ريفاروكسابان

ريفاروكسابان ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري زاريلتو وغيره، هو دواء مضاد للتخثر (مُسيّل للدم) يُستخدم لعلاج الجلطات الدموية وتقليل خطر الإصابة بها . ^{[ 9 ]} ويُستخدم تحديدًا لعلاج تجلط الأوردة العميقة والانسداد الرئوي ، والوقاية من الجلطات الدموية في حالات الرجفان الأذيني وبعد جراحة الورك أو الركبة. ^{[ 9 ]} يُؤخذ عن طريق الفم . ^{[ 9 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة النزيف. ^{[ 9 ]} قد تشمل الآثار الجانبية الخطيرة الأخرى الورم الدموي النخاعي والتأق . ^{[ 9 ]} من غير الواضح ما إذا كان استخدامه آمنًا أثناء الحمل والرضاعة . [ 1 ^{] بالمقارنة مع} الوارفارين ، فإنه يتفاعل بشكل أقل مع الأدوية الأخرى . ^{[ 10 ]} يعمل عن طريق تثبيط نشاط عامل التخثر Xa . ^{[ 9 ]}

حصل دواء ريفاروكسابان على براءة اختراع عام 2007، وتمت الموافقة على استخدامه طبيًا في الولايات المتحدة عام 2011. ^{[ 11 ]} وهو متوفر كدواء جنيس . ^{[ 12 ]} وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 13 ]} في عام 2023، كان الدواء رقم 88 الأكثر شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 7  ملايين وصفة طبية. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

يُستخدم ريفاروكسابان لتقليل خطر الإصابة بالسكتة الدماغية والانسداد الجهازي في الرجفان الأذيني غير الصمامي؛ لعلاج تجلط الأوردة العميقة؛ لعلاج الانسداد الرئوي؛ لتقليل خطر تكرار تجلط الأوردة العميقة أو الانسداد الرئوي؛ للوقاية من تجلط الأوردة العميقة، الذي قد يؤدي إلى الانسداد الرئوي لدى الأشخاص الذين يخضعون لجراحة استبدال الركبة أو الورك؛ للوقاية من الانسداد التجلطي الوريدي لدى المرضى المصابين بأمراض حادة؛ لتقليل خطر الإصابة بأحداث قلبية وعائية خطيرة لدى الأشخاص المصابين بمرض الشريان التاجي؛ لتقليل خطر الإصابة بأحداث وعائية تجلطية خطيرة لدى الأشخاص المصابين بمرض الشريان المحيطي، بما في ذلك الأشخاص الذين خضعوا مؤخرًا لإعادة التوعية الدموية للأطراف السفلية بسبب مرض الشريان المحيطي المصحوب بأعراض؛ لعلاج الخثار الوريدي وتقليل خطر تكرار الخثار الوريدي لدى الأطفال من الولادة وحتى أقل من 18 عامًا؛ للوقاية من الخثار لدى الأطفال الذين تبلغ أعمارهم عامين فأكثر والذين يعانون من أمراض القلب الخلقية بعد إجراء فونتان. ^{[ 6 ]}

في المرضى المصابين بالرجفان الأذيني غير الصمامي ، يبدو أن الريفاروكسابان فعال مثل الوارفارين في الوقاية من السكتات الدماغية والأحداث الانصمامية لدى المرضى المصنفين ضمن فئة الخطر المتوسط ​​إلى العالي، وفقًا لنتيجة عدد من الحالات الطبية المحددة . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

في يوليو 2012، أوصى المعهد الوطني للصحة والتميز السريري في المملكة المتحدة باستخدام ريفاروكسابان للوقاية من الجلطات الدموية الوريدية وعلاجها . ^{[ 18 ]}

عند الخضوع للعمليات الجراحية، ونظرًا للقلق بشأن السيطرة على النزيف، يمكن إيقاف دواء ريفاروكسابان قبل 24 ساعة من العمليات الجراحية منخفضة الخطورة للنزيف، وقبل 48-72 ساعة من العمليات الجراحية عالية الخطورة للنزيف. ^{[ 19 ] [ 20 ]} بعد انتهاء العملية الجراحية، يمكن استئناف تناول الدواء بعد يوم إلى ثلاثة أيام بعد استشارة الطبيب. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

لا توصي إرشادات الجرعات بإعطاء ريفاروكسابان مع أدوية معروفة بتأثيرها القوي كمثبطات مشتركة لإنزيم CYP3A4 / بروتين P-glycoprotein، لأن ذلك يؤدي إلى ارتفاع ملحوظ في تركيز ريفاروكسابان في البلازما. ^{[ 6 ] [ 21 ]} وقد أفادت دراسة استعادية صغيرة أن استخدام مثبطات متوسطة التأثير لإنزيم CYP3A4 وبروتين P-glycoprotein، مثل أميودارون أو فيراباميل ، يزيد من خطر النزيف عند إعطائها مع ريفاروكسابان. ^{[ 22 ]} على الرغم من أن هذه الزيادة لم تكن ذات دلالة إحصائية مع فيراباميل، ^{[ 22 ]} فقد وجدت دراسة لاحقة أن أميودارون، الذي يثبط ثلاثة إنزيمات من السيتوكروم P450 ، وهي CYP2C9 وبروتين P السكري بالإضافة إلى CYP3A4 ، التي تستقلب ريفاروكسابان، تسبب في زيادة كبيرة في مستويات ريفاروكسابان في الدم، وبالتالي نزيف مفرط ولكنه غير مهدد للحياة لدى مرضى الرجفان الأذيني . ^{[ 23 ] [ 24 ]} لذلك، من المهم مراقبة النزيف عند تناول ريفاروكسابان بالتزامن مع مثبطات CYP2C9 وبروتين P السكري و CYP3A4 . ^{[ 22 ] [ 24 ]}

