بيئة الخلايا الجذعية

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

يشير مصطلح "بيئة الخلايا الجذعية" إلى بيئة دقيقة، ضمن الموقع التشريحي المحدد الذي تتواجد فيه الخلايا الجذعية ، تتفاعل مع هذه الخلايا لتنظيم مصيرها. [ 1 ] ويمكن أن يشير مصطلح "بيئة" إلى البيئة الدقيقة للخلايا الجذعية داخل الجسم الحي أو خارجه . خلال التطور الجنيني، تؤثر عوامل مختلفة في هذه البيئة على الخلايا الجذعية الجنينية لتغيير التعبير الجيني ، وتحفيز تكاثرها أو تمايزها لنمو الجنين. في جسم الإنسان، تحافظ بيئات الخلايا الجذعية على الخلايا الجذعية البالغة في حالة سكون، ولكن بعد إصابة الأنسجة، تُرسل البيئة الدقيقة المحيطة إشارات فعّالة إلى الخلايا الجذعية لتحفيز تجديدها الذاتي أو تمايزها لتكوين أنسجة جديدة. تُعدّ عدة عوامل مهمة لتنظيم خصائص الخلايا الجذعية داخل بيئتها، منها: التفاعلات بين الخلايا الجذعية نفسها، وكذلك التفاعلات بين الخلايا الجذعية والخلايا المتمايزة المجاورة، والتفاعلات بين الخلايا الجذعية وجزيئات الالتصاق، ومكونات المصفوفة خارج الخلوية ، ومستوى الأكسجين، وعوامل النمو، والسيتوكينات، والخصائص الفيزيائية والكيميائية للبيئة، بما في ذلك درجة الحموضة، والقوة الأيونية (مثل تركيز أيونات الكالسيوم )، والمستقلبات، مثل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP ). [ 2 ] قد تحفز الخلايا الجذعية وبيئتها بعضها بعضًا أثناء النمو، وتتبادل الإشارات للحفاظ على بعضها خلال مرحلة البلوغ.

يدرس العلماء المكونات المختلفة للبيئة الخلوية ويحاولون محاكاة ظروف البيئة الخلوية داخل الجسم الحي في المختبر . [ 2 ] وذلك لأنه بالنسبة للعلاجات التجديدية، يجب التحكم في تكاثر الخلايا وتمايزها في القوارير أو الأطباق، بحيث يتم إنتاج كمية كافية من نوع الخلية المناسب قبل إعادتها إلى المريض للعلاج.

تُزرع الخلايا الجذعية الجنينية البشرية عادةً في أوساط مُدعّمة بمصل جنيني بقري تحتوي على عامل نمو ليفي-2. وتُزرع هذه الخلايا على طبقة داعمة من الخلايا، يُعتقد أنها تُسهم في الحفاظ على خصائصها متعددة القدرات. مع ذلك، قد لا تُحاكي هذه الظروف تمامًا بيئة النمو داخل الجسم الحي .

تبقى الخلايا الجذعية البالغة في حالة غير متمايزة طوال فترة البلوغ. مع ذلك، عند زراعتها في المختبر ، فإنها غالبًا ما تخضع لعملية "شيخوخة" تتغير فيها بنيتها وتقل قدرتها على التكاثر. يُعتقد أن تحسين ظروف زراعة الخلايا الجذعية البالغة ضروري لضمان احتفاظها بخصائصها الجذعية مع مرور الوقت.

يُعرّف استعراض Nature Insight مفهوم "المكانة المتخصصة" على النحو التالي:

تستقر مجموعات الخلايا الجذعية في "بيئات متخصصة" - مواقع تشريحية محددة تنظم كيفية مشاركتها في تكوين الأنسجة وصيانتها وإصلاحها. تحمي هذه البيئة المتخصصة الخلايا الجذعية من النضوب، بينما تحمي الجسم المضيف من تكاثرها المفرط. وهي تشكل وحدة أساسية في فسيولوجيا الأنسجة، إذ تدمج الإشارات التي تتوسط الاستجابة المتوازنة للخلايا الجذعية لاحتياجات الكائنات الحية. ومع ذلك، قد تتسبب هذه البيئة المتخصصة أيضًا في حدوث أمراض من خلال فرض وظيفة شاذة على الخلايا الجذعية أو أهداف أخرى. يخلق التفاعل بين الخلايا الجذعية وبيئتها المتخصصة النظام الديناميكي اللازم للحفاظ على الأنسجة، وللتصميم الأمثل للعلاجات القائمة على الخلايا الجذعية... لا يكفي مجرد موقع الخلايا الجذعية لتحديد بيئة متخصصة. يجب أن تتضمن هذه البيئة أبعادًا تشريحية ووظيفية. [ 3 ]

تاريخ

على الرغم من أن مفهوم مكانة الخلايا الجذعية كان سائداً في الفقاريات، إلا أن أول توصيف لمكانة الخلايا الجذعية في الجسم الحي تم التوصل إليه في التطور الجرثومي لذبابة الفاكهة .

بنية بيئة الخلايا الجذعية

باستخدام التصوير الحيوي المستمر في الفئران، تمكن الباحثون من استكشاف بنية بيئة الخلايا الجذعية وتحديد مصير كل خلية جذعية على حدة ونسلها بمرور الوقت داخل الجسم الحي. وبالتحديد في خبايا الأمعاء، [ 4 ] تم تحديد مجموعتين متميزتين من الخلايا الجذعية: "الخلايا الجذعية الحدودية" الموجودة في الجزء العلوي من البيئة عند نقطة التقاء الخلايا المتكاثرة العابرة، و"الخلايا الجذعية المركزية" الموجودة في قاعدة الخبايا. كانت قدرة التكاثر لدى المجموعتين غير متساوية، وترتبط بموقع الخلايا (مركزية أو حدودية). كما تبين أن جزئي الخلايا الجذعية يعملان بتناغم للحفاظ على عدد ثابت من الخلايا ودوران خلوي منتظم. وقد تم الإبلاغ عن اعتماد مماثل لقدرة التجديد الذاتي على القرب من حدود البيئة في سياق بصيلات الشعر ، وذلك في دراسة تصوير حيوي داخل الجسم الحي. [ 5 ]

تمت محاكاة هذا الهيكل ثنائي الحجرات لبيئة الخلايا الجذعية رياضيًا للحصول على البنية المثلى التي تؤدي إلى أقصى تأخير في إنتاج الطفرات المزدوجة. [ 6 ] وقد وجدوا أن بنية الخلايا الجذعية ثنائية الحجرات تقلل من معدل إنتاج الطفرات المزدوجة مقارنةً بنموذج حجرة الخلية الجذعية الواحدة. علاوة على ذلك، فإن الحد الأدنى لاحتمالية توليد الطفرات المزدوجة يتوافق مع الانقسام المتماثل تمامًا للخلايا الجذعية، مع معدل تكاثر كبير للخلايا الجذعية الحدودية، إلى جانب معدل تكاثر صغير، ولكنه غير صفري، للخلايا الجذعية المركزية.

تُحافظ بيئات الخلايا الجذعية، التي تضم خلايا تنقسم باستمرار، مثل تلك الموجودة في قاعدة الغدة المعوية ، على حجم سكاني صغير. يُمثل هذا تحديًا للحفاظ على الأنسجة متعددة الخلايا، حيث أن المجموعات الصغيرة من الأفراد الذين ينقسمون لا جنسيًا ستتراكم لديهم طفرات ضارة من خلال الانحراف الوراثي ، مما يؤدي إلى انهيار طفري . [ 7 ] يكشف النمذجة الرياضية للغدة المعوية أن صغر حجم السكان داخل بيئة الخلايا الجذعية يقلل من احتمالية حدوث التسرطن في أي مكان، على حساب تراكم الطفرات الضارة تدريجيًا طوال حياة الكائن الحي - وهي عملية تُساهم في تدهور الأنسجة والشيخوخة . [ 8 ] لذلك، يُمثل حجم السكان في بيئة الخلايا الجذعية مُفاضلة تطورية بين احتمالية تكوّن السرطان ومعدل الشيخوخة.

أمثلة

الخط الجرثومي

توجد الخلايا الجذعية الجرثومية في الكائنات الحية التي تُنتج الحيوانات المنوية والبويضات باستمرار حتى تصبح عقيمة. وتستقر هذه الخلايا الجذعية المتخصصة في بيئة الخلايا الجذعية الجرثومية، وهي الموقع الأولي لإنتاج الأمشاج ، والتي تتكون من الخلايا الجذعية الجرثومية والخلايا الجذعية الجسدية وخلايا جسدية أخرى. وعلى وجه الخصوص، دُرست بيئة الخلايا الجذعية الجرثومية دراسةً وافية في الكائن الحي النموذجي الوراثي ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر) ، مما أتاح فهمًا واسعًا للأساس الجزيئي لتنظيم الخلايا الجذعية.

