بروتين سونيك هيدجهوج

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة

بروتين سونيك هيدجهوج ( SHH ) هو جزيء إشارة رئيسي في التطور الجنيني في حيوانات البلانولوزوان ، ويتم ترميزه بواسطة جين SHH . [ 5 ]

يُعدّ هذا الجزيء الإشاري أساسيًا في تنظيم التكوين الجنيني في الحيوانات المعقدة. يتحكم بروتين SHH في تكوين الأعضاء وتنظيم الجهاز العصبي المركزي والأطراف والأصابع والعديد من أجزاء الجسم الأخرى. يُعتبر بروتين سونيك هيدجهوج مورفوجينًا يُشكّل نمط الجنين النامي باستخدام تدرج تركيز يتميز بنموذج العلم الفرنسي . [ 6 ] يتميز هذا النموذج بتوزيع غير متجانس لجزيئات SHH، مما يُحدد مصائر الخلايا المختلفة وفقًا للتركيز. يمكن أن تُسبب الطفرات في هذا الجين حالة انعدام الدماغ الأمامي ، وهي فشل في انقسام نصفي الكرة المخية، [ 7 ] كما هو موضح في تجربة أُجريت على فئران مُعدّلة وراثيًا (فئران SHH المُستأصلة جينيًا)، حيث فشل خط منتصف الدماغ الأمامي في التطور، ونتج عنه حويصلة دماغية طرفية واحدة مُندمجة فقط. [ 8 ]

لا يزال بروتين سونيك هيدجهوج يلعب دورًا في تمايز وتكاثر وصيانة أنسجة البالغين. وقد ارتبط التنشيط غير الطبيعي لإشارات SHH في أنسجة البالغين بأنواع مختلفة من السرطانات ، بما في ذلك سرطان الثدي والجلد والدماغ والكبد والمرارة وغيرها الكثير. [ 9 ]

الاكتشاف والتسمية

تم تحديد جين القنفذ ( hh ) لأول مرة في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوغاستر) من خلال دراسات هايدلبرغ الكلاسيكية التي أجرتها كريستيان نوسلين-فولهارد وإريك فيشاوس ، ونُشرت عام 1980. [ 10 ] وقد أدت هذه الدراسات ، التي فاز الباحثان بفضلها بجائزة نوبل عام 1995 بالاشتراك مع عالم الوراثة التطورية إدوارد ب. لويس ، إلى تحديد الجينات التي تتحكم في نمط تقسيم أجنة الدروسوفيلا . ويؤدي النمط الظاهري لطفرة فقدان وظيفة جين hh إلى تغطية الأجنة بأشواك صغيرة مدببة تشبه أشواك القنفذ . وكشفت التحقيقات التي أجراها فيليب إنجام وأندرو ب. مكماهون وكليفورد تابين، والتي هدفت إلى إيجاد مكافئ لجين القنفذ في الفقاريات، عن ثلاثة جينات متماثلة . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

سُمّي اثنان من هذه الجينات، وهما جين القنفذ الصحراوي وجين القنفذ الهندي ، نسبةً إلى أنواع من القنافذ، بينما سُمّي جين القنفذ الصوتي نسبةً إلى شخصية لعبة الفيديو سونيك القنفذ . [ 15 ] [ 16 ] وقد أطلق روبرت ريدل، وهو باحث ما بعد الدكتوراه في مختبر تابين ، اسم هذا الجين على الجين بعد أن عادت زوجته بيتسي وايلدر إلى المنزل بمجلة تحتوي على إعلان لأول لعبة في السلسلة، وهي لعبة سونيك القنفذ (1991). [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] في سمكة الزيبرا ، يتم تكرار اثنين من جينات hh الثلاثة للفقاريات : SHH a [ 20 ] و SHH b [ 21 ] (التي كانت توصف سابقًا باسم tiggywinkle hedgehog ، سميت على اسم السيدة Tiggy-Winkle ، وهي شخصية من كتب بياتريكس بوتر للأطفال) و ihha و ihhb [ 22 ] (التي كانت توصف سابقًا باسم echidna hedgehog ، سميت على اسم آكل النمل الشوكي وليس على وجه التحديد لشخصية Knuckles the Echidna في سلسلة Sonic ).

وظيفة

من بين نظائر جين hh ، وُجد أن جين SHH يلعب الدور الأكثر أهمية في النمو، حيث يعمل كمورفوجين يُشارك في تشكيل أنماط العديد من الأجهزة، بما في ذلك الغدة النخامية الأمامية ، [ 23 ] وقشرة الدماغ، [ 24 ] والحبل الشوكي ، [ 25 ] والرئتين ، [ 26 ] والأسنان، [ 27 ] والمهاد عبر المنطقة الحدية داخل المهاد . [ 28 ] [ 29 ] في الفقاريات، يعتمد نمو الأطراف والأصابع على إفراز بروتين سونيك هيدجهوج من منطقة النشاط الاستقطابي ، الموجودة على الجانب الخلفي من برعم الطرف الجنيني . [ 13 ] تُسبب الطفرات في جين سونيك هيدجهوج البشري SHH تشوه الدماغ الأمامي من النوع الثالث HPE3، نتيجة فقدان الخط الوسطي البطني . ارتبط مسار نسخ جين سونيك هيدجهوج أيضًا بتكوين أنواع محددة من الأورام السرطانية، بما في ذلك ورم المخيخ الجنيني [ 30 ] وورم الأرومة النخاعية [ 31 ] ، بالإضافة إلى تطور أورام سرطان البروستاتا [ 32 ] . ولكي يُعبَّر عن جين SHH في أطراف الجنين النامي، يجب إفراز عامل نمو الخلايا الليفية من الحافة الأديمية الظاهرة القمية [ 33 ] .

ثبت أيضًا أن بروتين سونيك هيدجهوج يعمل كإشارة توجيه محورية . وقد تبين أن هذا البروتين يجذب المحاور العصبية الرابطة بين نصفي الحبل الشوكي النامي. [ 34 ] وبالتحديد، يجذب بروتين سونيك هيدجهوج محاور خلايا العقدة الشبكية (RGC) عند التركيزات المنخفضة، ويصدها عند التركيزات العالية. [ 35 ] كما تبين أن غياب (عدم التعبير عن) بروتين سونيك هيدجهوج يتحكم في نمو الأطراف الخلفية الوليدة لدى الحيتان [ 36 ] ( الحيتان والدلافين ) .

يُعدّ جين SHH أحد أفراد عائلة جينات القنفذ، وله خمسة اختلافات في تسلسل الحمض النووي أو ما يُعرف بالمتغيرات الناتجة عن عملية التضفير. [ 37 ] يقع جين SHH على الكروموسوم السابع، وهو المسؤول عن بدء إنتاج بروتين سونيك هيدجهوج. [ 37 ] يُرسل هذا البروتين إشارات قصيرة وطويلة المدى إلى الأنسجة الجنينية لتنظيم نموها. [ 38 ] في حال حدوث طفرة في جين SHH أو غيابه، يعجز بروتين سونيك هيدجهوج عن أداء وظيفته على النحو الأمثل. يُساهم سونيك هيدجهوج في نمو الخلايا، وتحديد هويتها، وتكوينها، بالإضافة إلى هيكلة وتنظيم بنية الجسم. [ 39 ] يعمل هذا البروتين كجزيء إشاري مورفوجيني حيوي، ويلعب دورًا هامًا في تكوين العديد من التراكيب المختلفة في الأجنة النامية. [ 39 ] يؤثر جين SHH على العديد من أجهزة الجسم الرئيسية، مثل الجهاز العصبي، وجهاز القلب والأوعية الدموية، والجهاز التنفسي ، والجهاز العضلي الهيكلي. [ 37 ] [ 38 ] يمكن أن تُسبب الطفرات في جين SHH تشوهات في مكونات هذه الأنظمة، مما قد يؤدي إلى مشاكل خطيرة في نمو الجنين. فعلى سبيل المثال، يمكن أن يتأثر الدماغ والعينان بشكل كبير بالطفرات في هذا الجين، مما يُسبب اضطرابات مثل صغر العين وانعدام الدماغ الأمامي . [ 39 ] صغر العين هو حالة تُصيب العينين، وتؤدي إلى صغر حجم الأنسجة وعدم اكتمال نموها في إحدى العينين أو كلتيهما. [ 39 ] وقد يُؤدي ذلك إلى مشاكل تتراوح بين انشقاق القزحية وصغر حجم إحدى العينين إلى غياب العينين تمامًا. [ 38 ] انعدام الدماغ الأمامي هو حالة تنتج غالبًا عن طفرة في جين SHH ، مما يُسبب انفصالًا غير سليم أو دورانًا غير طبيعي لنصفي الدماغ الأيمن والأيسر [ 40 ] وتشوهًا في ملامح الوجه. [ 38 ] [ 39 ] تعتمد العديد من الأنظمة والهياكل بشكل كبير على التعبير الصحيح عن جين SHH وبروتين سونيك هيدجهوج اللاحق، مما أكسبه تميز كونه جينًا أساسيًا للتطور.

