التحول الظهاري-اللحمي

📅 آخر تحديث: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

التحول الظهاري -اللحمي ( EMT ) هو عملية تفقد فيها الخلايا الظهارية قطبيتها الخلوية والتصاقها ببعضها، وتكتسب خصائص الهجرة والغزو لتصبح خلايا جذعية لحمية ؛ وهي خلايا لحمية متعددة القدرات قادرة على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا. يُعد التحول الظهاري-اللحمي ضروريًا للعديد من العمليات التطورية، بما في ذلك تكوين الأديم المتوسط ​​وتكوين الأنبوب العصبي . كما ثبت حدوثه في التئام الجروح ، وفي تليف الأعضاء ، وفي بدء انتشار السرطان . أما العملية العكسية فهي التحول اللحمي-الظهاري ، وهو جزء من تكوين الأعضاء الطبيعي.

على الرغم من أن التحول الظهاري-الميزانشيمي يُعتبر عمومًا عملية شائعة، إلا أنه لا يُعرف حتى الآن، اعتبارًا من عام 2020، أن الحالة الميزانشيمية الناتجة مرتبطة بأي خصائص خلوية محددة أو مؤشرات جزيئية صالحة لجميع عمليات التحول الظهاري-الميزانشيمي. ولا يمكن تقييم التحول الظهاري-الميزانشيمي بالاعتماد فقط على المؤشرات الجزيئية. [ 1 ]

مقدمة

جنين بشري - طوله 2 مم. منظر ظهري، مع فتح الغشاء الأمنيوسي. تكبير 30 مرة.

تم التعرف على التحول الظهاري-اللحمي لأول مرة كسمة مميزة لتكوين الجنين من قبل بيتي هاي في ثمانينيات القرن العشرين. [ 2 ] [ 3 ] يُعد التحول الظهاري-اللحمي (EMT)، وعمليته العكسية، التحول اللحمي-الظهاري (MET )، ضروريين لنمو العديد من الأنسجة والأعضاء في الجنين النامي، وللعديد من الأحداث الجنينية مثل التكوين الجنيني المبكر ، وتكوين العرف العصبي ، وتكوين صمامات القلب ، ونمو الحنك الثانوي ، وتكوين العضلات . [ 4 ] تختلف الخلايا الظهارية واللحمية في النمط الظاهري والوظيفة، على الرغم من اشتراكهما في المرونة الذاتية. [ 3 ] ترتبط الخلايا الظهارية ببعضها البعض ارتباطًا وثيقًا عن طريق الوصلات المحكمة ، والوصلات الفجوية ، والوصلات اللاصقة ، ولها قطبية قِمّية-قاعدية ، واستقطاب في الهيكل الخلوي للأكتين ، وترتبط بالغشاء القاعدي على سطحها القاعدي. من ناحية أخرى، تفتقر الخلايا اللحمية المتوسطة إلى هذا الاستقطاب، ولها شكل مغزلي، وتتفاعل فيما بينها فقط عبر نقاط بؤرية. [ 5 ] تُظهر الخلايا الظهارية مستويات عالية من الإي-كاديرين ، بينما تُظهر الخلايا اللحمية المتوسطة مستويات عالية من الإن-كاديرين ، والفيبرونيكتين ، والفيمينتين . وبالتالي، فإن التحول الظهاري اللحمي المتوسط ​​(EMT) ينطوي على تغييرات مورفولوجية ونمطية عميقة في الخلية. [ 6 ]

استنادًا إلى السياق البيولوجي، صُنِّفَت عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) إلى ثلاثة أنواع: التطوري (النوع الأول)، والتليف [ 7 ] والتئام الجروح (النوع الثاني)، والسرطاني (النوع الثالث). [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] ومؤخرًا، اقتُرِحَ أن عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) تُعدّ محركًا للشيخوخة. [ 11 ]

المحفزات

المحفزات الرئيسية لعملية التحول من النسيج الطلائي إلى النسيج المتوسطي.
التحول من الخلايا الظهارية إلى الخلايا اللحمية المتوسطة - يؤدي فقدان التصاق الخلايا إلى انقباض وطرد الخلايا اللحمية المتوسطة الجديدة.