يُظهر رسم تخطيطي كرتوني طرف نسيج مع تسمية الخلايا
مكانة الخلايا الجذعية التناسلية في جرثومة ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر)

مكانة الخلايا الجذعية التناسلية في مبيض ذبابة الفاكهة

في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر) ، يقع موطن الخلايا الجذعية الجنسية في المنطقة الأمامية من كل مبيض ، والمعروفة باسم الجرثومة. يتكون هذا الموطن من خلايا جسدية ضرورية - خلايا الخيوط الطرفية، وخلايا الغطاء، والخلايا المرافقة، وخلايا جذعية أخرى تعمل على الحفاظ على الخلايا الجذعية الجنسية. [ 9 ] يحتوي موطن الخلايا الجذعية الجنسية في المتوسط ​​على 2-3 خلايا جذعية جنسية، وهي متصلة مباشرة بخلايا الغطاء الجسدية والخلايا الجذعية المرافقة، التي ترسل إشارات الصيانة مباشرة إلى الخلايا الجذعية الجنسية. [ 10 ] يسهل التعرف على الخلايا الجذعية الجنسية من خلال التلوين النسيجي باستخدام بروتين فاسا (لتحديد الخلايا الجنسية ) وبروتين 1B1 (لتحديد بنية الخلايا وبنية الاندماج الخاصة بالخط الجنسي ). يُعد ارتباطها الفيزيائي بخلايا الغطاء ضروريًا للحفاظ عليها ونشاطها. [ 10 ] تنقسم الخلية الجذعية التناسلية (GSC) انقسامًا غير متناظر لإنتاج خلية كيسية واحدة، والتي تخضع بدورها لأربع دورات من الانقسام المتساوي غير الكامل أثناء تقدمها في المبيض (خلال عملية تكوين البويضات ) لتخرج في النهاية كحجرة بيض ناضجة؛ ويؤدي الجسم المغزلي الموجود في الخلايا الجذعية التناسلية وظيفة في تكوين الكيس، وقد ينظم الانقسامات الخلوية غير المتناظرة لهذه الخلايا. [ 11 ] نظرًا لوفرة الأدوات الجينية المتاحة للاستخدام في ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster) وسهولة الكشف عن الخلايا الجذعية التناسلية من خلال التلوينات النسيجية ، فقد كشف الباحثون عن العديد من المسارات الجزيئية التي تتحكم في الحفاظ على الخلايا الجذعية التناسلية ونشاطها. [ 12 ] [ 13 ]

الآليات الجزيئية للحفاظ على الخلايا الجذعية السرطانية ونشاطها

الإشارات المحلية

تُرسل إشارات بروتين تكوين العظام (BMP)، وهما Decapentaplegic (Dpp) و Glass-bottom-boat (Gbb)، مباشرةً إلى الخلايا الجذعية السرطانية (GSCs)، وهما ضروريان للحفاظ على هذه الخلايا وتجديدها الذاتي. [ 14 ] تعمل إشارات BMP في البيئة المحيطة على كبح التعبير عن جين Bag-of-marbles ( Bam ) في الخلايا الجذعية السرطانية، والذي يزداد تعبيره في خلايا الكيس الجنيني النامية. [ 15 ] يؤدي فقدان وظيفة dpp في البيئة المحيطة إلى إزالة كبح Bam في الخلايا الجذعية السرطانية، مما ينتج عنه تمايز سريع لهذه الخلايا. [ 10 ] إلى جانب إشارات BMP، تُرسل الخلايا القمية إشارات لجزيئات أخرى إلى الخلايا الجذعية السرطانية: Yb و Piwi . كلا هذين الجزيئين ضروريان لتكاثر الخلايا الجذعية السرطانية بشكل غير ذاتي، بينما يُعدّ Piwi ضروريًا لتكاثرها بشكل ذاتي. [ 16 ] في الجرثوماريوم، يكون لإشارات BMP تأثير قصير المدى، لذلك فإن الارتباط المادي للخلايا الجذعية الجرثومية بالخلايا القمية مهم للحفاظ على النشاط.

الارتباط الفيزيائي للخلايا الجذعية السرطانية بالخلايا الغطائية

ترتبط الخلايا الجذعية الجرثومية (GSCs) فعليًا بالخلايا القمية عبر وصلات لاصقة من نوع إي-كاديرين (DE-cadherin) في ذبابة الفاكهة، وإذا فُقد هذا الارتباط، فإن الخلايا الجذعية الجرثومية تتمايز وتفقد هويتها كخلايا جذعية. [ 10 ] يتحكم في هذا الارتباط الفيزيائي كل من جين شوتجن ( shg ) المشفر لبروتين إي-كاديرين، وجين أرماديلو ( armadillo ) المشفر لنظير بيتا-كاتينين. [ 17 ] يشارك جزيء راب11 (rab11)، وهو إنزيم GTPase، في نقل بروتينات إي-كاديرين داخل الخلايا. يؤدي تعطيل جين راب11 في الخلايا الجذعية الجرثومية إلى انفصالها عن الخلايا القمية وتمايزها المبكر. [ 18 ] بالإضافة إلى ذلك، فإن جين زد بي ( zpg )، الذي يشفر وصلة فجوية خاصة بالخلايا الجرثومية، ضروري لتمايز الخلايا الجرثومية. [ 19 ]

الإشارات الجهازية التي تنظم الخلايا الجذعية السرطانية

يتحكم كل من النظام الغذائي وإشارات شبيهة بالأنسولين بشكل مباشر في تكاثر الخلايا الجذعية التناسلية في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر ). يؤدي ارتفاع مستويات ببتيد شبيه بالأنسولين في ذبابة الفاكهة (DILP) من خلال النظام الغذائي إلى زيادة تكاثر الخلايا الجذعية التناسلية. [ 20 ] كما يؤدي ارتفاع مستوى DILP في الخلايا الجذعية التناسلية المتقدمة في السن وفي بيئتها إلى زيادة الحفاظ عليها وتكاثرها. [ 21 ] وقد ثبت أيضًا أن DILP ينظم كمية الخلايا القمية وينظم الارتباط الفيزيائي للخلايا الجذعية التناسلية بها. [ 21 ]

آليات التجديد

توجد آليتان محتملتان لتجديد الخلايا الجذعية: الانقسام المتماثل للخلايا الجذعية التناسلية، أو فقدان تمايز الخلايا الكيسية الأولية. في الوضع الطبيعي، تنقسم الخلايا الجذعية التناسلية بشكل غير متماثل لإنتاج خلية كيسية أولية واحدة، ولكن يُقترح أن الانقسام المتماثل قد يؤدي إلى بقاء الخليتين البنتين كخلايا جذعية تناسلية. [ 22 ] [ 23 ] إذا تم استئصال الخلايا الجذعية التناسلية لإنشاء بيئة حاضنة فارغة، مع بقاء الخلايا الغطائية موجودة وترسل إشارات الصيانة، يمكن استقطاب الخلايا الكيسية الأولية المتمايزة إلى البيئة الحاضنة، حيث تفقد تمايزها لتصبح خلايا جذعية تناسلية وظيفية. [ 24 ]

شيخوخة الخلايا الجذعية

مع تقدم أنثى ذبابة الفاكهة في العمر، يفقد موطن الخلايا الجذعية التناسلية وجودها ونشاطها بشكل تدريجي. يُعتقد أن هذا الفقدان ناتج جزئيًا عن تدهور عوامل الإشارة المهمة في هذا الموطن، والتي تحافظ على الخلايا الجذعية التناسلية ونشاطها. يساهم التراجع التدريجي في نشاط الخلايا الجذعية التناسلية في الانخفاض الملحوظ في خصوبة ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster) مع التقدم في العمر؛ ويمكن أن يُعزى هذا التراجع جزئيًا إلى انخفاض نشاط مسارات الإشارة في موطن الخلايا الجذعية التناسلية. [ 25 ] [ 26 ] وقد وُجد أن هناك انخفاضًا في إشارات Dpp وGbb مع التقدم في العمر. بالإضافة إلى انخفاض نشاط مسارات الإشارة في الموطن، تشيخ الخلايا الجذعية التناسلية ذاتيًا. فإلى جانب دراسة تراجع الإشارات القادمة من الموطن، تشيخ الخلايا الجذعية التناسلية داخليًا؛ إذ يحدث انخفاض في التصاقها بالخلايا القمية مع التقدم في العمر، ويتراكم فيها أنواع الأكسجين التفاعلية، مما يؤدي إلى تلف الخلايا، وهو ما يساهم في شيخوخة الخلايا الجذعية التناسلية. لوحظ انخفاض في عدد الخلايا القمية والارتباط الفيزيائي للخلايا الجذعية الجرثومية بالخلايا القمية مع التقدم في العمر. ويُعبر عن جين Shg بمستويات أقل بكثير في بيئة الخلايا الجذعية الجرثومية القديمة مقارنةً ببيئة الخلايا الجذعية الجرثومية الشابة. [ 26 ]

مكانة الخلايا الجذعية التناسلية في خصيتي ذبابة الفاكهة

يمتلك ذكور ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر) خصيتين - وهما بنيتان طويلتان أنبوبيتان ملتفتان - ويقع في الطرف الأمامي لكل منهما موطن الخلايا الجذعية التناسلية. يتكون موطن الخلايا الجذعية التناسلية في الخصية من مجموعة من الخلايا المحورية غير المنقسمة (وتُعرف أيضًا بخلايا الموطن)، والتي تلتصق بها مجموعتان من الخلايا الجذعية: الخلايا الجذعية التناسلية والخلايا الجذعية الجسدية (وتُعرف أيضًا بالخلايا الجذعية الكيسية الجسدية/الخلايا الجذعية الكيسية). تُحاط كل خلية جذعية تناسلية بزوج من الخلايا الجذعية الجسدية، مع بقاء كل نوع من الخلايا الجذعية على اتصال بالخلايا المحورية. وبهذه الطريقة، يتكون موطن الخلايا الجذعية من هذه الأنواع الثلاثة من الخلايا، حيث لا تنظم الخلايا المحورية سلوك الخلايا الجذعية التناسلية والخلايا الجذعية الجسدية فحسب، بل تنظم الخلايا الجذعية أيضًا نشاط بعضها البعض. وقد أثبت موطن الخلايا الجذعية التناسلية في خصية ذبابة الفاكهة أنه نظام نموذجي قيّم لدراسة مجموعة واسعة من العمليات الخلوية ومسارات الإشارات. [ 27 ]

خارج نطاق الخلايا الجذعية الخصوية

تبدأ عملية تكوين الحيوانات المنوية عندما تنقسم الخلايا الجذعية التناسلية (GSCs) انقسامًا غير متماثل، مُنتجةً خلية جذعية تتكاثر مع الحفاظ على اتصالها بالمركز، وخلية مُنبتة تخرج من هذا المركز. تنقسم الخلايا الجذعية المنوية (SSCs) مع نظيرتها من الخلايا الجذعية التناسلية، وتُحيط خلايا الكيس الجسدية (SCCs، أو خلايا الكيس) الناتجة عنها، بالخلية المُنبتة. تخضع الخلية المُنبتة بعد ذلك لأربع دورات من الانقسامات المتزامنة المُضاعفة العابرة مع انقسام سيتوبلازمي غير مكتمل، لتُنتج كيسًا منويًا مكونًا من ست عشرة خلية. ثم يتمايز هذا الكيس المنوي وينمو ليُصبح خلية منوية أولية، والتي ستخضع في النهاية للانقسام الاختزالي وتُنتج الحيوانات المنوية. [ 27 ]