تنظيم الجهاز العصبي المركزي

يؤدي جزيء الإشارة سونيك هيدجهوج (SHH) أدوارًا متعددة في تشكيل الجهاز العصبي المركزي أثناء نمو الفقاريات . ومن أبرز وظائف SHH دوره في تحفيز تكوين الصفيحة القاعدية وأنواع الخلايا البطنية المختلفة داخل الأنبوب العصبي . [ 41 ] يُنتج الحبل الظهري - وهو بنية مشتقة من الأديم المتوسط ​​المحوري - جزيء SHH، الذي ينتقل خارج الخلية إلى المنطقة البطنية من الأنبوب العصبي، ويُوجه تلك الخلايا لتكوين الصفيحة القاعدية. [ 42 ] ويفترض منظور آخر لتحفيز تكوين الصفيحة القاعدية أن بعض الخلايا السلفية الموجودة في الحبل الظهري تُدمج في الصفيحة العصبية قبل تكوينها، لتُشكل لاحقًا الصفيحة القاعدية. [ 43 ]

الأنبوب العصبي هو الأساس الأولي للجهاز العصبي المركزي في الفقاريات ، والصفيحة القاعدية هي بنية متخصصة تقع في منتصف الأنبوب العصبي من الجهة البطنية. وتأتي الأدلة التي تدعم اعتبار الحبل الظهري مركزًا للإشارات من دراسات تم فيها زرع حبل ظهري ثانٍ بالقرب من الأنبوب العصبي في الجسم الحي، مما أدى إلى تكوين صفيحة قاعدية غير طبيعية داخل الأنبوب العصبي. [ 44 ]

بروتين سونيك هيدجهوج هو بروتين مُفرز يُساهم في نقل الإشارات في الحبل الظهري والصفيحة القاعدية. [ 45 ] أظهرت الدراسات التي تناولت التعبير غير الطبيعي عن بروتين SHH في المختبر [ 46 ] وفي الجسم الحي [ 47 ] تحفيز الصفيحة القاعدية وتمايز الخلايا العصبية الحركية والخلايا العصبية البينية البطنية . من ناحية أخرى، تفتقر الفئران الطافرة لبروتين SHH إلى خصائص الحبل الشوكي البطني. [ 48 ] كما أظهر حجب إشارات بروتين SHH في المختبر باستخدام الأجسام المضادة له أنماطًا ظاهرية مماثلة. [ 47 ] يُمارس بروتين SHH تأثيراته بطريقة تعتمد على التركيز، [ 49 ] حيث يؤدي التركيز العالي منه إلى تثبيط موضعي لتكاثر الخلايا . [ 50 ] يتسبب هذا التثبيط في ترقق الصفيحة القاعدية مقارنةً بالمناطق الجانبية للأنبوب العصبي . بينما يؤدي التركيز المنخفض من بروتين SHH إلى تكاثر الخلايا وتحفيز أنواع مختلفة من الخلايا العصبية البطنية. [ 47 ] بمجرد إنشاء الصفيحة الأرضية ، فإن الخلايا الموجودة في هذه المنطقة ستعبر لاحقًا عن SHH نفسها، [ 50 ] مما يؤدي إلى توليد تدرج تركيز داخل الأنبوب العصبي.

على الرغم من عدم وجود دليل مباشر على تدرج بروتين SHH ، إلا أن هناك أدلة غير مباشرة من خلال تصوير التعبير الجيني لجين Patched ( Ptc ) ، الذي يشفر نطاق ارتباط الليجاند لمستقبل SHH [ 51 ] في جميع أنحاء الأنبوب العصبي البطني. [ 52 ] تُظهر الدراسات المختبرية أن التغيرات التدريجية بمقدار ضعفين وثلاثة أضعاف في تركيز SHH تُؤدي إلى ظهور أنواع فرعية مختلفة من الخلايا العصبية الحركية والخلايا العصبية البينية، كما هو الحال في الحبل الشوكي البطني. [ 53 ] تتوافق هذه التغيرات التدريجية في المختبر مع بُعد النطاقات عن نسيج الإشارة (الحبل الظهري والصفيحة القاعدية)، والذي يتمايز لاحقًا إلى أنواع فرعية مختلفة من الخلايا العصبية كما يحدث في المختبر . [ 54 ] يُقترح أن إشارات SHH المتدرجة تتم بوساطة عائلة بروتينات Gli ، وهي نظائر فقارية لعامل النسخ Cubitus interruptus ( Ci ) الذي يحتوي على أصابع الزنك في ذبابة الفاكهة . يُعدّ Ci وسيطًا أساسيًا لإشارات Hedgehog ( Hh ) في ذبابة الفاكهة . [ 55 ] في الفقاريات، توجد ثلاثة بروتينات Gli مختلفة، هي Gli1 و Gli2 و Gli3 ، والتي تُعبّر عنها في الأنبوب العصبي. [ 56 ] تُظهر الفئران الطافرة لـ Gli1 نموًا طبيعيًا للحبل الشوكي، مما يشير إلى أنه غير ضروري للتوسط في نشاط SHH. [ 57 ] مع ذلك، تُظهر الفئران الطافرة لـ Gli2 تشوهات في الجزء البطني من الحبل الشوكي، مع عيوب شديدة في الصفيحة القاعدية والخلايا العصبية البينية البطنية (V3). [ 58 ] يُثبّط Gli3 وظيفة SHH بطريقة تعتمد على الجرعة ، مما يُعزز الأنواع الفرعية العصبية الظهرية. يمكن استعادة الأنماط الظاهرية لطفرات SHH في طفرة مزدوجة لـ SHH/Gli3 . [ 59 ] تحتوي بروتينات Gli على نطاق تنشيط طرفي C ونطاق تثبيط طرفي N. [ 56 ] [ 60 ]

يُعتقد أن بروتين SHH يُعزز وظيفة تنشيط Gli2 ويُثبط نشاط Gli3 الكابت. ويبدو أن SHH يُعزز أيضًا وظيفة تنشيط Gli3، لكن هذا التأثير ليس قويًا بما يكفي. [ 59 ] يُؤدي التركيز المتدرج لبروتين SHH إلى نشاط متدرج لكل من Gli2 وGli3، مما يُعزز النمطين الفرعيين العصبيين البطني والظهري في الحبل الشوكي البطني. تُشير الأدلة المُستقاة من طفرات Gli3 وSHH/Gli3 إلى أن SHH يُنظم في المقام الأول التقييد المكاني لمناطق الخلايا السلفية بدلًا من كونه مُحفزًا، حيث تُظهر طفرات SHH/Gli3 اختلاطًا بين أنواع الخلايا. [ 59 ] [ 61 ]

يحفز بروتين SHH أيضًا بروتينات أخرى يتفاعل معها، ويمكن لهذه التفاعلات أن تؤثر على حساسية الخلية تجاهه. يُحفز بروتين التفاعل مع بروتين القنفذ ( HHIP ) بواسطة SHH، والذي بدوره يُضعف نشاطه الإشاري. [ 62 ] يُعد الفيترونيكتين بروتينًا آخر يُحفزه SHH؛ ويعمل كعامل مساعد أساسي لإشارات SHH في الأنبوب العصبي. [ 63 ]