يُعتبر فقدان الإي-كاديرين حدثًا أساسيًا في عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT). ويمكن اعتبار العديد من عوامل النسخ التي تثبط الإي-كاديرين بشكل مباشر أو غير مباشر عوامل نسخ محفزة لعملية EMT. ترتبط عوامل مثل SNAI1 /Snail 1 و SNAI2 /Snail 2 (المعروف أيضًا باسم Slug) و ZEB1 و ZEB2 و TCF3 و KLF8 (العامل الشبيه بكروپل 8) بمحفز الإي-كاديرين وتثبط نسخه، بينما تثبط عوامل أخرى مثل Twist و Goosecoid و TCF4 (المعروف أيضًا باسم E2.2) وبروتين SIX1 (بروتين صندوق الرأس الشوكي) و FOXC2 (بروتين صندوق الرأس الشوكي C2) الإي-كاديرين بشكل غير مباشر. [ 12 ] [ 13 ] ترتبط عوامل SNAIL وZEB بتسلسلات توافق صندوق E على منطقة المحفز، بينما يرتبط KLF8 بالمحفز عبر صناديق GT. لا تقتصر وظيفة عوامل النسخ الخاصة بالتحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT-TFs) على تثبيط الإي-كاديرين بشكل مباشر فحسب، بل تشمل أيضًا تثبيط نسخ بروتينات الوصلات الخلوية الأخرى، بما في ذلك الكلاودينات والديسموسومات ، مما يُسهّل عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي. من جهة أخرى، تنخفض مستويات عوامل النسخ مثل نظير البروتين الشبيه بـ Grainyhead 2 ( GRHL2 )، وعوامل النسخ المرتبطة بـ ETS، ELF3 و ELF5 ، أثناء عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي، وقد وُجد أنها تُحفّز بنشاط عملية التحول الميزانشيمي-الظهاري عند فرط التعبير عنها في الخلايا الميزانشيمية. [ 14 ] [ 15 ] وبما أن التحول الظهاري-الميزانشيمي في تطور السرطان يُعيد إحياءه في البرامج التنموية، فإن العديد من عوامل النسخ الخاصة به تُشارك في تعزيز أحداث الانتشار السرطاني. [ 16 ] [ 17 ]

قد تحفز عدة مسارات إشارات ( TGF-β ، FGF ، EGF ، HGF ، Wnt / بيتا-كاتينين ، و Notch ) ونقص الأكسجين عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT). [ 8 ] [ 18 ] [ 19 ] على وجه الخصوص، ثبت أن Ras- MAPK ينشط Snail وSlug. [ 20 ] يحفز Slug خطوات تفكك الديزموسومات ، وانتشار الخلايا، والانفصال الجزئي عند حدود الخلايا، والتي تشكل المرحلة الأولى والضرورية من عملية EMT. من ناحية أخرى، لا يستطيع Slug تحفيز المرحلة الثانية، [ 21 ] والتي تشمل تحفيز حركة الخلايا، وكبح التعبير عن السيتوكيراتين ، وتنشيط التعبير عن الفيمينتين . [ 22 ] من المعروف أن Snail وSlug ينظمان التعبير عن نظائر p63 ، وهو عامل نسخ آخر ضروري للتطور السليم للهياكل الظهارية. [ 23 ] أدى تغير التعبير عن نظائر البروتين p63 إلى تقليل التصاق الخلايا ببعضها وزيادة قدرة الخلايا السرطانية على الهجرة. يشارك عامل p63 في تثبيط التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT)، وقد يكون انخفاض مستوى بعض نظائره مهمًا في تطور سرطانات الخلايا الظهارية. [ 24 ] من المعروف أن بعضها ينظم التعبير عن الكيراتينات الخلوية. [ 25 ] كما ثبت أن محور فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز (PI3K)/AKT، ومسار إشارات هيدجهوج ، والعامل النووي كابا بي، وعامل النسخ المنشط 2، تشارك في التحول الظهاري-الميزانشيمي. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