الإشارات الجزيئية في بيئة الخلايا الجذعية التناسلية في الخصية

يُعد مسارا إشارات Jak-STAT وBMP المسارين الرئيسيين للإشارات الجزيئية اللذين ينظمان سلوك الخلايا الجذعية في بيئة الخلايا الجذعية التناسلية في الخصية. ينشأ مسار إشارات Jak-STAT من الخلايا المركزية، حيث يُفرز الليجاند Upd إلى الخلايا الجذعية التناسلية والخلايا الجذعية المنوية. [ 28 ] [ 29 ] يؤدي ذلك إلى تنشيط عامل النسخ Stat92E، وهو أحد عوامل النسخ في ذبابة الفاكهة ، والذي يؤثر على التصاق الخلايا الجذعية التناسلية بالخلايا المركزية، [ 30 ] وعلى التجديد الذاتي للخلايا الجذعية المنوية عبر Zfh-1. [ 31 ] كما يؤثر مسار إشارات Jak-STAT على تنشيط مسار إشارات BMP، عبر الليجاندين Dpp وGbb. يُفرز هذان الليجاندان إلى الخلايا الجذعية التناسلية من الخلايا الجذعية المنوية والخلايا المركزية، وينشطان مسار إشارات BMP، ويكبحان التعبير عن Bam، وهو عامل تمايز. [ 32 ] خارج نطاقها المتخصص، لا تتلقى الخلايا الجرثومية روابط BMP، وتصبح حرة في بدء برنامج تمايزها. تشمل مسارات الإشارات المهمة الأخرى مسار MAPK ومسار Hedgehog، اللذين ينظمان احتواء الخلايا الجرثومية [ 33 ] وتجديد الخلايا الجسدية ذاتيًا [ 34 ] على التوالي.

مكانة الخلايا الجذعية التناسلية في خصيتي الفأر

يقع موطن الخلايا الجذعية التناسلية في ذكور الفئران، والذي يُسمى أيضًا موطن الخلايا الجذعية المنوية (SSC)، في المنطقة القاعدية للأنابيب المنوية في الخصيتين. يتكون النسيج الطلائي للأنابيب المنوية من خلايا سيرتولي المتصلة بالغشاء القاعدي للأنابيب، والذي يفصل خلايا سيرتولي عن النسيج الخلالي الموجود أسفلها. يتألف هذا النسيج الخلالي من خلايا ليديج، والبلعميات، والخلايا اللحمية المتوسطة، وشبكات الشعيرات الدموية، والأعصاب. [ 35 ]

أثناء التطور الجنيني، تهاجر الخلايا الجرثومية الأولية إلى الأنابيب المنوية وتتجه نزولًا نحو الغشاء القاعدي، مع بقائها متصلة بخلايا سيرتولي حيث تتمايز لاحقًا إلى خلايا جذعية منوية (SSCs)، تُعرف أيضًا باسم الخلايا المنوية غير المفردة. [ 35 ] [ 36 ] يمكن لهذه الخلايا الجذعية المنوية إما أن تتجدد ذاتيًا أو أن تلتزم بالتمايز إلى حيوانات منوية عند تكاثر الخلايا المنوية غير المفردة إلى خلايا منوية مزدوجة. تبقى خليتا الخلايا المنوية المزدوجة متصلتين بواسطة جسور بين خلوية، ثم تنقسمان إلى خلايا منوية متراصة، تتكون من 4 إلى 16 خلية متصلة. تخضع الخلايا المنوية المتراصة بعد ذلك للانقسام الاختزالي الأول لتكوين الخلايا المنوية الأولية، ثم للانقسام الاختزالي الثاني لتكوين الخلايا المنوية الثانوية التي ستنضج لتصبح حيوانات منوية. [ 37 ] [ 38 ] يحدث هذا التمايز على طول المحور الطولي لخلايا سيرتولي، من الغشاء القاعدي إلى التجويف القمي للأنابيب المنوية. مع ذلك، تُشكّل خلايا سيرتولي روابط محكمة تفصل الخلايا الجذعية المنوية والخلايا المنوية الأولية الملامسة للغشاء القاعدي عن الخلايا المنوية الثانوية والطلائع المنوية، لتكوين حيز قاعدي وحيز مجاور، حيث يتعين على الخلايا المنوية الثانوية المتمايزة عبور هذه الروابط المحكمة. [ 35 ] [ 39 ] تُشكّل هذه الروابط المحكمة حاجز الدم والخصية، وقد اقتُرح أن لها دورًا في عزل الخلايا المتمايزة في الحيز المجاور عن العوامل المُفرزة من النسيج الخلالي والأوعية الدموية المجاورة للحيز القاعدي. [ 35 ]

الآليات الجزيئية للحفاظ على نشاط الخلايا الجذعية المنوية

الإشارات الجسدية

الغشاء القاعدي للأنابيب المنوية هو شكل مُعدَّل من المادة الخلوية خارج الخلية، ويتكون من الفيبرونيكتين والكولاجين واللامينين. [ 35 ] يُعبَّر عن الإنتغرين β1 على سطح الخلايا الجذعية المنوية، ويشارك في التصاقها بمكون اللامينين في الغشاء القاعدي، مع احتمال وجود جزيئات التصاق أخرى تُسهم أيضًا في ارتباط هذه الخلايا بالغشاء القاعدي. [ 40 ] على عكس ذبابة الفاكهة ، ثبت أن التعبير عن الإي-كاديرين على الخلايا الجذعية المنوية في الفئران غير ضروري، إذ أن زراعة الخلايا الجذعية المنوية المُستزرعة التي تفتقر إلى الإي-كاديرين قادرة على استعمار الأنابيب المنوية المضيفة والخضوع لعملية تكوين الحيوانات المنوية. [ 41 ] إضافةً إلى ذلك، يوفر حاجز الدم والخصية دعمًا بنيويًا، ويتكون من مكونات الوصلات المحكمة مثل الأوكلودينات والكلاودينات والزونولا أوكلودينز (ZOs)، والتي تُظهر تعبيرًا ديناميكيًا أثناء عملية تكوين الحيوانات المنوية. [ 42 ] على سبيل المثال، ثبت أن الكلاودين 11 عنصر ضروري لهذه الوصلات المحكمة، حيث أن الفئران التي تفتقر إلى هذا الجين لديها حاجز دموي خصوي معيب ولا تنتج حيوانات منوية ناضجة. [ 40 ]

الإشارات الجزيئية التي تنظم تجديد الخلايا الجذعية المنوية

يُعرف عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF) بقدرته على تحفيز التجديد الذاتي للخلايا الجذعية المنوية، ويُفرز من خلايا سيرتولي تحت تأثير هرمون FSH. ينتمي GDNF إلى عائلة TGFβ من عوامل النمو، وقد لوحظ عند فرط التعبير عنه في الفئران زيادة في الخلايا المنوية غير المتمايزة، مما أدى إلى تكوين أورام جرثومية. [ 35 ] [ 40 ] وتأكيدًا لدوره كعامل تجديد، أظهرت ذكور الفئران غير المتجانسة التي تم تعطيل جين GDNF لديها انخفاضًا في تكوين الحيوانات المنوية، مما أدى في النهاية إلى العقم. [ 40 ] بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن إضافة GDNF تُطيل من تكاثر الخلايا الجذعية المنوية للفئران في المزارع الخلوية. مع ذلك، لا يُعبر عن مستقبل GDNF، c-RET، والمستقبل المساعد GFRa1، على الخلايا الجذعية المنوية فقط، بل يُعبر عنهما أيضًا على الخلايا المزدوجة والمتراصة، مما يُشير إلى أن GDNF عامل تجديد للخلايا المنوية من النوع المفرد إلى النوع المتراص بشكل عام، وليس خاصًا بمجموعة الخلايا الجذعية المنوية من النوع المفرد. كما ثبت أن FGF2 (عامل نمو الخلايا الليفية 2)، الذي تفرزه خلايا سيرتولي، يؤثر على تجديد الخلايا الجذعية المنوية والخلايا المنوية غير المتمايزة بطريقة مشابهة لتأثير GDNF. [ 35 ]

على الرغم من أن خلايا سيرتولي تبدو أنها تلعب دورًا رئيسيًا في التجديد، إلا أنها تُعبّر عن مستقبلات هرمون التستوستيرون الذي تُفرزه خلايا ليديج، بينما لا تحتوي الخلايا الجرثومية على هذا المستقبل، مما يُشير إلى دور هام لخلايا ليديج في عملية التجديد. تُنتج خلايا ليديج أيضًا عامل تحفيز المستعمرات 1 (CSF-1)، الذي تُعبّر الخلايا الجذعية المنوية (SSCs) بقوة عن مستقبلاته (CSF1R). [ 37 ] عند إضافة CSF-1 إلى مزرعة مع GDNF وFGF2، لم يُلاحظ أي زيادة إضافية في التكاثر. مع ذلك، كلما طالت مدة بقاء الخلايا الجرثومية في المزرعة مع CSF-1، زادت كثافة الخلايا الجذعية المنوية عند زرع هذه الخلايا الجرثومية في الأنابيب المنوية للمضيف. يُظهر هذا أن CSF-1 عامل تجديد مُحدد يُوجه الخلايا الجذعية المنوية نحو التجديد بدلًا من التمايز، بدلًا من التأثير على تكاثر الخلايا الجذعية المنوية والخلايا المنوية الأولية. وقد ثبت أيضاً أن GDNF وFGF 2 وCSF 1 تؤثر على التجديد الذاتي للخلايا الجذعية في أنسجة الثدييات الأخرى. [ 35 ]

يُعتقد أن بروتين Plzf (بروتين إصبع الزنك في سرطان الدم النخاعي الحاد) يلعب دورًا في تنظيم التجديد الذاتي للخلايا الجذعية المنوية، ويُعبر عنه في الخلايا المنوية المفردة والمزدوجة والمتراصة. يثبط Plzf مباشرةً نسخ مستقبل c-kit في هذه الخلايا المنوية المبكرة. مع ذلك، يسمح غيابه في الخلايا المنوية المتأخرة بالتعبير عن c-kit، الذي يُنشط لاحقًا بواسطة عامل SCF (عامل الخلايا الجذعية) الذي تفرزه خلايا سيرتولي، مما يؤدي إلى مزيد من التمايز. كما أظهرت الدراسات أن إضافة BMP4 وActivin-A تُقلل من التجديد الذاتي للخلايا الجذعية المنوية في المزارع الخلوية وتزيد من تمايز الخلايا الجذعية، حيث ثبت أن BMP4 يزيد من التعبير عن c-kit. [ 37 ]