توجد خمسة نطاقات سلفية متميزة في الأنبوب العصبي البطني: الخلايا العصبية البينية V3 ، والخلايا العصبية الحركية (MN)، والخلايا العصبية البينية V2 ، و V1 ، وV0 (بالترتيب من البطني إلى الظهري). [ 53 ] تتشكل هذه النطاقات السلفية المختلفة من خلال "التواصل" بين فئات مختلفة من عوامل النسخ من نوع هوموبوكس . (انظر العصب ثلاثي التوائم ). تستجيب عوامل النسخ هذه لتدرج تركيز SHH. وبناءً على طبيعة تفاعلها مع SHH، تُصنف إلى مجموعتين - الفئة الأولى والفئة الثانية - وتتألف من أعضاء من عائلات Pax و Nkx و Dbx و Irx . [ 50 ] تُثبط بروتينات الفئة الأولى عند عتبات مختلفة من SHH، مما يُحدد الحدود البطنية للنطاقات السلفية ، بينما تُنشط بروتينات الفئة الثانية عند عتبات مختلفة من SHH، مما يُحدد الحد الظهري للنطاقات. تؤدي التفاعلات القمعية المتبادلة الانتقائية بين بروتينات الفئة الأولى وبروتينات الفئة الثانية إلى ظهور خمسة أنواع فرعية رئيسية من الخلايا العصبية البطنية. [ 64 ]

لا يُعدّ SHH الجزيء الإشاري الوحيد المؤثر على الأنبوب العصبي النامي. فهناك العديد من الجزيئات والمسارات والآليات الأخرى النشطة (مثل RA و FGF و BMP )، ومن الممكن حدوث تفاعلات معقدة بين SHH وجزيئات أخرى. يُعتقد أن BMPs تلعب دورًا حاسمًا في تحديد حساسية الخلية العصبية لإشارات SHH. وتستند الأدلة الداعمة لذلك إلى دراسات استخدمت مثبطات BMP التي تُوجّه مصير خلية الصفيحة العصبية نحو الجهة البطنية عند تركيز مُحدد من SHH. [ 65 ] من جهة أخرى، تُؤدي الطفرة في مضادات BMP (مثل نوغين ) إلى عيوب شديدة في الخصائص البطنية للنخاع الشوكي، يتبعها تعبير غير طبيعي لـBMP في الأنبوب العصبي البطني. [ 66 ] لم تُدرس تفاعلات SHH مع Fgf وRA بتفصيل جزيئي حتى الآن.

النشاط المورفوجيني

يُعدّ نشاط SHH في الأنبوب العصبي البطني ، والذي يعتمد على التركيز والزمن ويُحدد مصير الخلايا، مثالًا بارزًا على المورفوجينات . في الفقاريات، تُعدّ إشارات SHH في الجزء البطني من الأنبوب العصبي مسؤولة بشكل ملحوظ عن تحفيز خلايا الصفيحة القاعدية والخلايا العصبية الحركية . [ 67 ] توجد تراكيز أعلى من ربيطة SHH في الأجزاء البطنية من الأنبوب العصبي والحبل الظهري، بينما توجد تراكيز أقل في المناطق الظهرية من الأنبوب العصبي. [ 68 ] وقد تم تصوير تدرج تركيز SHH في الأنبوب العصبي لفئران مُعدّلة وراثيًا للتعبير عن بروتين اندماجي SHH::GFP لإظهار هذا التوزيع المتدرج لـ SHH خلال فترة تشكّل الأنبوب العصبي البطني. [ 69 ]

يُعتقد أن تدرج SHH يعمل على تحفيز مصائر خلوية متعددة ومختلفة عبر آلية تعتمد على التركيز والزمن، مما يؤدي إلى تنشيط مجموعة متنوعة من عوامل النسخ في الخلايا السلفية البطنية . [ 68 ] [ 69 ] يُعبّر كل نطاق من نطاقات الخلايا السلفية البطنية عن توليفة فريدة من عوامل النسخ - Nkx2.2، وOlig2، وNkx6.1، وNkx6.2، وDbx1، وDbx2، وIrx3، وPax6، وPax7 - والتي يتم تنظيمها بواسطة تدرج SHH. يتم تحفيز عوامل النسخ هذه بالتتابع على طول تدرج تركيز SHH، وذلك تبعًا لكمية ومدة التعرض لربيطة SHH. [ 68 ]

يُنظّم التعبير عن جين SHH في المنطقة الأديمية الخارجية الجبهية الأنفية (FEZ)، وهي مركز إشارات مسؤول عن التطور النمطي للفك العلوي، نمو الجمجمة والوجه عبر عائلة miR-199 في هذه المنطقة. وبالتحديد، تُنظّم الإشارات المعتمدة على SHH من الدماغ جينات عائلة miR-199، حيث يؤدي انخفاض مستوى التعبير عن جينات miR-199 إلى زيادة التعبير عن SHH، مما ينتج عنه وجوه أعرض، بينما يؤدي ارتفاع مستوى التعبير عن جينات miR-199 إلى انخفاض التعبير عن SHH، مما ينتج عنه وجوه أضيق. [ 70 ]

نمو الأسنان

يلعب بروتين SHH دورًا هامًا في تكوين الأعضاء، والأهم من ذلك، في نمو الجمجمة والوجه. وبما أن SHH جزيء إشاري، فإنه يعمل بشكل أساسي عن طريق الانتشار وفقًا لتدرج التركيز، مما يؤثر على الخلايا بطرق مختلفة. في المراحل المبكرة من نمو الأسنان، يُفرز SHH من عقدة المينا الأولية - وهي مركز إشاري - لتوفير معلومات موضعية بنمط إشاري جانبي ومستوٍ في نمو الأسنان وتنظيم نمو نتوءات الأسنان. [ 71 ] يُعد SHH ضروريًا بشكل خاص لنمو حلقات عنق السن الظهارية، حيث تلتقي الظهارة الخارجية والداخلية لتشكلا مخزونًا للخلايا الجذعية السنية. بعد موت الخلايا المبرمج في عقد المينا الأولية، تتشكل عقد المينا الثانوية. تفرز عقد المينا الثانوية بروتين SHH بالاشتراك مع جزيئات إشارية أخرى لتثخين الأديم الظاهر الفموي وبدء تشكيل الأشكال المعقدة لتاج السن أثناء التمايز والتمعدن. [ 72 ] في نموذج الجين المعطل، يشير غياب SHH إلى انعدام الدماغ الأمامي . ومع ذلك، ينشط SHH جزيئات Gli2 وGli3 اللاحقة. تُظهر أجنة Gli2 وGli3 الطافرة نموًا غير طبيعي للقواطع، حيث يتوقف نمو الأسنان في مراحله المبكرة، بالإضافة إلى صغر حجم الأضراس. [ 73 ]

نمو الرئة

على الرغم من أن جين SHH يرتبط عادةً بتطور الدماغ وأصابع الأطراف، إلا أنه مهم أيضًا في تطور الرئتين. [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] وقد أظهرت الدراسات التي استخدمت تقنية qPCR وتقنية تعطيل الجينات أن SHH يساهم في تطور الرئة الجنينية. يحدث تفرع الرئة لدى الثدييات في ظهارة القصبات الهوائية والرئتين الناميتين. [ 78 ] [ 79 ] يُعبر عن SHH في جميع أنحاء الأديم الباطن للأمعاء الأمامية (الطبقة الداخلية من الطبقات الجرثومية الثلاث) في الظهارة البعيدة، حيث تتطور الرئتان الجنينيتان. [ 76 ] [ 79 ] يشير هذا إلى أن SHH مسؤول جزئيًا عن تفرع الرئتين. وقد تم الحصول على مزيد من الأدلة على دور SHH في تفرع الرئة باستخدام تقنية qPCR. يحدث التعبير عن SHH في الرئتين الناميتين في اليوم الحادي عشر من التطور الجنيني، ويكون التعبير قويًا في براعم الرئتين الجنينيتين، ولكنه منخفض في القصبات الهوائية النامية. [ 76 ] [ 79 ] يمكن أن تُصاب الفئران التي تعاني من نقص في بروتين SHH بناسور رغامي مريئي (اتصال غير طبيعي بين المريء والقصبة الهوائية). [ 80 ] [ 76 ] بالإضافة إلى ذلك، أظهر نموذج فأر معدل وراثيًا مزدوجًا (SHH-/-) ضعفًا في نمو الرئة. فشلت رئتا الفئران المعدلة وراثيًا مزدوجة النقص في بروتين SHH في تكوين الفصوص والتفرعات (أي أن الرئتين غير الطبيعيتين لم تُطورا سوى فرع واحد، مقارنةً بالنمط الظاهري المتفرع بشكل واسع للنمط البري). [ 76 ]