ينظم مسار إشارات Wnt عملية التحول الظهاري -الميزانشيمي (EMT) في مراحل التكوين الجنيني، وتكوين صمامات القلب، والسرطان. [ 30 ] يؤدي تنشيط مسار Wnt في خلايا سرطان الثدي إلى تحفيز منظم EMT، وهو SNAIL، ويرفع من مستوى الواسم الميزانشيمي، فيمنتين . كما يرتبط مسار Wnt/بيتا-كاتينين النشط بتشخيص سيئ لدى مريضات سرطان الثدي سريريًا. وبالمثل، ينشط TGF-β التعبير عن SNAIL وZEB لتنظيم EMT في نمو القلب ، وتكوين الحنك ، والسرطان. وقد أدى انتشار سرطان الثدي إلى العظام إلى تنشيط إشارات TGF-β، مما يساهم في تكوين هذه الآفات. [ 31 ] مع ذلك، من ناحية أخرى، يقوم p53 ، وهو مثبط ورمي معروف، بكبح EMT عن طريق تنشيط التعبير عن العديد من microRNAs - miR-200 وmiR-34 - التي تثبط إنتاج البروتين ZEB وSNAIL، وبالتالي تحافظ على النمط الظاهري الظهاري. [ 32 ]

في مجال النمو والتئام الجروح

بعد المرحلة الأولية من تكوين الجنين، يرتبط انغراس الجنين وبدء تكوين المشيمة بعملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT). تخضع خلايا الأديم الظاهر المغذي لعملية EMT لتسهيل غزو بطانة الرحم ووضع المشيمة في موضعها الصحيح، مما يُمكّن من تبادل المغذيات والغازات مع الجنين. لاحقًا في تكوين الجنين، خلال مرحلة التكوين الجنيني المبكر (التكوين المعدي)، تسمح عملية EMT للخلايا بالدخول إلى منطقة محددة من الجنين - الخط البدائي في السلويات ، والأخدود البطني في ذبابة الفاكهة . تُعبّر الخلايا في هذا النسيج عن الإي-كاديرين وتُظهر قطبية قِمّية-قاعدية. [ 33 ] نظرًا لأن التكوين المعدي المبكر عملية سريعة جدًا، يتم تثبيط الإي-كاديرين على مستوى النسخ بواسطة بروتين تويست وبروتين SNAI1 (المعروف باسم سنايل )، وعلى مستوى البروتين بواسطة البروتين المتفاعل مع P38. يُنتج الخط البدائي، عبر انغماده، الأديم المتوسط ​​الباطن، الذي ينفصل بدوره ليشكل الأديم المتوسط ​​والأديم الباطن، وذلك عبر عملية التحول الظهاري المتوسطي. وتشارك الخلايا المتوسطة من الخط البدائي أيضًا في تكوين العديد من الأعضاء المتوسطة الظهارية، مثل الحبل الظهري والقطع الجسدية، من خلال عكس عملية التحول الظهاري المتوسطي، أي التحول المتوسطي الظهاري . يُكوّن حيوان الرميح أنبوبًا عصبيًا ظهاريًا وحبلًا ظهريًا، ولكنه لا يمتلك القدرة على التحول الظهاري المتوسطي التي يمتلكها الخط البدائي . في الحبليات العليا، ينشأ النسيج المتوسط ​​من الخط البدائي، ويهاجر إلى الأمام ليشكل القطع الجسدية، ويشارك مع النسيج المتوسط ​​للعرف العصبي في تكوين الأديم المتوسط ​​للقلب.