شيخوخة مجال SSC

يعتمد استمرار تكوين الحيوانات المنوية على الحفاظ على الخلايا الجذعية المنوية، إلا أن هذا الحفاظ يتراجع مع التقدم في العمر ويؤدي إلى العقم. تُظهر الفئران التي تتراوح أعمارها بين 12 و14 شهرًا انخفاضًا في وزن الخصيتين، وانخفاضًا في تكوين الحيوانات المنوية، وانخفاضًا في محتوى الخلايا الجذعية المنوية. على الرغم من أن الخلايا الجذعية تُعتبر قادرة على التكاثر بلا حدود في المختبر، إلا أن العوامل التي يوفرها الوسط المحيط بها تُعدّ بالغة الأهمية في الجسم الحي. في الواقع، استُخدمت عملية زرع متسلسلة للخلايا الجذعية المنوية من ذكور فئران من أعمار مختلفة في فئران صغيرة عمرها 3 أشهر، والتي تم تعطيل عملية تكوين الحيوانات المنوية الذاتية لديها، لتقدير محتوى الخلايا الجذعية، بافتراض أن كل خلية جذعية ستُنتج مستعمرة من الحيوانات المنوية. [ 35 ] [ 43 ] أظهرت نتائج هذه التجربة أن الخلايا الجذعية المنوية المزروعة يمكن الحفاظ عليها لفترة أطول بكثير من عمرها التكاثري بالنسبة لعمرها. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت دراسة أخرى أن الخلايا الجذعية المنوية من فئران صغيرة خصبة لا يمكن الحفاظ عليها ولا يمكنها الخضوع لعملية تكوين الحيوانات المنوية عند زرعها في خصيتي فئران كبيرة السن عقيمة. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى تدهور بيئة الخلايا الجذعية المنوية نفسها مع التقدم في السن بدلاً من فقدان العوامل الداخلية في الخلايا الجذعية المنوية. [ 43 ]

بيئات الخلايا الجذعية البالغة في الفقاريات

بيئة الخلايا الجذعية المكونة للدم

تتكون بيئة الخلايا الجذعية المكونة للدم في الفقاريات في نخاع العظم من خلايا بانية للعظم تحت السمحاق، وخلايا بطانية جيبية، وخلايا سدوية لنخاع العظم (تسمى أحيانًا بالخلايا الشبكية) والتي تشمل مزيجًا من الخلايا الليفية ، والخلايا الوحيدة، والخلايا الدهنية (التي تشكل النسيج الدهني لنخاع العظم ). [ 1 ]

مكان الخلايا الجذعية لبصيلات الشعر

يُعدّ موطن الخلايا الجذعية في بصيلات الشعر من أكثر البيئات دراسةً نظرًا لسهولة الوصول إليه ودوره في أمراض مهمة كسرطان الجلد الميلانيني . وقد ثبت أن منطقة الانتفاخ عند ملتقى عضلة ناصبة الشعرة بغمد بصيلة الشعر تُؤوي الخلايا الجذعية الجلدية التي تُساهم في تكوين جميع طبقات الجلد الظهارية . وتُحافظ هذه الخلايا على بقائها من خلال إشارات مُنسقة مع خلايا الموطن ، وتشمل هذه الإشارات إشارات نظيرة الإفراز (مثل بروتين سونيك هيدجهوج )، وإشارات ذاتية الإفراز ، وإشارات مجاورة الإفراز . [ 44 ] وتعتمد منطقة الانتفاخ في بصيلة الشعر على هذه الإشارات للحفاظ على خصائص الخلايا الجذعية. وقد أظهر تتبع مصير الخلايا أو تتبع سلالتها أن نسل الخلايا الجذعية الموجبة للكيراتين 15 يُشارك في جميع السلالات الظهارية. [ 45 ] وتخضع البصيلة لعملية تجديد دورية، حيث تهاجر هذه الخلايا الجذعية إلى مناطق مختلفة وتتمايز إلى نوع الخلية الظهارية المناسب. تتضمن بعض الإشارات المهمة في بيئة الخلايا الجذعية لبصيلات الشعر، والتي تنتجها الحليمة الجلدية المتوسطة أو الانتفاخ، روابط عامل نمو العظام (BMP) وعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) وعامل نمو الخلايا الليفية ( FGF ) ومثبطات مسار Wnt. [ 46 ] في حين أن مسارات إشارات Wnt وβ-catenin مهمة للحفاظ على الخلايا الجذعية، [ 47 ] فإن الإفراط في التعبير عن β-catenin في بصيلات الشعر يحفز نمو الشعر غير السليم. لذلك، فإن هذه الإشارات، مثل مثبطات Wnt التي تنتجها الخلايا المحيطة، مهمة للحفاظ على بيئة الخلايا الجذعية وتسهيلها. [ 48 ]

بيئة الخلايا الجذعية المعوية

استُخدمت العضيات المعوية لدراسة بيئات الخلايا الجذعية المعوية. ويمكن استخدام زراعة العضيات المعوية لتقييم تأثير المعالجة على الخلايا الجذعية بشكل غير مباشر من خلال تقييم بقاء العضية ونموها. وقد أظهرت الأبحاث التي استخدمت العضيات المعوية أن بقاء الخلايا الجذعية المعوية يتحسن بوجود الخلايا العصبية والخلايا الليفية، [ 49 ] ومن خلال إعطاء الإنترلوكين-22 . [ 50 ]

بيئة الخلايا الجذعية القلبية الوعائية

توجد بيئات الخلايا الجذعية القلبية الوعائية في الجدار الحر للبطين الأيمن، والأذينين، ومسارات تدفق الدم الخارج من القلب. تتكون هذه البيئات من خلايا سلفية قلبية (CPCs) تحمل علامات Isl1+/Flk1+، وتتمركز في تجمعات منفصلة ضمن مادة خارج خلوية (ECM) تتكون من الكولاجين من النوع الرابع (ColIV) واللامينين. يتواجد الكولاجين من النوع الأول (ColI) والفيبرونيكتين بشكل رئيسي خارج تجمعات الخلايا السلفية القلبية في عضلة القلب. وقد استُخدم التلوين المناعي النسيجي لإثبات أن الخلايا السلفية القلبية المتمايزة، التي تهاجر بعيدًا عن تجمعات الخلايا السلفية إلى المادة خارج الخلوية (ECM) المكونة من الكولاجين من النوع الأول (ColI) والفيبرونيكتين المحيطة بالبيئات الجذعية، تُقلل من مستوى Isl1 بينما تزيد من مستوى علامات نضج القلب مثل التروبونين C. [ 51 ] ولا يزال هناك جدل قائم حول دور خلايا Isl1+ في الجهاز القلبي الوعائي. رغم أن العديد من الدراسات المنشورة قد حددت هذه الخلايا على أنها خلايا جذعية قلبية، ووجدت أعدادًا كبيرة منها في قلوب الفئران والبشر، إلا أن الدراسات الحديثة لم تجد سوى عدد قليل جدًا من خلايا Isl1+ في قلب الجنين الفأري، وعزت وجودها إلى العقدة الجيبية الأذينية [ 52 ]، وهي منطقة معروفة بمساهمتها في تنظيم ضربات القلب. ولا يزال دور هذه الخلايا وموقعها الدقيق موضع بحث ونقاش مكثفين.

بيئة الخلايا الجذعية العصبية

تنقسم مواضع الخلايا الجذعية العصبية إلى قسمين  : المنطقة تحت البطانية (SEZ) والمنطقة تحت الحبيبية (SGZ).

المنطقة تحت البطينية (SEZ) هي منطقة رقيقة تقع أسفل طبقة الخلايا البطانية، وتحتوي على ثلاثة أنواع من الخلايا الجذعية العصبية  : الخلايا الجذعية العصبية قليلة الانقسام (NSCs)، والخلايا السلفية المتكاثرة العابرة سريعة الانقسام (TaPs)، والخلايا العصبية الأولية (NBs). تختلف المادة الخلوية خارج الخلية ( ECM ) في المنطقة تحت البطينية اختلافًا كبيرًا في تركيبها مقارنةً بالأنسجة المحيطة. وقد وُصف مؤخرًا أن الخلايا السلفية، والخلايا الجذعية العصبية، والخلايا السلفية المتكاثرة العابرة، والخلايا العصبية الأولية، تلتصق بتراكيب من المادة الخلوية خارج الخلية تُسمى الفراكتونات . [ 53 ] وتُعد هذه التراكيب غنية باللامينين والكولاجين وبروتيوغليكانات كبريتات الهيباران . [ 54 ] كما تُشارك جزيئات أخرى من المادة الخلوية خارج الخلية، مثل تيناسسين-سي، وإنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs)، وبروتيوغليكانات مختلفة، في بيئة الخلايا الجذعية العصبية. [ 55 ]

بيئة الخلايا الجذعية السرطانية

إن النسيج السرطاني غير متجانس شكليًا، ليس فقط بسبب تنوع أنواع الخلايا الموجودة، مثل الخلايا البطانية والخلايا الليفية والخلايا المناعية المختلفة، ولكن خلايا السرطان نفسها ليست مجموعة متجانسة أيضًا.

وفقًا لنموذج التسلسل الهرمي للأورام، تُحافظ الخلايا الجذعية السرطانية على وجودها من خلال إشارات بيوكيميائية وفيزيائية صادرة من البيئة الدقيقة المحيطة بها، والتي تُسمى بيئة الخلايا الجذعية السرطانية. [ 56 ] تُشابه بيئة الخلايا الجذعية السرطانية بيئة الخلايا الجذعية الطبيعية ( الخلايا الجذعية الجنينية ، والخلايا الجذعية البالغة) في وظيفتها (الحفاظ على التجديد الذاتي، وحالة عدم التمايز، والقدرة على التمايز) وفي مسارات الإشارات الخلوية (أكتيفين/نودا، أكت/بتين، جيه إيه كيه/ستات، بي آي 3-كيه، تي جي إف-بيتا، دبليو إن تي، و بي إم بي). [ 57 ] يُفترض أن الخلايا الجذعية السرطانية تنشأ من خلل في إشارات البيئة الدقيقة المحيطة بها، ولا تقتصر مشاركتها على توفير إشارات البقاء للخلايا الجذعية السرطانية فحسب، بل تشمل أيضًا الانتشار السرطاني عن طريق تحفيز التحول الظهاري-الميزانشيمي .