وظيفة التجديد المحتملة

قد يلعب بروتين سونيك هيدجهوج دورًا في تجديد الخلايا الشعرية لدى الثدييات . فمن خلال تعديل نشاط بروتين الورم الأرومي الشبكي في قوقعة أذن الفئران، يسمح سونيك هيدجهوج للخلايا الشعرية الناضجة، التي لا تستطيع عادةً العودة إلى حالة التكاثر، بالانقسام والتمايز. وتثبط بروتينات الورم الأرومي الشبكي نمو الخلايا بمنعها من العودة إلى دورة الخلية ، وبالتالي تمنع تكاثرها. ويبدو أن تثبيط نشاط بروتين الورم الأرومي الشبكي يسمح للخلايا بالانقسام. لذلك، قد يثبت سونيك هيدجهوج - الذي تم تحديده كمنظم مهم لبروتين الورم الأرومي الشبكي - أنه سمة مهمة في إعادة نمو الخلايا الشعرية بعد التلف. [ 81 ]

يُعدّ بروتين SHH مهمًا لتنظيم تكوين الخلايا الدهنية في الأدمة بواسطة الخلايا المتكاثرة العابرة لبصيلات الشعر (HF-TACs). وعلى وجه التحديد، يحفز SHH تكوين الأوعية الدموية في الأدمة من خلال العمل مباشرةً على سلائف الخلايا الدهنية وتعزيز تكاثرها عبر التعبير عن جين مستقبلات جاما المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم (Pparg). [ 82 ]

الأهمية السريرية

أظهرت دراسات حديثة أن اضطرابات مسارات إشارات SHH ترتبط بكل من الأمراض التنكسية العصبية واضطرابات النمو. يمكن أن تؤدي الطفرات في جين SHH إلى حالات مثل انعدام الدماغ الأمامي، وهو عيب دماغي ناتج عن فشل الدماغ الأمامي الجنيني في الانقسام إلى نصفي كرة. [ 83 ] في البالغين، قد تساهم إشارات SHH في تلف الخلايا العصبية والضعف الإدراكي في مرض الزهايمر . [ 83 ] في المقابل، يلعب SHH دورًا وقائيًا في مرض باركنسون من خلال دعم بقاء الخلايا العصبية الدوبامينية وتقليل الإجهاد التأكسدي. [ 83 ]

يعالج

يخضع بروتين SHH لسلسلة من مراحل المعالجة قبل إفرازه من الخلية. يبلغ وزن بروتين SHH المُصنّع حديثًا 45 كيلو دالتون ، ويُشار إليه باسم البروتين الأولي. وبصفته بروتينًا مُفرزًا، فإنه يحتوي على تسلسل إشارة قصير في طرفه الأميني (N-terminus)، والذي تتعرف عليه جسيمات التعرف على الإشارة أثناء انتقاله إلى الشبكة الإندوبلازمية (ER)، وهي الخطوة الأولى في إفراز البروتين . بمجرد اكتمال الانتقال، يُزال تسلسل الإشارة بواسطة ببتيداز الإشارة في الشبكة الإندوبلازمية. هناك، يخضع بروتين SHH لمعالجة ذاتية لتكوين نطاق إشارة طرفي أميني (N-terminus) بوزن 20 كيلو دالتون (SHH-N)، ونطاق طرفي كربوكسيلي (C-terminus) بوزن 25 كيلو دالتون، دون دور إشاري معروف. [ 84 ] يُحفز الانقسام بواسطة بروتياز داخل النطاق الطرفي الكربوكسيلي. خلال التفاعل، تُضاف جزيئة كوليسترول إلى الطرف الكربوكسيلي لبروتين SHH-N. [ 85 ] [ 86 ] بالتالي، يعمل النطاق الطرفي الكربوكسيلي كإنزيم داخلي وناقل للكوليسترول. تُضاف مجموعة كارهة للماء أخرى ، وهي البالميتات ، إلى مجموعة الأمين ألفا للسيستين الطرفي الأميني لبروتين SHH-N. هذا التعديل ضروري لنقل الإشارات بكفاءة، مما يؤدي إلى زيادة الفعالية بمقدار 30 ضعفًا مقارنةً بالشكل غير المُبَلمَل، ويتم تنفيذه بواسطة أحد أفراد عائلة ناقلات الأسيل المرتبطة بالغشاء، وهو ناقل بالميتويل سيستين البروتيني HHAT . [ 87 ]   

روبوتنيكين

تم اكتشاف مثبط محتمل لمسار إشارات القنفذ وأطلق عليه اسم "روبوتنيكينين" - نسبة إلى عدو سونيك القنفذ والخصم الرئيسي في سلسلة ألعاب سونيك القنفذ، الدكتور إيفو روبوتنيك ، المعروف باسم الدكتور إيغمان. [ 88 ]

