعدد الوحدات الفرعية" . نيتشر كوميونيكيشنز . 8 15774. Bibcode : 2017NatCo...815774F . doi : 10.1038/ncomms15774 . PMC 5467207. PMID 28585540 .  
  22. ↑ تان بي إتش، فو جيه، سوغرو آر جيه، ياب إي إتش، تشان واي سي، تان واي إتش (فبراير 1996). "يُظهر بروتين NS5 المُعاد تركيبه لفيروس حمى الضنك من النوع 1، والمُعبَّر عنه في بكتيريا الإشريكية القولونية، نشاط بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي" . علم الفيروسات . 216 (2): 317-325 . doi : 10.1006/viro.1996.0067 . PMID 8607261 . 
  23. ↑ كونين إي في (سبتمبر 1991). "التطور السلالي لبوليميرازات الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي لفيروسات الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة الموجبة" . مجلة علم الفيروسات العام . 72 (الجزء 9) (9): 2197-2206 . doi : 10.1099/0022-1317-72-9-2197 . PMID 1895057 . 
  24. ↑ شويد، بي إس، دوبوس، بي، كاميرون، إل إيه، فاخاريا، في إن، دنكان، آر (مايو 2002). "بروتينات VP1 لفيروس بيرنا تشكل مجموعة فرعية مميزة من بوليميرازات الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي والتي تفتقر إلى وحدة GDD" . علم الفيروسات . 296 (2): 241-250 . doi : 10.1006/viro.2001.1334 . PMID 12069523 . 
  25. ↑ أوجه التشابه الهيكلية للكيانات في PDB 5A22 مؤرشفة في 2019-04-03 في Wayback Machine .
  26. ↑ جيرلاش ب، ماليت هـ، كوساك س، ريغويرا ج (يونيو 2015). "رؤى هيكلية حول تضاعف فيروس بونيا وتنظيمه بواسطة مُحفِّز الحمض النووي الريبي الفيروسي" . مجلة الخلية . 161 (6): 1267-1279 . doi : 10.1016/j.cell.2015.05.006 . PMC 4459711. PMID 26004069 .  
  27. 1 2 وولف يي، كازلاوسكاس د، إيرانزو جيه، لوسيا-سانز أ، كون جيه إتش، كروبوفيتش إم، وآخرون . (نوفمبر 2018). “أصول وتطور فيروس RNA العالمي” . مبيو . 9 (6) e02329-18. دوى : 10.1128/mBio.02329-18 . بمك 6282212 . بميد 30482837 .   
  28. ↑ سيرني جي، سيرنا بولفيكوفا بي، فالديس جي جي، جروبهوفر إل، ريزيك د (2014). "تطور البنية الثلاثية للبوليمرات المعتمدة على الحمض النووي الريبي الفيروسي" . بلوس واحد . 9 (5) e96070. بيب كود : 2014PLoSO...996070C . دوى : 10.1371/journal.pone.0096070 . بمك 4015915 . بميد 24816789 .  
  29. ↑ كيركيغارد ك، بالتيمور د (نوفمبر 1986). " آلية إعادة تركيب الحمض النووي الريبي في فيروس شلل الأطفال" . الخلية . 47 (3): 433-443 . doi : 10.1016/0092-8674(86)90600-8 . PMC 7133339. PMID 3021340 .  
  30. وودمان أ ، أرنولد جيه جيه، كاميرون سي إي، إيفانز دي جيه (أغسطس 2016). "التحليل الكيميائي الحيوي والجيني لدور بوليميراز الفيروس في إعادة تركيب الفيروسات المعوية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 44 (14): 6883-6895 . doi : 10.1093/nar/gkw567 . PMC 5001610. PMID 27317698 .  
  31. ↑ تشنغ سي بي، ناجي بي دي (نوفمبر 2003). "آلية إعادة تركيب الحمض النووي الريبي في فيروسات كارمو وتومبوس: دليل على تبديل القالب بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي في المختبر" . مجلة علم الفيروسات . 77 (22): 12033-12047 . doi : 10.1128/jvi.77.22.12033-12047.2003 . PMC 254248. PMID 14581540 .  
  32. ↑ سمولوود إس، سيفيك بي، موير إس إيه (ديسمبر 2002). "التكامل داخل الجين وتكوين قليل الوحدات للوحدة الفرعية L من بوليميراز الحمض النووي الريبي لفيروس سينداي" . علم الفيروسات . 304 (2): 235-245 . doi : 10.1006/viro.2002.1720 . PMID 12504565 . 
  33. ↑ وحيد ي، بهاتي أ، أشرف م (مارس 2013). "بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي: هدف محتمل لتطوير الأدوية المضادة للفيروسات". العدوى، علم الوراثة والتطور . 14 : 247-257 . Bibcode : 2013InfGE..14..247W . doi : 10.1016/j.meegid.2012.12.004 . PMID 23291407 . 
  34. ↑ ين و، ماو س، لوان إكس، شين دي دي، شين كيو، سو إتش، وآخرون . (يونيو 2020). "الأساس البنيوي لتثبيط بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي من فيروس سارس-كوف-2 بواسطة ريمديسيفير" . مجلة ساينس . 368 (6498): 1499-1504 . Bibcode : 2020Sci...368.1499Y . doi : 10.1126/science.abc1560 . PMC 7199908. PMID 32358203 .   
  35. ↑ مالين جيه جيه، سواريز آي، بريسنر في، فاتكنهوير جي، ريبنيكر جيه (ديسمبر 2020). "ريمديسيفير ضد كوفيد-19 والأمراض الفيروسية الأخرى" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة السريرية . 34 (1) e00162-20. doi : 10.1128/CMR.00162-20 . PMC 7566896. PMID 33055231 .  
  36. ↑ هايدن إف جي، شيندو إن (أبريل 2019). " مثبطات بوليميراز فيروس الإنفلونزا قيد التطوير السريري" . الرأي الحالي في الأمراض المعدية . 32 (2): 176-186 . doi : 10.1097/QCO.0000000000000532 . PMC 6416007. PMID 30724789 .  
  37. ↑ سيمان، ج. أ.، وأفيادو، د. م. (نوفمبر 1975). "التأثيرات الديناميكية الدموية للمواد الدافعة في البخاخات. الجزء الثاني: الدورة الدموية الرئوية في الكلاب". علم السموم . 5 (2): 139-146 . Bibcode : 1975Toxgy...5..139S . doi : 10.1016/0300-483x(75)90110-9 . PMID 1873 . 
  38. 1 2 ماركر إس، لو مويل أ، ماير إي، سيمون إم (يوليو 2010). "بوليميرازات الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي المتميزة مطلوبة لتداخل الحمض النووي الريبي المحفز بواسطة الحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة مقابل الجينات المبتورة في البراميسيوم رباعي الأكريل" . أبحاث الأحماض النووية . 38 (12): 4092-4107 . doi : 10.1093/nar/ gkq131 . PMC 2896523. PMID 20200046 .  
  39. ↑ ويلمان إم آر، إندريس إم دبليو، كوك آر تي، غريغوري بي دي (يوليو 2011). "وظائف بوليميرازات الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي في نبات الأرابيدوبسيس" . كتاب الأرابيدوبسيس . 9 e0146. doi : 10.1199/tab.0146 . PMC 3268507. PMID 22303271 .  
  40. ↑ تشانغ سي، روفكون جي (أغسطس 2012). "رؤى جديدة حول تضخيم الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA) وتداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi)" . بيولوجيا الحمض النووي الريبوزي . 9 (8): 1045-1049 . doi : 10.4161/rna.21246 . PMC 3551858. PMID 22858672 .