نقص الأكسجة

يُعدّ نقص الأكسجين في بيئات الخلايا الجذعية (الخلايا الجذعية الجنينية، والخلايا الجذعية البالغة، والخلايا الجذعية السرطانية) ضروريًا للحفاظ على الخلايا الجذعية في حالة غير متمايزة، وللحدّ من تلف الحمض النووي الناتج عن الأكسدة. ويخضع الحفاظ على حالة نقص الأكسجين لسيطرة عوامل النسخ المُستحثة بنقص الأكسجين (HIFs). [ 58 ] تُساهم عوامل النسخ المُستحثة بنقص الأكسجين في تطور الورم، وبقاء الخلايا، وانتشارها، من خلال تنظيم جينات مُستهدفة مثل VEGF وGLUT-1 وADAM-1 وOct4 وNotch. [ 57 ]

نقص الأكسجين في بيئة الخلايا الجذعية السرطانية

يلعب نقص الأكسجين دورًا هامًا في تنظيم بيئات الخلايا الجذعية السرطانية وعملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) من خلال تعزيز عوامل HIF . [ 59 ] تساعد هذه العوامل في الحفاظ على بيئات الخلايا الجذعية السرطانية عن طريق تنظيم جينات مهمة للخلايا الجذعية مثل Oct4 و Nanog و SOX2 و Klf4 و cMyc . [ 60 ] [ 61 ] كما تنظم عوامل HIF جينات كابتة للأورام مهمة مثل p53 وجينات تعزز انتشار السرطان . [ 62 ] [ 63 ] على الرغم من أن عوامل HIF تزيد من بقاء الخلايا عن طريق تقليل آثار الإجهاد التأكسدي ، فقد ثبت أيضًا أنها تقلل من عوامل مثل RAD51 وH2AX ​​التي تحافظ على استقرار الجينوم. [ 64 ] في حالة نقص الأكسجين، يزداد مستوى أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) داخل الخلايا، مما يعزز أيضًا بقاء الخلايا الجذعية السرطانية عبر الاستجابة للإجهاد. [ 65 ] [ 66 ] تعمل أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) على تثبيت HIF-1α، الذي يُحفز بدوره الجين الأولي المسرطن Met ، مما يؤدي إلى انتشار الخلايا السرطانية أو هروبها من التحفيز الحركي في خلايا الورم الميلانيني . [ 67 ] تُساهم جميع هذه العوامل في ظهور نمط ظاهري للخلايا الجذعية السرطانية، ولذلك يُشار إليها غالبًا باسم بيئة الخلايا الجذعية ناقصة الأكسجين. غالبًا ما توجد بيئات نقص الأكسجين في الأورام حيث تنقسم الخلايا بسرعة تفوق قدرة الأوعية الدموية على التكوّن . من المهم دراسة نقص الأكسجين كجانب من جوانب السرطان، لأن البيئات ناقصة الأكسجين أظهرت مقاومة للعلاج الإشعاعي . [ 68 ] وقد ثبت أن الإشعاع يزيد من كميات HIF-1 . [ 69 ] يُعد تحفيز التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) بواسطة نقص الأكسجين، من خلال التفاعلات بين HIF-1α وROS، أمرًا بالغ الأهمية لانتشار السرطان في أنواع مثل الورم الميلانيني . وقد تبين أن العديد من الجينات المرتبطة بسرطان الجلد يتم تنظيمها بواسطة نقص الأكسجين مثل MXI1 و FN1 و NME1. [ 70 ]

التحول الظهاري-اللحمي

التحول الظهاري-اللحمي هو عملية تكوينية تحدث عادةً في التكوين الجنيني، حيث تستغلها الخلايا الجذعية السرطانية بالانفصال عن موقعها الأصلي والهجرة إلى موقع آخر. يتبع هذا الانتشار تحول عكسي يُعرف بالتحول الظهاري-اللحمي (EMT). تُنظَّم هذه العملية بواسطة البيئة الدقيقة للخلايا الجذعية السرطانية عبر مسارات الإشارات نفسها المستخدمة في التكوين الجنيني، وذلك باستخدام عوامل النمو ( TGF-β ، PDGF ، EGF)، والسيتوكين IL-8، ومكونات المصفوفة خارج الخلوية. وقد ثبت أن تفاعلات عوامل النمو هذه، عبر ناقلات الإشارات داخل الخلوية مثل β-catenin، تحفز القدرة على الانتشار. [ 71 ] [ 72 ] من خصائص التحول الظهاري-الميزانشيمي فقدان المؤشرات الظهارية (الإي-كاديرين، والكيراتينات الخلوية، والكلاودين، والأوكلدينغ، والديسموجلين، والديسموكولين) واكتساب المؤشرات الميزانشيمية (الإن-كاديرين، والفيمينتين، والفيبرونيكتين). [ 73 ]

يوجد أيضًا قدرٌ من التشابه بين عملية توجيه الخلايا الجذعية الطبيعية وتعبئتها، وعملية انتشار الخلايا الجذعية السرطانية وغزوها للأنسجة المحيطة. تلعب إنزيمات الماتريكس ميتالوبروتينيز (MMP)، وهي الإنزيمات الرئيسية المُحللة للمادة الخلوية خارج الخلية، دورًا هامًا؛ فعلى سبيل المثال، يتم تحفيز إنزيمات الماتريكس ميتالوبروتينيز-2 و-9 على التعبير والإفراز بواسطة الخلايا السدوية أثناء انتشار سرطان القولون عبر التلامس المباشر أو التنظيم الجواري. الجزيء المشترك التالي هو عامل النمو المشتق من الخلايا السدوية-1 (SDF-1). [ 73 ] [ 74 ]

اشتعال

يمكن أن يُحفز الالتهاب المزمن عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) وتطور السرطان . وتلعب جزيئات (IL-6، IL-8، TNF-α، NFκB، TGF-β، HIF-1α) أدوارًا رئيسية في تنظيم كلتا العمليتين من خلال تنظيم الإشارات اللاحقة المتداخلة بين EMT والالتهاب. [ 57 ] تشمل المسارات اللاحقة المشاركة في تنظيم الخلايا الجذعية السرطانية: Wnt، SHH، Notch، TGF-β، RTKs-EGF، FGF، IGF، HGF.

ينظم عامل النسخ NFκB عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي، وهجرة الخلايا الجذعية السرطانية، وغزوها للأنسجة المجاورة عبر بروتينات Slug وSnail وTwist. ويؤدي تنشيط NFκB إلى زيادة إنتاج الإنترلوكين-6، وعامل نخر الورم ألفا، وعامل SDF-1، بالإضافة إلى زيادة إفراز عوامل النمو.

مصدر إنتاج السيتوكين هو الخلايا الليمفاوية (TNF-α)، والخلايا الجذعية الوسيطة (SDF-1، IL-6، IL8).

يُحفز الإنترلوكين 6 تنشيط STAT3. وقد وُصفت المستويات العالية من STAT3 في الخلايا الجذعية السرطانية المعزولة من سرطانات الكبد والعظام وعنق الرحم والدماغ. ويؤدي تثبيط STAT3 إلى انخفاض كبير في تكوينها. وبشكل عام، يُساهم الإنترلوكين 6 في تعزيز بقاء الخلايا الجذعية الموضعية، وبالتالي يُسهل تكوّن الأورام. [ 57 ]

SDF-1α secreted from Mesenchymal Stem Cells (MSCs) has important role in homing and maintenance of Hematopoietic Stem Cell (HSC) in bone marrow niche but also in homing and dissemination of CSC.[74]

Angiogenesis

Hypoxia is a main stimulant for angiogenesis, with HIF-1α being the primary mediator. Angiogenesis induced by hypoxic conditions is called an "Angiogenic switch". HIF-1 promotes expression of several angiogenic factors: Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), Placenta-Like Growth Factor (PLGF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) and Epidermal Growth Factor. But there is evidence that the expression of angiogenic agens by cancer cells can also be HIF-1 independent. It seems that there is an important role of Ras protein, and that intracellular levels of calcium regulate the expression of angiogenic genes in response to hypoxia.[73]

The angiogenic switch downregulates angiogenesis suppressor proteins, such as thrombospondin, angiostatin, endostatin and tumstatin. Angiogenesis is necessary for the primary tumour growth.