جدل سابق حول الاسم

رُبط هذا الجين بحالة تُعرف باسم انعدام الدماغ الأمامي ، والتي قد تُسبب تشوهات خطيرة في الدماغ والجمجمة والوجه، مما دفع بعض الأطباء والعلماء إلى انتقاد الاسم بدعوى أنه يبدو تافهاً. وقد لوحظ أن ذكر طفرة في جين سونيك هيدجهوج قد لا يُستحسن عند مناقشة اضطراب خطير مع المريض أو عائلته. [ 17 ] [ 89 ] [ 90 ] ناقش نيكولاس ويد، مراسل العلوم، الجدل الدائر حول تسمية هذه الجزيئة، والجهود المبذولة لإعادة تسميتها، في مقابلة أجراها في نوفمبر 2006 مع سو بوفي ، أستاذة علم الأحياء في جامعة كوليدج لندن ورئيسة لجنة تسمية الجينوم في منظمة الجينوم البشري . [ 91 ] وقد خفت حدة هذا الجدل إلى حد كبير، ويُنظر إلى الاسم الآن عمومًا على أنه أثر فكاهي من زمن ما قبل ظهور تقنيات تسلسل الجينوم الكامل السريعة والرخيصة والتسمية الموحدة. [ 92 ] يتم تجنب مشكلة "عدم ملاءمة" أسماء الجينات مثل " أمهات ضد الشلل الحُصَيِّي " و" الهامش المجنون " و"القنفذ الصوتي" إلى حد كبير باستخدام اختصارات موحدة عند التحدث مع المرضى وعائلاتهم. [ 93 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000164690 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000002633 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ ماريغو ف، روبرتس دي جيه، لي إس إم، تسوكوروف أو، ليفي تي، جاستير جيه إم، إبستين دي جيه، جيلبرت دي جيه، كوبلاند إن جي، سيدمان سي إي (يوليو 1995). "استنساخ وتعبير وتحديد الموقع الكروموسومي لجيني SHH وIHH: نظيران بشريان لجين قطبية القطعة في ذبابة الفاكهة hedgehog". علم الجينوم . 28 (1): 44-51 . doi : 10.1006/geno.1995.1104 . hdl : 11380/455504 . PMID 7590746 . 
  6. ↑ جاغر ج، مارتينيز-أرياس أ (مارس 2009). "قياس المعلومات الموضعية" . مجلة PLOS Biology . 7 (3) e81. doi : 10.1371/journal.pbio.1000081 . PMC 2661971. PMID 19338391 .  
  7. ↑ ناني إل، مينغ جيه إي، بوشيان إم، شتاينهاوس كيه، بيانكي دي دبليو، دي-سمولدرز سي، جيانوتي إيه، إيمايزومي كيه، جونز كيه إل، كامبو إم دي، مارتن آر إيه، ماينيك بي، بيربونت إم إي، روبن إن إتش، يونغ آي دي، روسلر إي، مونك إم (ديسمبر 1999). "الطيف الطفري لجين سونيك هيدجهوج في انعدام الدماغ الأمامي: طفرات SHH تسبب نسبة كبيرة من انعدام الدماغ الأمامي السائد المتنحي" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 8 (13): 2479-2488 . doi : 10.1093/hmg/8.13.2479 . PMID 10556296 . 
  8. ^ بليس إس، زابو ن، حداد توفولي آر، تشو إكس، ألفاريز بولادو جي (2015/01/06). "إشارة القنفذ الصوتية في تطور منطقة ما تحت المهاد في الفأر" . الحدود في التشريح العصبي . 8 : 156. دوى : 10.3389/fnana.2014.00156 . بمك 4285088 . بميد 25610374 .  
  9. ↑ جينغ كيه إس، تشانغ سي إف، لين إس إس (يناير 2020). "إشارات سونيك هيدجهوج في تكوين الأعضاء والأورام والبيئات الدقيقة للأورام" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 21 (3): 758. doi : 10.3390/ijms21030758 . PMC 7037908. PMID 31979397 .  
  10. ↑ نوسلين-فولهارد سي، فيشاوس إي (أكتوبر 1980). "طفرات تؤثر على عدد القطع واستقطابها في ذبابة الفاكهة". مجلة نيتشر . 287 (5785): 795-801 . Bibcode : 1980Natur.287..795N . doi : 10.1038/287795a0 . PMID 6776413. S2CID 4337658 .  
  11. ↑ كراوس إس، كونكورديه جيه بي، إنجام بي دبليو (ديسمبر 1993). "يُعبَّر عن نظير محفوظ وظيفيًا لجين قطبية القطعة hh في ذبابة الفاكهة في الأنسجة ذات النشاط الاستقطابي في أجنة سمك الزيبرا". الخلية . 75 (7): 1431-1444 . Bibcode : 1993Cell...75.1431K . doi : 10.1016 / 0092-8674(93)90628-4 . PMID 8269519. S2CID 46266627 .  
  12. ↑ إيشلارد واي، إبستين دي جيه، سانت جاك بي، شين إل، موهلر جيه، ماكماهون جيه إيه، ماكماهون إيه بي (ديسمبر 1993). "يُعتقد أن بروتين سونيك هيدجهوج، وهو أحد أفراد عائلة جزيئات الإشارة المفترضة، يلعب دورًا في تنظيم قطبية الجهاز العصبي المركزي". مجلة سيل . 75 (7): 1417-1430 . doi : 10.1016/0092-8674(93)90627-3 . PMID 7916661. S2CID 6732599 .  
  13. ريدل ، آر . دي.، جونسون، آر. إل.، لوفير، إي.، تابين، سي. (ديسمبر 1993) . "بروتين سونيك هيدجهوج يُساهم في النشاط الاستقطابي لمنطقة النشاط النشط". مجلة الخلية . 75 (7): 1401-1416 . رمز Bibcode : 1993Cell...75.1401R . doi : 10.1016/0092-8674(93)90626-2 . PMID 8269518. S2CID 4973500 .  
  14. ↑ أنجير ن (11 يناير 1994). "علماء الأحياء يكتشفون جينات رئيسية تُشكّل أنماط الأجنة" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 17 أغسطس 2017. تم الاطلاع عليه في 18 فبراير 2017 .
  15. ↑ أنوود ر (2007-09-06). طيور الإيمو لا تستطيع المشي إلى الخلف . دار إيبوري للنشر. ص 113-114 . ISBN  978-0-09-192151-4أُرشف من المصدر الأصلي بتاريخ 7 مايو 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 أكتوبر 2016 .
  16. ↑ سيمونيت تي (15 ديسمبر 2005). "بوكيمون يحجب اسم الجين" . نيتشر . 438 ( 897): 897. Bibcode : 2005Natur.438..897S . doi : 10.1038/438897a . PMID 16355177. S2CID 37632823 .  
  17. 1 2 "جين اسمه سونيك" . صحيفة نيويورك تايمز . 11 يناير 1994. مؤرشف من الأصل في 28 فبراير 2018. تم الاطلاع عليه في 18 فبراير 2017 .
  18. ↑ كين أ، تابين سي (12 أبريل 2004). "كليف تابين: سوبر سونيك: مقابلة" . ذا ويكلي مورمر. مؤرشف من الأصل في 10 نوفمبر 2005. تم الاطلاع عليه في 24 أبريل 2014 .
  19. ↑ ريدل ر. عبقري: جين سايكلوبس . BBC.co.uk. مقابلة أجرتها كات أرني. إذاعة بي بي سي.
  20. ↑ "سمكة الزيبرا SHHa" . جامعة أوريغون. مؤرشف من الأصل بتاريخ 25-06-2009.
  21. ↑ "بروتين SHHb في سمكة الزيبرا" . جامعة أوريغون. مؤرشف من الأصل بتاريخ 26-06-2009.
  22. ↑ كوري، ب. د.، وإينغهام، ب. و. (أغسطس 1996). "تحفيز نوع محدد من خلايا العضلات بواسطة بروتين شبيه ببروتين القنفذ في سمك الزيبرا". مجلة نيتشر . 382 (6590): 452-455 . رمز Bibcode : 1996Natur.382..452C . doi : 10.1038/382452a0 . PMID: 8684485. S2CID : 4271898 .  
  23. ↑ هيرتسوغ دبليو، زينغ إكس، ليلي زد، سونتاج سي، تينغ جيه دبليو، تشانغ سي واي، هامرشميدت إم (فبراير 2003). "تكوين الغدة النخامية الأمامية في سمكة الزيبرا واعتماده على بروتين سونيك هيدجهوج" . علم الأحياء النمائي . 254 (1): 36-49 . doi : 10.1016/S0012-1606(02)00124-0 . PMID 12606280 . 
  24. ↑ راش، ب. ج.، وغروف ، إ. أ. (أكتوبر 2007). "تشكيل الدماغ الأمامي الظهري: هل لبروتين سونيك هيدجهوج دور؟" . مجلة علم الأعصاب . 27 (43): 11595-11603 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3204-07.2007 . PMC 6673221. PMID 17959802 .  
  25. ↑ لويس ك. إي، آيزن ج. س. (سبتمبر 2001). "إشارات هيدجهوج ضرورية لتحفيز الخلايا العصبية الحركية الأولية في سمك الزيبرا". التطور . 128 (18): 3485-3495 . doi : 10.1242/dev.128.18.3485 . PMID 11566854 . 