أخطر الآثار الجانبية هو النزيف ، بما في ذلك النزيف الداخلي الحاد . ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

اعتبارًا من عام 2015أظهرت تقييمات ما بعد التسويق سمية الكبد، وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد حجم هذا الخطر. [ ^{28 ] [ 29 ]} في عام 2015، سجل دواء ريفاروكسابان أعلى عدد من حالات الإصابة الخطيرة المبلغ عنها بين الأدوية التي تخضع للمراقبة المنتظمة في نظام الإبلاغ عن الأحداث الضائرة التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (AERS) ^{. [ 30 ]}

يُثبّط ريفاروكسابان كلاً من العامل Xa الحر والمرتبط في مُركّب البروثرومبيناز . ^{[ 35 ]} وهو مُثبّط انتقائي مباشر للعامل Xa، ويبدأ مفعوله خلال 2.5 إلى 4 ساعات. ^{[ 36 ]} يُعطّل تثبيط العامل Xa المسارين الداخلي والخارجي لسلسلة تخثر الدم ، مما يُثبّط تكوين الثرومبين وتكوّن الخثرات. لا يُثبّط ريفاروكسابان الثرومبين (العامل II المُنشّط)، ولم تُثبت أيّة آثار له على الصفائح الدموية . ^{[ 5 ]} يسمح ريفاروكسابان بتخثر دموي مُتوقّع ، وتعديلات مُناسبة للجرعة، ومراقبة روتينية للتخثر؛ ^{[ 5 ]} ولا يتطلّب قيودًا غذائية. ^{[ 37 ]}

كما أن الهيبارين غير المجزأ والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي والفوندابارينوكس تثبط نشاط العامل Xa بشكل غير مباشر عن طريق الارتباط بمضاد الثرومبين المتداول (AT III) ويجب حقنها، في حين أن الوارفارين والفينبروكومون والأسينوكومارول التي يتم تناولها عن طريق الفم هي مضادات لفيتامين K ، مما يقلل من عدد من عوامل التخثر، بما في ذلك العامل X. ^{[ 38 ]}

يتميز ريفاروكسابان بحركية دوائية متوقعة لدى شريحة واسعة من الأشخاص (العمر، الجنس، الوزن، العرق)، وله استجابة ثابتة للجرعة ضمن نطاق جرعات يتراوح بين 5 و40  ملغ. ^{[ 39 ]} وتعتمد التوافر الحيوي عن طريق الفم على الجرعة. ^{[ 6 ]} يمكن تناول جرعات ريفاروكسابان التي تقل عن 10 ملغ مع الطعام أو بدونه، حيث أظهر توافرًا حيويًا عاليًا بغض النظر عن تناول الطعام. ^{[ 40 ]} أما عند تناول جرعات فموية من ريفاروكسابان تبلغ 15 ملغ أو 20 ملغ، فيجب تناوله مع الطعام لتعزيز امتصاص الدواء وتحقيق التوافر الحيوي المناسب (≥ 80%). ^{[ 40 ]}

يُظهر ريفاروكسابان تشابهًا بنيويًا كبيرًا مع المضاد الحيوي لينزوليد ، إذ يشترك كلا الدواءين في نفس البنية الأساسية N- فينيل - 2-أوكسازوليدينون . ^{[ 41 ]} وبناءً على ذلك، دُرِسَ ريفاروكسابان بحثًا عن أي تأثيرات مضادة للميكروبات محتملة، وعن احتمالية حدوث سمية ميتوكوندرية ، وهي إحدى المضاعفات المعروفة للاستخدام طويل الأمد للينزوليد. ^{[ 42 ]} لا يُظهر ريفاروكسابان ولا نواتج أيضه ​​أي تأثير مضاد حيوي ضد البكتيريا موجبة الجرام . ^{[ 42 ] [ 43 ]} أما بالنسبة للسمية الميتوكوندرية، فقد وجدت الدراسات المخبرية المنشورة قبل عام 2008 أن الخطر منخفض. ^{[ 41 ]}

طُوِّر دواء ريفاروكسابان في البداية من قِبَل شركة باير . ^{[ 44 ]} وفي الولايات المتحدة، تُسوِّقه شركة جانسن للأدوية (التابعة لشركة جونسون آند جونسون ). ^{[ 44 ]} وكان أول مثبط مباشر لعامل التخثر العاشر (Xa) يُؤخذ عن طريق الفم. ^{[ 45 ]}

اتُهم باحثون في معهد ديوك للأبحاث السريرية بحجب بيانات سريرية استُخدمت لتقييم دواء ريفاروكسابان. ^{[ 53 ]} اختبرت ديوك دواء ريفاروكسابان في تجربة سريرية تُعرف باسم تجربة ROCKET AF. ^{[ 54 ]} وجدت التجربة السريرية، التي نُشرت عام 2011، أن ريفاروكسابان أكثر فعالية من الوارفارين في تقليل احتمالية الإصابة بالسكتات الدماغية الإقفارية لدى المشاركين المصابين بالرجفان الأذيني. ^{[ 55 ]} أُثيرت تساؤلات حول صحة الدراسة عام 2014، عندما كشفت شركتا باير وجونسون آند جونسون، الراعيتان للدواء، أن أجهزة مراقبة نسبة INRatio المستخدمة في الدم لم تكن تعمل بشكل صحيح. ^{[ 53 ] [ 54 ]} أظهر تحليل لاحق أجراه فريق ديوك ونُشر في فبراير 2016، أن هذا لم يكن له تأثير يُذكر على فعالية الدواء وسلامته في التجربة. ^{[ 56 ]}