Injury-induced

During injury, support cells are able to activate a program for repair, recapitulating aspects of development in the area of damage. These areas become permissive for stem cell renewal, migration and differentiation. For instance in the CNS, injury is able to activate a developmental program in astrocytes that allow them to express molecules that support stem cells such as chemokines i.e. SDF-1[75] and morphogens such as sonic hedgehog.[76]

Extracellular Matrix Mimicking Strategies For Stem Cell Niche

It is evident that biophysio-chemical characteristics of ECM such as composition, shape, topography, stiffness, and mechanical strength can control the stem cell behavior. These ECM factors are equally important when stem cells are grown in vitro. Given a choice between niche cell-stem cell interaction and ECM-stem cell interaction, mimicking ECM is preferred as that can be precisely controlled by scaffold fabrication techniques, processing parameters or post-fabrication modifications. In order to mimic, it is essential to understand natural properties of ECM and their role in stem cell fate processes. Various studies involving different types of scaffolds that regulate stem cells fate by mimicking these ECM properties have been done.[2])

[77]

References

  1. 1 2 بيربراير أ، فرينيت ب س (أبريل 2016). "عدم تجانس البيئة في نخاع العظم" . حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1370 (1): 82-96 . Bibcode : 2016NYASA1370...82B . doi : 10.1111 / nyas.13016 . PMC 4938003. PMID 27015419 .  
  2. جالا د ( 2015 ). "مراجعة حول استراتيجيات محاكاة المصفوفة خارج الخلوية لبيئة اصطناعية للخلايا الجذعية". مراجعات البوليمرات . 55 (4): 561-595 . doi : 10.1080/15583724.2015.1040552 . S2CID 94588894 . 
  3. ↑ سكادن، د. ت. (يونيو 2006). "بيئة الخلايا الجذعية ككيان فاعل". مجلة نيتشر . 441 (7097): 1075-1079 . Bibcode : 2006Natur.441.1075S . doi : 10.1038/nature04957 . PMID: 16810242. S2CID : 4418385 .  
  4. ↑ ريتسما إل، إلينبروك إس آي، زومر إيه، سنيبرت إتش جيه، دي سوفاج إف جيه، سيمونز بي دي، وآخرون (مارس 2014). " الكشف عن استتباب خبايا الأمعاء على مستوى الخلية الجذعية المفردة من خلال التصوير الحي في الجسم الحي" . نيتشر . 507 (7492): 362-365 . Bibcode : 2014Natur.507..362R . doi : 10.1038/nature12972 . PMC 3964820. PMID 24531760 .   
  5. ↑ رومبولاس، ب.، ميسا، ك. ر.، غريكو، ف. (أكتوبر 2013). "التنظيم المكاني داخل البيئة كعامل محدد لمصير الخلايا الجذعية" . مجلة نيتشر . 502 (7472): 513-518 . Bibcode : 2013Natur.502..513R . doi : 10.1038/nature12602 . PMC 3895444. PMID 24097351 .  
  6. ↑ شهرياري ل، كوماروفا ن.ل (يوليو 2015). "دور بيئة الخلايا الجذعية ثنائية الحجرات في تأخير السرطان". علم الأحياء الفيزيائي . 12 (5) 055001. Bibcode : 2015PhBio..12e5001S . doi : 10.1088 / 1478-3975/12/5/055001 . PMID 26228740. S2CID 7171931 .  
  7. ↑ كاناتارو، في. إل.، ماكينلي، إس. إيه.، سانت ماري، سي. إم. (أبريل 2016). " آثار صغر حجم بيئة الخلايا الجذعية وتوزيع تأثيرات اللياقة للطفرات الجديدة في الشيخوخة وتكوّن الأورام" . تطبيقات التطور . 9 (4): 565-582 . Bibcode : 2016EvApp...9..565C . doi : 10.1111/eva.12361 . PMC 4831459. PMID 27099622 .  
  8. ↑ كاناتارو، في. إل.، ماكينلي، إس. إيه.، سانت ماري، سي. إم. (يوليو 2017). "المقايضة التطورية بين حجم بيئة الخلايا الجذعية، والشيخوخة، وتكوّن الأورام" . تطبيقات تطورية . 10 (6): 590-602 . Bibcode : 2017EvApp..10..590C . doi : 10.1111/eva.12476 . PMC 5469181. PMID 28616066 .  
  9. ↑ لي ل، شي ت (2005). "موضع الخلايا الجذعية: التركيب والوظيفة". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 21 : 605-631 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.21.012704.131525 . PMID 16212509 . 
  10. 1 2 3 4 Xie T, Spradling AC (أكتوبر 2000). "بيئة تحافظ على الخلايا الجذعية الجرثومية في مبيض ذبابة الفاكهة". مجلة ساينس . 290 (5490): 328-330 . Bibcode : 2000Sci...290..328X . doi : 10.1126/science.290.5490.328 . PMID 11030649 . 
  11. ↑ لين هـ، يو ل، سبرادلينغ أ.س. (أبريل 1994). "الفيوزوم في ذبابة الفاكهة، وهو عُضَيّة خاصة بالخلايا الجرثومية، يحتوي على بروتينات هيكلية غشائية ويؤدي وظائف في تكوين الكيس". التطور . 120 (4): 947-956 . doi : 10.1242/dev.120.4.947 . PMID 7600970 . 
  12. ↑ تينغ، إكس.، 2013. التحكم في التجديد الذاتي والتمايز للخلايا الجذعية الجرثومية في مبيض ذبابة الفاكهة: التأثيرات المتضافرة لإشارات البيئة والعوامل الداخلية. مراجعات وايلي متعددة التخصصات: علم الأحياء النمائي، 2(2)، ص 261-273.
  13. ↑ تشانغ، هـ. وكاي، ي.، 2020. مسارات نقل الإشارة التي تنظم الخلايا الجذعية الجرثومية المبيضية في ذبابة الفاكهة. الرأي الحالي في علم الحشرات، 37، ص 1-7.
  14. ↑ سونغ إكس، وونغ إم دي، كاواسي إي، شي آر، دينغ بي سي، مكارثي جيه جيه، شي تي (مارس 2004). "إشارات BMP من خلايا الحاضنة تثبط مباشرةً نسخ جين مُحفز للتمايز، وهو جين bag of marbles، في الخلايا الجذعية الجرثومية في مبيض ذبابة الفاكهة" . التطور . 131 (6): 1353-1364 . doi : 10.1242/dev.01026 . PMID 14973291 . 
  15. ↑ تشين د، ماكيرين د (أكتوبر 2003). "إشارات Dpp تُسكت نسخ bam مباشرةً لتأسيس انقسامات غير متماثلة للخلايا الجذعية الجرثومية" . علم الأحياء الحالي . 13 (20): 1786-1791 . Bibcode : 2003CBio...13.1786C . doi : 10.1016/j.cub.2003.09.033 . PMID 14561403 . 
  16. ↑ كوكس دي إن، تشاو إيه، لين إتش (فبراير 2000). "يشفر جين piwi عاملًا نوويًا بلازميًا ينظم نشاطه عدد الخلايا الجذعية الجرثومية ومعدل انقسامها". التطور . 127 (3): 503-514 . doi : 10.1242/dev.127.3.503 . PMID 10631171 . 
  17. ↑ سونغ إكس، تشو سي إتش، دوان سي، شي تي (يونيو 2002). "الخلايا الجذعية الجرثومية المثبتة بواسطة الوصلات اللاصقة في مواضع مبيض ذبابة الفاكهة". مجلة ساينس . 296 (5574): 1855-1857 . رمز Bibcode : 2002Sci...296.1855S . doi : 10.1126/science.1069871 . PMID 12052957. S2CID 25830121 .  
  18. ↑ بوغارد ن، لان ل، شو ج، كوهين ر.س (أكتوبر 2007). "يحافظ بروتين Rab11 على الروابط بين الخلايا الجذعية الجرثومية وخلايا البيئة المحيطة في مبيض ذبابة الفاكهة" . التطور . 134 (19): 3413-3418 . doi : 10.1242/dev.008466 . PMID 17715175 . 
  19. ↑ جيلبوا إل، فوربس أ، تازوكي إس آي، فولر إم تي، ليمان آر (ديسمبر 2003). "يتطلب تمايز الخلايا الجذعية الجرثومية في ذبابة الفاكهة وجود وصلات فجوية، ويحدث عبر حالة وسيطة" . التطور . 130 (26): 6625-6634 . doi : 10.1242/dev.00853 . PMID 14660550 . 
  20. ↑ دروموند-باربوسا د ، سبرادلينغ أ.س. (مارس 2001). "الخلايا الجذعية ونسلها تستجيب للتغيرات الغذائية أثناء تكوين البويضات في ذبابة الفاكهة" . علم الأحياء النمائي . 231 (1): 265-278 . doi : 10.1006/dbio.2000.0135 . PMID 11180967 . 
  21. هسو ، هـ. ج.، ودروموند-باربوسا، د. (يناير 2009). "مستويات الأنسولين تتحكم في الحفاظ على الخلايا الجذعية الجرثومية الأنثوية عبر البيئة المتخصصة في ذبابة الفاكهة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (4): 1117-1121 . Bibcode : 2009PNAS..106.1117H . doi : 10.1073/pnas.0809144106 . PMC 2633547. PMID 19136634 .  
  22. ↑ مارغوليس ج، سبرادلينغ أ (نوفمبر 1995). "تحديد وسلوك الخلايا الجذعية الظهارية في مبيض ذبابة الفاكهة". التطور . 121 (11): 3797-3807 . doi : 10.1242/dev.121.11.3797 . PMID 8582289 . 
  23. ↑ Xie T, Spradling AC (يوليو 1998). "يُعدّ decapentaplegic ضروريًا للحفاظ على الخلايا الجذعية الجرثومية وانقسامها في مبيض ذبابة الفاكهة" . Cell . 94 (2): 251–260 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)81424-5 . PMID 9695953 . 
  24. ↑ كاي تي، سبرادلينغ أ (أبريل 2003). "مكانة الخلايا الجذعية الفارغة في ذبابة الفاكهة تعيد تنشيط تكاثر الخلايا المهاجرة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (8): 4633-4638 . Bibcode : 2003PNAS..100.4633K . doi : 10.1073/pnas.0830856100 . PMC 153607. PMID 12676994 .  