  26. ↑ وولبرت ل (2015). مبادئ التنمية ( الطبعة الخامسة). مطبعة جامعة أكسفورد. ص 500.  
  27. ↑ داسول إتش آر، لويس بي، بي إم، ماس آر، ماكماهون إيه بي (نوفمبر 2000). "ينظم بروتين سونيك هيدجهوج نمو وتكوين السن". التطور . 127 (22): 4775-4785 . doi : 10.1242/dev.127.22.4775 . PMID 11044393 . 
  28. ↑ شولب إس، وولف أو، براند إم، لومسدن إيه (مارس 2006). "إشارات هيدجهوج من المنطقة الحدية داخل المهاد تُنسق تشكيل الدماغ البيني لسمكة الزيبرا" . التطور . 133 ( 5): 855-864 . doi : 10.1242/dev.02248 . PMID 16452095. S2CID 27550686 .  
  29. ↑ راش، ب. ج.، وغروف، إ. أ. (نوفمبر 2011). "ينظم كل من Shh وGli3 تكوين الوصلة بين الدماغ الأمامي والدماغ البيني، ويكبحان مصدر إشارات شبيه بالبرزخ في الدماغ الأمامي" . علم الأحياء النمائي . 359 (2): 242-250 . doi : 10.1016/j.ydbio.2011.08.026 . PMC 3213684. PMID 21925158 .  
  30. ↑ تايلور، إم دي، نورثكوت، بي إيه، كورشونوف، إيه، ريمكي، إم، تشو، واي جيه، كليفورد، إس سي، إيبرهارت، سي جي، بارسونز، دي دبليو، روتكوفسكي، إس، غاجار، إيه، إليسون، دي دبليو، ليختر، بي، جيلبرتسون، آر جيه، بوميروي، إس إل، كول، إم، فايستر، إس إم (أبريل 2012). " المجموعات الفرعية الجزيئية لورم الأرومة النخاعية: الإجماع الحالي" . مجلة أكتا نيوروباثولوجيكا . 123 (4): 465-472 . doi : 10.1007/s00401-011-0922-z . PMC 3306779. PMID 22134537 .  
  31. ↑ دي سوزا آر إم، جونز بي آر، لويس إس بي، كوريان كيه إم (22 يوليو 2014). "ورم أرومي نخاعي لدى الأطفال - تحديث حول التصنيف الجزيئي الذي يقود العلاجات الموجهة" . فرونتيرز إن أونكولوجي . 4 : 176. doi : 10.3389/fonc.2014.00176 . PMC 4105823. PMID 25101241 .  
  32. ↑ لوبيك، أ.أ.، نوري، م.، ترونغ، س.، غفاري، م.، أدومات، هـ.هـ.، كوري، إ.، كوكس، م.إ.، لي، ن.، غانز، إ.س.، ينكي، ب.، فام، س.، بوتيان، ر. (يناير 2017). " تساهم إشارات سونيك هيدجهوج نظيرة الإفراز بشكل كبير في تكوين الستيرويدات المكتسبة في البيئة الدقيقة لورم البروستاتا" . المجلة الدولية للسرطان . 140 (2): 358-369 . doi : 10.1002/ijc.30450 . PMID 27672740. S2CID 2354209 .  
  33. ↑ ريدل، آر. دي.، وتابين، سي. (فبراير 1999). "كيف تنمو الأطراف". مجلة ساينتفك أمريكان . 280 (2): 74-79 . رمز Bibcode : 1999SciAm.280b..74R . doi : 10.1038/scientificamerican0299-74 . PMID 9924814 . 
  34. ↑ شارون إف، شتاين إي، جيونغ جيه، ماكماهون إيه بي، تيسييه-لافين إم (أبريل 2003). "المورفوجين سونيك هيدجهوج هو عامل جذب كيميائي للمحاور العصبية يتعاون مع نترين-1 في توجيه المحاور العصبية في الخط المتوسط" . مجلة الخلية . 113 (1): 11-23 . doi : 10.1016/S0092-8674(03)00199-5 . PMID 12679031. S2CID 13909497 .  
  35. ↑ كولباك أ، تشانغ ج، باو ز ز (مارس 2005). "يُظهر بروتين سونيك هيدجهوج تأثيرًا مزدوجًا على نمو محاور الخلايا العصبية الشبكية اعتمادًا على تركيزه" . مجلة علم الأعصاب . 25 (13): 3432-3441 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4938-04.2005 . PMC 1564194. PMID 15800198 .  
  36. ↑ ثيوسن، جي جي، وكوهن، إم جي، وستيفنز، إل إس، وباجباي، إس، وهينينغ، جي، وهورتون، دبليو إي (مايو 2006). "الأساس النمائي لفقدان الأطراف الخلفية لدى الدلافين وأصل مخطط جسم الحيتان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (22): 8414-8418 . Bibcode : 2006PNAS..103.8414T . doi : 10.1073 / pnas.0602920103 . PMC 1482506. PMID 16717186 .  
  37. 1 2 3 "ENSG00000164690" . GRCh38 . إصدار Ensembl رقم 99. مؤرشف من الأصل في 1 نوفمبر 2020. تم الاطلاع عليه في 9 أبريل 2020 .
  38. 1 2 3 4 "UniprotKB - Q15465 (SHH_HUMAN)" . UniProt . اتحاد UniProt. مؤرشف من الأصل في 31 مايو 2020. تم الاطلاع عليه في 9 أبريل 2020 .
  39. 1 2 3 4 5 "جين SHH" . مرجع علم الوراثة المنزلي . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 2 أبريل 2020. تم الاسترجاع في 9 أبريل 2020 .
  40. ↑ دي لوسانيه إم إتش، أوس جيه دبليو (2012). "يفسر التواء محوري سلفي وجود الفص الأمامي المقابل والتصالب البصري في الفقاريات". علم الأحياء الحيواني . 62 (2): 193-216 . arXiv : 1003.1872 . doi : 10.1163/157075611X617102 . S2CID 7399128 . 
  41. ↑ ليتينغتونغ واي، تشيانغ سي (أكتوبر 2000). "التحكم في نشاط وإشارات Shh في الأنبوب العصبي". ديناميات النمو . 219 (2): 143-154 . doi : 10.1002/1097-0177(2000)9999:9999 < ::AID-DVDY1050 > 3.0.CO ; 2 -Q . PMID 11002335. S2CID 221646338 .  
  42. ↑ بلاكزيك م (أغسطس 1995). "دور الحبل الظهري والصفيحة القاعدية في التفاعلات الاستقرائية". الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . 5 (4): 499-506 . doi : 10.1016/0959-437X(95)90055-L . PMID 7580143 . 
  43. ↑ تيليه، إم. أ.، لابوانت، إف.، لو دوارين، إن. إم. (سبتمبر 1998). "إعادة النظر في العلاقات بين الحبل الظهري والصفيحة القاعدية في نمو الفقاريات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (20): 11733-11738 . Bibcode : 1998PNAS...9511733T . doi : 10.1073/pnas.95.20.11733 . PMC 21709. PMID 9751734 .  
  44. ^ فان ستراتن إتش دبليو، هيكينج جي دبليو، ثورس إف، Wiertz-Hoessels EL، Drukker J (أكتوبر 1985). “تحريض لوحة أرضية إضافية في الأنبوب العصبي”. اكتا مورفولوجيكا نيرلاندو-سكاندينافيكا . 23 (2): 91-97 . بميد 3834777 . 
  45. ↑ باتن ، آي.، وبلاكزيك، إم. (نوفمبر 2000). "دور بروتين سونيك هيدجهوج في تشكيل الأنبوب العصبي" . مجلة علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 57 (12): 1695-1708 . doi : 10.1007/PL00000652 . PMC 11146859. PMID 11130176. S2CID 20950575 .   
  46. ↑ مارتي إي، بامكروت دي إيه، تاكادا آر، ماكماهون إيه بي (مايو 1995). "ضرورة وجود الشكل 19K من بروتين سونيك هيدجهوج لتحفيز أنواع خلايا بطنية متميزة في مستنبتات الجهاز العصبي المركزي". مجلة نيتشر . 375 (6529): 322-325 . Bibcode : 1995Natur.375..322M . doi : 10.1038/375322a0 . PMID 7753196. S2CID 4362006 .  
  47. 1 2 3 إريكسون ج، مورتون س، كاواكامي أ، رولينك هـ، جيسيل ت م (نوفمبر 1996). "فترتان حاسمتان لإشارات سونيك هيدجهوج ضروريتان لتحديد هوية الخلايا العصبية الحركية" . الخلية . 87 ( 4): 661-673 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81386-0 . PMID 8929535. S2CID 11578260 .  
  48. ↑ تشيانغ سي، ليتينغتونغ واي، لي إي، يونغ كي إي، كوردن جيه إل، ويستفال إتش، بيتشي بي إيه (أكتوبر 1996). "انعدام العين واضطراب النمط المحوري في الفئران التي تفتقر إلى وظيفة جين سونيك هيدجهوغ". نيتشر . 383 ( 6599): 407-413 . Bibcode : 1996Natur.383..407C . doi : 10.1038/383407a0 . PMID 8837770. S2CID 4339131 .  
  49. ↑ بلاكزيك م، تيسييه-لافين م، يامادا ت، جيسيل ت، دود ج (نوفمبر 1990). "التحكم الميزوديرمي في هوية الخلايا العصبية: تحفيز الصفيحة القاعدية بواسطة الحبل الظهري". مجلة ساينس . 250 (4983): 985-988 . Bibcode : 1990Sci...250..985P . doi : 10.1126/science.2237443 . PMID 2237443 . 
  50. ويلسون إل ، مادن إم (يونيو 2005). "آليات التنميط الظهري البطني في الأنبوب العصبي للفقاريات" . علم الأحياء النمائي . 282 (1): 1-13 . doi : 10.1016/j.ydbio.2005.02.027 . PMID 15936325 . 
  51. ↑ ستون دي إم، هاينز إم، أرماني إم، سوانسون تي إيه، غو كيو، جونسون آر إل، سكوت إم بي، بينيكا دي، غودارد إيه، فيليبس إتش، نول إم، هوبر جيه إي، دي سوفاج إف، روزنتال إيه (نوفمبر 1996). "جين كابت الورم patched يشفر مستقبلًا مرشحًا لبروتين Sonic hedgehog". مجلة Nature . 384 (6605): 129-134 . Bibcode : 1996Natur.384..129S . doi : 10.1038/384129a0 . PMID 8906787. S2CID 4342540 .  
  52. ↑ ماريغو، ف.، وتابين، س. ج. (سبتمبر 1996). "تنظيم جين patched بواسطة جين sonic hedgehog في الأنبوب العصبي النامي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (18): 9346-9351 . Bibcode : 1996PNAS...93.9346M . doi : 10.1073/pnas.93.18.9346 . PMC 38430. PMID 8790332 .  
  53. 1 2 إريكسون ج، بريسكو ج، راشباس ب، فان هاينينجن ف، جيسيل ت م (1997). "إشارات سونيك هيدجهوج المتدرجة وتحديد مصير الخلية في الأنبوب العصبي البطني". ندوة كولد سبرينغ هاربور حول البيولوجيا الكمية . 62 : 451-466 . doi : 10.1101/SQB.1997.062.01.053 (غير نشط في 12 مايو 2026). PMID 9598380 . {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من مايو 2026 ( رابط )
  54. ↑ إريكسون ج، راشباس ب، شيدل أ، برينر-مورتون س، كاواكامي أ، فان هاينينجن ف، جيسيل ت م، بريسكو ج (يوليو 1997). "يتحكم Pax6 في هوية الخلايا السلفية ومصير الخلايا العصبية استجابةً لإشارات Shh المتدرجة" . مجلة Cell . 90 (1): 169-180 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80323-2 . PMID 9230312. S2CID 17054686 .  
  55. ↑ لوم إل، بيتشي بي إيه (يونيو 2004). "شبكة استجابة القنفذ: أجهزة الاستشعار، والمفاتيح، والموجهات". مجلة ساينس . 304 (5678): 1755-1759 . رمز Bibcode : 2004Sci...304.1755L . CiteSeerX 10.1.1.476.3902 . doi : 10.1126/science.1098020 . PMID 15205520. S2CID 13949436 .   
  56. 1 2 رويز إي ألتابا أ (يونيو 1998). "وظيفة جين Gli التوافقية في الصفيحة القاعدية والتحفيز العصبي بواسطة Sonic hedgehog". التطور . 125 (12): 2203-2212 . doi : 10.1242/dev.125.12.2203 . PMID 9584120 . 
  57. ↑ بارك إتش إل، باي سي، بلات كيه إيه، ماتيس إم بي، بيغلي إيه، هوي سي سي، ناكاشيما إم، جوينر إيه إل (أبريل 2000). "فئران طافرة في جين Gli1 قابلة للحياة، لكنها تعاني من عيوب في إشارات SHH عند اقترانها بطفرة في جين Gli2". التطور . 127 (8): 1593-1605 . doi : 10.1242/dev.127.8.1593 . PMID 10725236 . 
  58. ↑ ماتيس إم بي، إبستين دي جيه، بارك إتش إل، بلات كيه إيه، جوينر إيه إل (أغسطس 1998). "يُعدّ Gli2 ضروريًا لتحفيز الصفيحة القاعدية والخلايا المجاورة، ولكنه ليس ضروريًا لمعظم الخلايا العصبية البطنية في الجهاز العصبي المركزي للفأر". التطور . 125 (15): 2759-2770 . doi : 10.1242/dev.125.15.2759 . PMID 9655799 . 
  59. 1 2 3 ليتينغتونغ واي، تشيانغ سي (أكتوبر 2000). "تحديد أنواع الخلايا العصبية البطنية يتم بوساطة تفاعل تنافسي بين Shh وGli3". مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 3 (10): 979-985 . doi : 10.1038/79916 . PMID 11017169. S2CID 10102370 .  
  60. ↑ ساساكي هـ، نيشيزاكي ي، هوي س، ناكافوكو م، كوندوه هـ (سبتمبر 1999). "تنظيم نشاطي Gli2 وGli3 بواسطة نطاق كبت طرفي أميني: دلالة على أن Gli2 وGli3 وسيطان أساسيان لإشارات Shh". التطور . 126 (17): 3915-3924 . doi : 10.1242/dev.126.17.3915 . PMID 10433919 . 
  61. ↑ بيرسون م، ستاماتاكي د، تي ويلشر ب، أندرسون إ، بوز ج، روثر يو، إريكسون ج، بريسكو ج (نوفمبر 2002). "يتطلب التنميط الظهري البطني للحبل الشوكي نشاط مثبط النسخ Gli3" . الجينات والتطور . 16 (22): 2865-2878 . doi : 10.1101/gad.243402 . PMC 187477. PMID 12435629 .  
  62. ↑ تشوانغ بي تي، ماكماهون إيه بي (فبراير 1999). "تعديل إشارات هيدجهوج في الفقاريات عن طريق تحفيز بروتين رابط لهيدجهوج". نيتشر . 397 ( 6720): 617-621 . Bibcode : 1999Natur.397..617C . doi : 10.1038/17611 . PMID 10050855. S2CID 204991314 .  
  63. ↑ بونس إس، مارتي إي (يناير 2000). "يتعاون بروتين سونيك هيدجهوج مع بروتين المصفوفة خارج الخلوية فيترونيكتين لتحفيز تمايز الخلايا العصبية الحركية في النخاع الشوكي". التطور . 127 (2): 333-342 . doi : 10.1242/dev.127.2.333 . PMID 10603350 . 
  64. ↑ بريسكو جيه، بييراني أ، جيسيل تي إم، إريكسون جيه (مايو 2000). "شفرة بروتينية ذات نطاق هوميو تحدد هوية الخلية السلفية ومصير الخلايا العصبية في الأنبوب العصبي البطني" . مجلة الخلية . 101 (4): 435-445 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80853-3 . PMID 10830170. S2CID 17295764 .  
  65. ↑ لييم كيه إف، جيسيل تي إم، بريسكو جيه (نوفمبر 2000). "تنظيم نشاط التنميط العصبي لبروتين سونيك هيدجهوج بواسطة مثبطات بروتين بي إم بي المفرزة التي يُعبر عنها الحبل الظهري والقطع الجسدية". التطور . 127 (22): 4855-4866 . doi : 10.1242/dev.127.22.4855 . PMID 11044400 . 
  66. ↑ ماكماهون، جيه إيه، تاكادا، إس، زيمرمان، إل بي، فان، سي إم، هارلاند، آر إم، ماكماهون، إيه بي (مايو 1998). "يُعدّ تثبيط إشارات BMP بواسطة بروتين نوغين ضروريًا لنمو وتشكيل الأنبوب العصبي والجسيمات الجسدية" . الجينات والتطور . 12 (10): 1438-1452 . doi : 10.1101/gad.12.10.1438 . PMC 316831. PMID 9585504 .  
  67. 1 2 3 ريبس، ف.، وبريسكو، ج. (أغسطس 2009). "تحديد وتفسير إشارات سونيك هيدجهوج المتدرجة أثناء تشكيل الأنبوب العصبي في الفقاريات: دور التغذية الراجعة السلبية" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات النظر في علم الأحياء . 1 (2) a002014. doi : 10.1101/cshperspect.a002014 . PMC 2742090. PMID 20066087 .  
  68. 1 2 تشامبرلين، سي إي، جيونغ، جيه، غو، سي، ألين، بي إل، ماكماهون، إيه بي (مارس 2008). "يركز بروتين Shh المشتق من الحبل الظهري في ارتباط وثيق بالجسم القاعدي الموجود في القمة في الخلايا العصبية المستهدفة، ويشكل تدرجًا ديناميكيًا أثناء تشكيل الأنماط العصبية" . التطور . 135 (6): 1097-1106 . doi : 10.1242/dev.013086 . PMID 18272593. S2CID 17431502 .  