  25. ↑ تشاو ر، شوان ي، لي إكس، شي ر (يونيو 2008). "التغيرات المرتبطة بالعمر في نشاط الخلايا الجذعية الجرثومية، ونشاط إشارات البيئة، وإنتاج البيض في ذبابة الفاكهة" . خلية الشيخوخة . 7 (3): 344-354 . doi : 10.1111/j.1474-9726.2008.00379.x . PMID 18267001 . 
  26. 1 2 بان إل، تشين إس، وينغ سي، كال جي، تشو دي، تانغ إتش، وآخرون . (أكتوبر 2007). "يتم التحكم في شيخوخة الخلايا الجذعية داخليًا وخارجيًا في مبيض ذبابة الفاكهة" . خلية جذعية . 1 (4): 458-469 . doi : 10.1016/j.stem.2007.09.010 . PMID 18371381 .  
  27. 1 2 لا ماركا جيه إي، سومرز دبليو جي (2014). " غدد ذبابة الفاكهة التناسلية : نماذج لتكاثر الخلايا الجذعية، والتجديد الذاتي، والتمايز" . علم الوراثة AIMS . 1 (1): 55-80 . doi : 10.3934/genet.2014.1.55 .
  28. ↑ كيجر، أ.أ.، جونز، د.ل.، شولز، س.، روجرز، م.ب.، فولر، م.ت. (ديسمبر 2001). "التجديد الذاتي للخلايا الجذعية المحدد بتنشيط مسار JAK-STAT استجابةً لإشارة من خلية داعمة". مجلة ساينس . 294 (5551): 2542-2545 . رمز Bibcode : 2001Sci...294.2542K . doi : 10.1126/science.1066707 . PMID: 11752574. S2CID : 206506814 .  
  29. ↑ تولينا ن، ماتونيس إي (ديسمبر 2001). "التحكم في التجديد الذاتي للخلايا الجذعية في تكوين الحيوانات المنوية في ذبابة الفاكهة بواسطة إشارات JAK-STAT". مجلة ساينس . 294 (5551): 2546-2549 . Bibcode : 2001Sci...294.2546T . doi : 10.1126/science.1066700 . PMID 11752575. S2CID 43266825 .  
  30. ↑ ليثرمان، جيه إل، وديناردو، إس (أغسطس 2010). "التجديد الذاتي للخلايا الجرثومية يتطلب الخلايا الجذعية الكيسية، وينظم بروتين ستات الالتصاق بالبيئة في خصيتي ذبابة الفاكهة" . مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 12 (8): 806-811 . doi : 10.1038/ncb2086 . PMC 2917891. PMID 20622868 .  
  31. ↑ ليثرمان، جيه إل، وديناردو، إس (يوليو 2008). "يتحكم Zfh-1 في التجديد الذاتي للخلايا الجذعية الجسدية في خصية ذبابة الفاكهة، ويؤثر بشكل غير ذاتي على التجديد الذاتي للخلايا الجذعية الجرثومية" . مجلة Cell Stem Cell . 3 (1): 44-54 . doi : 10.1016/j.stem.2008.05.001 . PMC 2601693. PMID 18593558 .  
  32. ↑ كاواسي إي، وونغ إم دي، دينغ بي سي، شي تي (مارس 2004). "إشارات Gbb/Bmp ضرورية للحفاظ على الخلايا الجذعية الجرثومية وكبح نسخ bam في خصية ذبابة الفاكهة" . التطور . 131 (6): 1365-1375 . doi : 10.1242/dev.01025 . PMID 14973292 . 
  33. ↑ ساركار أ، باريك ن، هيرن س أ، فولر م ت، تازوك س إ، شولز س (يوليو 2007). "أدوار متضادة لـ Rac و Rho في تنظيم البيئة الدقيقة للخلايا الجرثومية" . علم الأحياء الحالي . 17 (14): 1253-1258 . Bibcode : 2007CBio...17.1253S . doi : 10.1016/j.cub.2007.06.048 . PMID 17629483 . 
  34. ↑ ميشيل م، كوبينسكي أ.ب، رابي إ، بوكيل س (أغسطس 2012). "إشارات Hh ضرورية للحفاظ على الخلايا الجذعية الجسدية في بيئة خصية ذبابة الفاكهة" . التطور . 139 (15): 2663-2669 . doi : 10.1242/dev.075242 . PMID 22745310 . 
  35. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 أوتلي جيه إم، برينستر آر إل (أبريل 2012). "وحدة موضع الخلايا الجذعية الجرثومية في خصيتي الثدييات" . المراجعات الفسيولوجية . 92 (2): 577-595 . doi : 10.1152/physrev.00025.2011 . PMC 3970841. PMID 22535892 .  
  36. ↑ غريسولد، إم دي، وأوتلي ، جيه إم (يناير 2013). "مراجعة موجزة: تحديد خصائص الخلايا الجذعية المنوية لدى الثدييات" . الخلايا الجذعية . 31 (1): 8-11 . doi : 10.1002/stem.1253 . PMC 5312674. PMID 23074087 .  
  37. 1 2 3 دي رويج دي جي (أغسطس 2009). "مكانة الخلايا الجذعية المنوية" . البحوث والتقنيات المجهرية . 72 (8): 580-585 . دوى : 10.1002/jemt.20699 . بميد 19263493 . 
  38. ↑ باولز ج، كوبمان ب (أكتوبر 2007). "حمض الريتينويك، الانقسام الاختزالي، ومصير الخلايا الجرثومية في الثدييات" . التطور . 134 (19): 3401-3411 . doi : 10.1242/dev.001107 . PMID 17715177 . 
  39. ↑ هيس، ر. أ.، ودي فرانكا، ل. ر. (2009). "تكوين الحيوانات المنوية ودورة الظهارة المنوية". في: تشنغ، س. ي. (محرر). الآليات الجزيئية في تكوين الحيوانات المنوية . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 636. الصفحات 1-15 . doi : 10.1007/978-0-387-09597-4_1 . ISBN   978-0-387-09597-4PMID 19856159​​ 
  40. 1 2 3 4 كاناتسو-شينوهارا م، شينوهارا ت (2013). "التجديد الذاتي والتطور للخلايا الجذعية المنوية". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 29 : 163-187 . doi : 10.1146/annurev-cellbio-101512-122353 . PMID 24099084 . 
  41. ↑ يوشيدا س (2011). "نظام بيئة الخلايا الجذعية في تكوين الحيوانات المنوية لدى الفئران". الخلايا الجذعية الجرثومية الذكرية: إمكاناتها التطورية والتجديدية . المجلد 2011. الصفحات 159-175 . doi : 10.1007/978-1-61737-973-4_8 . ISBN   978-1-61737-972-7.{{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  42. ^ تشيهارا م، أوتسوكا إس، إيتشي أو، هاشيموتو واي، كون واي (يوليو 2010). “الديناميات الجزيئية لمكونات حاجز الدم والخصية أثناء تكوين الحيوانات المنوية في الفئران”. التكاثر الجزيئي والتنمية . 77 (7): 630-639 . دوى : 10.1002/mrd.21200 . بميد 20578065 . S2CID 21630147 .  
  43. 1 2 ريو بي واي، أورويغ كي إي، أوتلي جيه إم، أفاربوك إم آر، برينستر آر إل (يونيو 2006). " تأثيرات الشيخوخة والبيئة الدقيقة المحيطة على التجديد الذاتي للخلايا الجذعية المنوية" . الخلايا الجذعية . 24 (6): 1505-1511 . doi : 10.1634/stemcells.2005-0580 . PMC 5501308. PMID 16456131 .  
  44. ↑ ألوني-غرينشتاين ر، شيتزر ي، كوفمان ت، روتر ف (أغسطس 2014). "p53: الحاجز أمام تكوين الخلايا الجذعية السرطانية" . رسائل FEBS . 588 (16): 2580-2589 . Bibcode : 2014FEBSL.588.2580A . doi : 10.1016/j.febslet.2014.02.011 . PMID 24560790 . 
  45. ↑ موريس آر جيه، ليو واي، مارلز إل، يانغ زد، تريمبوس سي، لي إس، وآخرون (أبريل 2004). "التقاط وتوصيف الخلايا الجذعية لبصيلات الشعر لدى البالغين". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 22 (4): 411-417 . doi : 10.1038/nbt950 . PMID 15024388. S2CID 9257482 .   
  46. ↑ رومبولاس، ب.، وغريكو ، ف. (2014). "ديناميكيات الخلايا الجذعية في بيئة بصيلات الشعر" . ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 25-26 : 34-42 . doi : 10.1016/j.semcdb.2013.12.005 . PMC 3988239. PMID 24361866 .  
  47. ↑ حسيني ف، كلانتري-شارفاده أ، حاجيكارامي م، فياض بور ​​ب، رهبارغازي ر، توتونشي م، دارابي م (أكتوبر 2021). "جزيء صغير يُعدِّل الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة وإشارات Wnt، ويُحافظ على الخلايا الجذعية المُستحثة متعددة القدرات ضد التمايز الأديمي الباطن" . أبحاث وعلاج الخلايا الجذعية . 12 ( 1) 550. doi : 10.1186/s13287-021-02617-x . PMC 8532309. PMID 34674740 .  
  48. ↑ ديشين إي آر، ميونغ بي، رومبولاس بي، زيتو جي، صن تي واي، تاكيتو إم إم، وآخرون (مارس 2014). " تنشيط β-كاتينين ينظم نمو الأنسجة بشكل غير ذاتي في بيئة الخلايا الجذعية للشعر" . مجلة ساينس . 343 (6177): 1353-1356 . Bibcode : 2014Sci...343.1353D . doi : 10.1126/science.1248373 . PMC 4096864. PMID 24653033 .   
  49. ↑ باستولا أ، ميدلهوف م، براندتنر أ، توبياش م، هوهل ب، نوبر أه، وآخرون (2016). " زراعة العضيات المعوية ثلاثية الأبعاد بالاشتراك مع الأعصاب أو الخلايا الليفية: طريقة لتوصيف بيئة الخلايا الجذعية المعوية" . مجلة الخلايا الجذعية الدولية . 2016 3710836. doi : 10.1155/2016/3710836 . PMC 4677245. PMID 26697073 .   
  50. ^ ليندمانس سي، ميرتلسمان أ، دوداكوف جا، فيلاردي إي، هوا جي، أوكونور إم، وآخرون . (2014). "إدارة IL-22 تحمي الخلايا الجذعية المعوية من Gvhd" . بيولوجيا زرع الدم والنخاع . 20 (2): س53 – س54. دوى : 10.1016/j.bbmt.2013.12.056 . 
  51. ↑ Schenke-Layland K, Nsair A, Van Handel B, Angelis E, Gluck JM, Votteler M, et al. (أبريل 2011). "استعادة بيئة الخلايا الجذعية القلبية الوعائية الجنينية" . Biomaterials . 32 ( 11): 2748–2756 . doi : 10.1016/j.biomaterials.2010.12.046 . PMC 3414535. PMID 21257198 .   
  52. ↑ واينبرغر إف، ميركنز دي، فريدريش إف دبليو، ستوبندورف إم، هوا إكس، مولر جيه سي، وآخرون . (مايو 2012). " تحديد موقع الخلايا الإيجابية لـ Islet-1 في قلب الفأر البالغ السليم والمصاب باحتشاء" . أبحاث الدورة الدموية . 110 (10): 1303-1310 . doi : 10.1161/CIRCRESAHA.111.259630 . PMC 5559221. PMID 22427341 .   
  53. ↑ لو، بيفو؛ موريتاني، ماسايوكي؛ ديسيم، دين (2001-07-02). "مسارات الألياف العصبية الواردة من مغازل عضلات الفك إلى النواة الحركية للعصب ثلاثي التوائم في الجرذ" . مجلة علم الأعصاب المقارن . 435 (3): 341-353 . doi : 10.1002/cne.1034 . ISSN 0021-9967 . PMID 11406816. S2CID 36398505 .   
  54. ↑ ميرسييه، فريدريك (2016). "الفراكتونات: بيئة المصفوفة خارج الخلوية التي تتحكم في مصير الخلايا الجذعية ونشاط عوامل النمو في الدماغ في الصحة والمرض" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 73 (24): 4661-4674 . doi : 10.1007/s00018-016-2314- y . ISSN 1420-682X . PMC 11108427. PMID 27475964. S2CID 28119663 .    
  55. ↑ "البيئة الدقيقة للخلايا الجذعية العصبية | StemBook" . www.stembook.org . تاريخ الاسترجاع: 29-04-2022 .
  56. ↑ فان دي ستولبي أ (2013). "حول أصل ومصير الخلايا الجذعية السرطانية: تقييم مفاهيمي" . المجلة الأمريكية لأبحاث السرطان . 3 (1): 107-116 . PMC 3555199. PMID 23359140 .  
  57. 1 2 3 4 كاباركاس إس إم، ماثيوز إل إيه، فارار دبليو إل (نوفمبر 2011). "بيئة الخلايا الجذعية السرطانية - هل انتهى دورها؟" . المجلة الدولية للسرطان . 129 (10): 2315-2327 . doi : 10.1002/ijc.26312 . PMC 6953416. PMID 21792897 .  
  58. ↑ بوروفسكي تي، دي سوزا إي، ميلو إف، فيرمولين إل، ميديما جيه بي (فبراير 2011). "موضع الخلايا الجذعية السرطانية: المكان الأمثل" . أبحاث السرطان . 71 (3): 634-639 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-3220 . PMID 21266356 . 
  59. ↑ بيتزش سي، بيرين آر، هيل آر بي، دوبروفسكا إيه، كورت آي (أغسطس 2014). "نقص الأكسجين كمؤشر حيوي للخلايا الجذعية السرطانية المقاومة للإشعاع". المجلة الدولية لبيولوجيا الإشعاع . 90 (8): 636-652 . doi : 10.3109/09553002.2014.916841 . PMID 24844374. S2CID 25813277 .  
  60. ↑ كوفيلو كيه إل، كيلر جيه، يو إتش، جوردان جيه دي، أرشام إيه إم، هو سي جيه، وآخرون . (مارس 2006). "ينظم HIF-2alpha بروتين Oct-4: تأثيرات نقص الأكسجين على وظيفة الخلايا الجذعية، والتطور الجنيني، ونمو الورم" . الجينات والتطور . 20 (5): 557-570 . doi : 10.1101/gad.1399906 . PMC 1410808. PMID 16510872 .   
  61. ↑ كيث ب، سيمون إم سي (مايو 2007). "العوامل المحفزة بنقص الأكسجين، والخلايا الجذعية، والسرطان" . مجلة الخلية . 129 (3): 465-472 . doi : 10.1016/j.cell.2007.04.019 . PMC 3150586. PMID 17482542 .  
  62. ↑ بيرتوت، جيه. إيه.، ماجموندار، إيه. جيه.، جوردان، جيه. دي.، لام، جيه. سي.، ديتسوورث، دي.، كيث، بي.، وآخرون . (أغسطس 2009). "تثبيط HIF2alpha يعزز نشاط مسار p53، وموت الخلايا السرطانية، والاستجابات الإشعاعية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (34): 14391-14396 . Bibcode : 2009PNAS..10614391B . doi : 10.1073/pnas.0907357106 . PMC 2726037. PMID 19706526 .   
  63. ↑ ليو إل، تشو إكس دي، وانغ دبليو كيو، شين واي، تشين واي، رين زد جي، وآخرون . (مايو 2010). "تنشيط بيتا-كاتينين بواسطة نقص الأكسجين في سرطان الخلايا الكبدية يساهم في زيادة احتمالية الانتشار وسوء التشخيص" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 16 (10): 2740-2750 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-09-2610 . PMID 20460486 .  
  64. ↑ بيندرا آر إس، شافير بي جيه، مينغ إيه، وو جيه، ماسيد كيه، روث إم إي، وآخرون . (أكتوبر 2004). "انخفاض تنظيم Rad51 وانخفاض إعادة التركيب المتماثل في الخلايا السرطانية ناقصة الأكسجين" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 24 (19): 8504-8518 . doi : 10.1128/MCB.24.19.8504-8518.2004 . PMC 516750. PMID 15367671 .   
  65. ↑ سينغ إس، بروكر سي، كوباكا في، تشين واي، جاكسون بي سي، ماتسوموتو إيه، وآخرون (مارس 2013). " إنزيمات نازعة هيدروجين الألدهيد في الاستجابات الخلوية للإجهاد التأكسدي/الإلكتروفيلي" . بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 56 : 89-101 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.11.010 . PMC 3631350. PMID 23195683 .   
  66. ↑ ديهن إم، تشو آر دبليو، لوبو إن إيه، كاليسكي تي، دوري إم جيه، كولب إيه إن، وآخرون . (أبريل 2009). "ارتباط مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية ومقاومة الإشعاع في الخلايا الجذعية السرطانية" . نيتشر . 458 (7239): 780-783 . Bibcode : 2009Natur.458..780D . doi : 10.1038/ nature07733 . PMC 2778612. PMID 19194462 .   
  67. ↑ كوميتو جي، كالفاني إم، جيانوني إي، بيانكيني إف، كالوريني إل، توري إي، وآخرون . (أغسطس 2011). "تثبيت HIF-1α بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا يعزز النمو الغازي المعتمد على Met والمحاكاة الوعائية في خلايا الورم الميلانيني". بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 51 (4): 893-904 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2011.05.042 . hdl : 2158/496457 . PMID 21703345 .  
  68. ↑ براون، ج. م. (2007). "نقص الأكسجة في الأورام أثناء علاج السرطان". بيولوجيا الأكسجين ونقص الأكسجة . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 435. الصفحات 297-321 . doi : 10.1016/S0076-6879(07)35015-5 . ISBN   978-0-12-373970-4PMID 17998060​​ 
  69. ↑ مولر بي جيه، كاو واي، لي سي واي، ديوهيرست إم دبليو (مايو 2004). "الإشعاع ينشط HIF-1 لتنظيم حساسية الأوعية الدموية للإشعاع في الأورام: دور إعادة الأكسجة، والجذور الحرة، وحبيبات الإجهاد" . خلية السرطان . 5 (5): 429-441 . doi : 10.1016/s1535-6108(04)00115-1 . PMID 15144951 . 
  70. ^ Olbryt M، Habryka A، Tyszkiewicz T، Rusin A، Cichoń T، Jarząb M، Krawczyk Z (أكتوبر 2011). "الجينات المرتبطة بالميلانوما، MXI1، FN1، وNME1، تستجيب لنقص الأكسجة في خلايا سرطان الجلد الفئران والبشرية". أبحاث الميلانوما . 21 (5): 417-425 . دوى : 10.1097/CMR.0b013e328348db2f . بميد 21912348 . S2CID 33171556 .  
  71. ↑ موستاكاس أ، هيلدين سي إتش (أكتوبر 2007). " شبكات الإشارات التي توجه التحولات الظهارية-اللحمية أثناء تكوين الجنين وتطور السرطان" . علوم السرطان . 98 (10): 1512-1520 . doi : 10.1111/j.1349-7006.2007.00550.x . PMC 11158989. PMID 17645776. S2CID 23032956 .   
  72. ↑ تشو ب، ليو ي، خان م، آن دك، هان أ، وانغ هـ، وآخرون (مارس 2012). "التفاعلات بين β-كاتينين ومسارات إشارات عامل النمو المحول β تتوسط التحول الظهاري-اللحمي وتعتمد على البروتين الرابط لعنصر استجابة cAMP (CREB) المنشط النسخي المساعد (CBP)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (10): 7026-7038 . doi : 10.1074/jbc.M111.276311 . PMC 3293544. PMID 22241478 .   
  73. 1 2 3 غوت إس، هوت جيه (ديسمبر 2008). " دور البيئة الدقيقة للسرطان في الانتشار: التركيز على سرطان القولون" . بيئة السرطان الدقيقة . 1 (1): 69-83 . doi : 10.1007/s12307-008-0007-2 . PMC 2654352. PMID 19308686 .  
  74. 1 2 لي إل، نيفز دبليو بي (مايو 2006). "الخلايا الجذعية الطبيعية والخلايا الجذعية السرطانية: البيئة المحيطة مهمة" . أبحاث السرطان . 66 (9): 4553-4557 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3986 . PMID 16651403 . 
  75. ↑ إيميتولا ج، راداسي ك، بارك كي آي، مولر إف جيه، نيتو إم، تينغ واي دي، وآخرون . (ديسمبر 2004). "الهجرة الموجهة للخلايا الجذعية العصبية إلى مواقع إصابة الجهاز العصبي المركزي عبر مسار عامل 1 ألفا المشتق من الخلايا السدوية/مستقبل الكيموكين CXC 4" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (52): 18117-18122 . Bibcode : 2004PNAS..10118117I . doi : 10.1073/pnas.0408258102 . PMC 536055. PMID 15608062 .   
  76. ↑ وانغ واي، إيميتولا جيه، راسموسن إس، أوكونور كيه سي، خوري إس جيه (أكتوبر 2008). "خلل تنظيمي متناقض لمسار الخلايا الجذعية العصبية سونيك هيدجهوج-Gli1 في التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي والتصلب المتعدد" . حوليات علم الأعصاب . 64 (4): 417-427 . doi : 10.1002/ana.21457 . PMC 2757750. PMID 18991353 .  
  77. ↑ فيشواكارما أ (2017-04-01). بيولوجيا وهندسة بيئات الخلايا الجذعية . دار النشر الأكاديمية، 2017. ISBN 978-0-12-802756-1.