  69. ↑ ريتشبورغ، هـ. أ.، هو، د. ب.، شو، ي.، بارتشاك، أ. ج.، ماركوتشيو، ر. س. (سبتمبر 2020). "تساهم عائلة miR-199 في تنظيم التعبير عن جين سونيك هيدجهوج خلال نمو الجمجمة والوجه" . ديناميات النمو . 249 (9): 1062-1076 . doi : 10.1002/dvdy.191 . PMC 7484444. PMID 32391617 .  
  70. ↑ نانسي أ (2012). علم الأنسجة الفموية لتين كات: التطور، والبنية، والوظيفة ( الطبعة الثامنة). سانت لويس، ميزوري: إلسيفير. ISBN  978-0-323-07846-7.
  71. ↑ ثيسليف ، آي (مايو 2003). "الإشارات الظهارية-اللحمية المنظمة لتكوين الأسنان" . مجلة علوم الخلية . 116 (الجزء 9): 1647-1648 . doi : 10.1242/jcs.00410 . PMID 12665545. S2CID 45648812 .  
  72. ↑ هاردكاسل ز، مو ر، هوي سي سي، شارب بي تي (أغسطس 1998). "مسار إشارات Shh في نمو الأسنان: عيوب في طفرات Gli2 وGli3". التطور . 125 (15): 2803-2811 . doi : 10.1242/dev.125.15.2803 . PMID 9655803 . 
  73. ↑ وولبرت، ل. (2015). مبادئ التنمية ( الطبعة الخامسة). مطبعة جامعة أكسفورد. ص 500. ISBN   978-0-19-967814-3.
  74. ↑ بيلوسكي إس، فوروتا واي، راش إم جي، هندرسون آر، وينير جي، هوجان بي إل (يناير 1997). "دور بروتين سونيك هيدجهوج (Shh) في نمو وتكوين الرئة الجنينية للفأر". التطور . 124 (1): 53-63 . doi : 10.1242/dev.124.1.53 . PMID 9006067 . 
  75. 1 2 3 4 5 بيبيسيلي سي في، لويس بي إم، ماكماهون إيه بي (سبتمبر 1998). "ينظم بروتين سونيك هيدجهوج التفرع المورفولوجي في رئة الثدييات" . علم الأحياء الحالي . 8 (19): 1083-1086 . رمز Bibcode : 1998CBio....8.1083P . doi : 10.1016/S0960-9822(98)70446-4 . PMID 9768363. S2CID 12711144 .  
  76. ↑ وايت إيه سي، شو جيه، ين واي، سميث سي، شميد جي، أورنيتز دي إم (أبريل 2006). "تنسيق إشارات FGF9 وSHH لنمو الرئة وتطورها من خلال تنظيم نطاقات ميزانشيمية متميزة" . التطور . 133 (8): 1507-1517 . doi : 10.1242/dev.02313 . PMID 16540513. S2CID 23839558 .  
  77. ↑ ميورا ت (2008). "نمذجة تشكل تفرعات الرئة". المواضيع الحالية في علم الأحياء النمائي . 81 : 291-310 . doi : 10.1016/S0070-2153(07)81010-6 . ISBN 978-0-12-374253-7PMID 18023732​​ 
  78. 1 2 3 كوجلر إم سي، جوينر إيه إل، لوميس سي إيه، مونجر جيه إس (يناير 2015). "إشارات سونيك هيدجهوج في الرئة: من النمو إلى المرض" . المجلة الأمريكية لبيولوجيا الخلية الجزيئية التنفسية . 52 ( 1): 1-13 . doi : 10.1165/rcmb.2014-0132TR . PMC 4370254. PMID 25068457 .  
  79. ↑ كاردوسو، دبليو في، ولو ، جيه (مايو 2006). "تنظيم التكوين المبكر للرئة: أسئلة وحقائق وجدالات" . التطور . 133 (9): 1611-1624 . doi : 10.1242/dev.02310 . PMID 16613830. S2CID 18195361 .  
  80. ↑ لو ن، تشين ي، وانغ ز، تشين غ، لين كيو، تشين زي واي، لي هـ (يناير 2013). "يحفز بروتين سونيك هيدجهوج تجديد خلايا الشعر في القوقعة من خلال تثبيط بروتين الورم الأرومي الشبكي" . مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 430 (2): 700-705 . Bibcode : 2013BBRC..430..700L . doi : 10.1016/j.bbrc.2012.11.088 . PMC 3579567. PMID 23211596 .  
  81. ↑ تشانغ ب، تساي ب.س، غونزاليس-سيليرو م، تشونغ أ، بومارد ب، بيرديغوتو س.ن، إيزكوفا إ، هسو ي.س (أكتوبر 2016). "تتحكم الخلايا المتكاثرة العابرة في بصيلات الشعر في إنتاج الخلايا الدهنية الجلدية المتزامن عبر بروتين سونيك هيدجهوغ" . الجينات والتطور . 30 (20): 2325-2338 . doi : 10.1101/gad.285429.116 . PMC 5110998. PMID 27807033 .  
  82. 1 2 3 يانغ، سي.، تشي، واي.، وسون، زد. (2021). دور مسار سونيك هيدجهوج في نمو الجهاز العصبي المركزي والأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالشيخوخة. فرونتيرز في العلوم البيولوجية الجزيئية، 8، 711710. https://doi.org/10.3389/fmolb.2021.711710
  83. ↑ بامكروت ، د. أ.، تاكادا، ر.، ماكماهون، أ. ب. (أبريل 1995). "المعالجة البروتينية تُنتج شكلين مُفرزين من بروتين سونيك هيدجهوج" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 15 (4): 2294-2303 . doi : 10.1128/MCB.15.4.2294 . PMC 230457. PMID 7891723 .  
  84. ↑ إنجام ، ب. و.، ناكانو، ي.، سيجر، س. (يونيو 2011). "آليات ووظائف إشارات هيدجهوج عبر الحيوانات متعددة الخلايا". مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 12 (6): 393-406 . doi : 10.1038/nrg2984 . PMID 21502959. S2CID 33769324 .  
  85. ↑ بورتر، جيه. إيه.، يونغ، كيه. إي.، بيتشي، بي. إيه. (أكتوبر 1996). " تعديل الكوليسترول لبروتينات إشارات هيدجهوج في نمو الحيوانات". مجلة ساينس . 274 (5285): 255-259 . Bibcode : 1996Sci...274..255P . doi : 10.1126/science.274.5285.255 . PMID 8824192. S2CID 11125394 .  
  86. ↑ بيبينسكي آر بي، زينغ سي، وين دي، رايهورن بي، بيكر دي بي، ويليامز كيه بي، بيكسلر إس إيه، أمبروز سي إم، غاربر إي إيه، مياتكوفسكي كيه، تايلور إف آر، وانغ إي إيه، غالدس إيه (مايو 1998). "تحديد شكل مُعدَّل بحمض البالمتيك من بروتين سونيك هيدجهوج البشري" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (22): 14037-14045 . doi : 10.1074/jbc.273.22.14037 . PMID 9593755. S2CID 22783982 .  
  87. ↑ ستانتون بي زد، بينغ إل إف، مالوف إن، ناكاي كيه، وانغ إكس، دافنر جيه إل، تافيراس كيه إم، هايمان جيه إم، لي إس دبليو، كوهلر إيه إن، تشين جيه كيه، فوكس جيه إل، ماندينوفا إيه، شرايبر إس إل (مارس 2009). " جزيء صغير يرتبط ببروتين هيدجهوغ ويمنع إشاراته في الخلايا البشرية" . مجلة نيتشر للكيمياء الحيوية . 5 (3): 154-156 . doi : 10.1038/nchembio.142 . PMC 2770933. PMID 19151731 .  
  88. ↑ ماكلين ك (يناير 2006). "فكاهة أسماء الجينات المفقودة في الترجمة للمرضى" . مجلة نيتشر . 439 (7074): 266. Bibcode : 2006Natur.439..266M . doi : 10.1038/439266d . PMID 16421543. S2CID 19861153 .  
  89. ↑ كوهين ، م.م. (يوليو 2006). "مشاكل في تسمية الجينات". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء أ . 140 (13): 1483-1484 . doi : 10.1002/ajmg.a.31264 . PMID 16718675. S2CID 221388561 .  
  90. ↑ ويد، نيكولاس (12-11-2006). ""بدا اسم 'سونيك هيدجهوج' مضحكاً في البداية" . صحيفة نيويورك تايمز . تاريخ الاطلاع: 30 مايو 2026 .
  91. ↑ وايت م (26 سبتمبر 2014). "سونيك هيدجهوج، دايسر، ومشكلة تسمية الجينات" . psmag.com . باسيفيك ستاندرد. مؤرشف من الأصل في 12 نوفمبر 2020. تم الاطلاع عليه في 24 ديسمبر 2020 .
  92. ↑ هوبكين م (6 نوفمبر 2006). "أسماء الجينات المُشكِلة تُستغنى عنها" . مجلة نيتشر : news061106–2. doi : 10.1038/news061106-2 . S2CID 86514270. مؤرشف من الأصل في 31 ديسمبر 2020. تم الاطلاع عليه في 24 ديسمبر 2020 . 

للمزيد من القراءة

١٠٠. دوسو إس، دويتش غيريرو تي، فيرينت جيه. إنشاء تدرجات هيدجهوج أثناء التطور العصبي. الخلايا. ٢٠٢٣؛١٢(٢):٢٢٥. doi:10.3390/cells12020225