في الفقاريات، يُعدّ النسيج الطلائي والنسيج المتوسط ​​النمطين الظاهريين الأساسيين للأنسجة. خلال التطور الجنيني، تتولد خلايا العرف العصبي المهاجرة عن طريق التحول الطلائي المتوسطي (EMT) الذي يشمل الخلايا الطلائية للأديم العصبي. ونتيجةً لذلك، تنفصل هذه الخلايا عن الطيات العصبية، وتكتسب القدرة على الحركة، وتنتشر إلى أجزاء مختلفة من الجنين، حيث تتمايز إلى أنواع عديدة من الخلايا الأخرى. كما يتكوّن النسيج المتوسطي للعرف القحفي الوجهي، الذي يُشكّل النسيج الضام المُكوّن للرأس والوجه، من ظهارة الأنبوب العصبي عن طريق التحول الطلائي المتوسطي. [ 34 ] يحدث التحول الطلائي المتوسطي أثناء بناء العمود الفقري من المادة خارج الخلوية ، التي تُصنّعها الخلايا الليفية والخلايا العظمية التي تُحيط بالأنبوب العصبي. المصدر الرئيسي لهذه الخلايا هو النسيج المتوسطي للصلبة والقطعة الجسدية ، بالإضافة إلى الخط البدائي . تسمح المورفولوجيا اللحمية المتوسطة للخلايا بالانتقال إلى أهداف محددة في الجنين، حيث تتمايز و/أو تحفز تمايز خلايا أخرى. [ 34 ] [ 35 ]

أثناء التئام الجروح، تخضع الخلايا الكيراتينية على حافة الجرح لعملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT)، ثم تخضع لعملية إعادة التغطية الظهارية أو التحول الميزانشيمي-الظهاري (MET) عند التئام الجرح. يؤثر التعبير عن جين Snail2 في الجبهة المهاجرة على هذه الحالة، إذ أن فرط التعبير عنه يُسرّع التئام الجروح. وبالمثل، في كل دورة حيض ، تخضع ظهارة سطح المبيض لعملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) أثناء التئام الجروح بعد الإباضة. [ 36 ]

في تطور السرطان وانتشاره

يتطلب بدء النقائل السرطانية غزو الأنسجة، وهو ما يُسهّله التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT). [ 37 ] [ 38 ] تفقد خلايا السرطان في الورم الأولي الالتصاق بين الخلايا، والذي يتوسطه تثبيط الإي-كاديرين، وتخترق الغشاء القاعدي بخصائص غزو متزايدة، وتدخل مجرى الدم عبر التسلل الوعائي . لاحقًا، عندما تخرج هذه الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) من مجرى الدم لتكوين نقائل دقيقة، فإنها تخضع للتحول الميزانشيمي-الظهاري (MET) من أجل النمو النسيلي في هذه المواقع النقيلية. وهكذا، يشكل التحول الظهاري-الميزانشيمي والتحول الميزانشيمي-الظهاري بدء وانتهاء سلسلة الغزو-النقائل. [ 39 ] في هذا الموقع النقيلي الجديد، قد يخضع الورم لعمليات أخرى لتحسين نموه. على سبيل المثال، ارتبط التحول الظهاري-الميزانشيمي بتعبير PD-L1 ، وخاصة في سرطان الرئة. يؤدي ارتفاع مستويات PD-L1 إلى تثبيط الجهاز المناعي، مما يسمح للسرطان بالانتشار بسهولة أكبر. [ 40 ] 

تُكسب عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) الخلايا مقاومةً للشيخوخة المبكرة الناجمة عن الجينات الورمية . يحمي كلٌ من Twist1 وTwist2، بالإضافة إلى ZEB1، الخلايا البشرية وخلايا الأرومة الليفية الجنينية للفئران من الشيخوخة. وبالمثل، يُمكن لـ TGF-β أن يُعزز غزو الورم والتهرب من المراقبة المناعية في المراحل المتقدمة. عندما يؤثر TGF-β على خلايا الثدي الظهارية المُنشطة التي تُعبر عن Ras، يُفضل حدوث EMT ويُثبط موت الخلايا المبرمج. [ 41 ] يُمكن عكس هذا التأثير بواسطة مُحفزات التمايز الظهاري، مثل GATA-3. [ 42 ]

ثبت أن العلاج بحرمان الأندروجين يحفز عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) في سرطان البروستاتا النقيلي . [ 16 ] يوفر تنشيط برامج EMT عبر تثبيط محور الأندروجين آليةً تستطيع من خلالها الخلايا السرطانية التكيف لتعزيز عودة المرض وتطوره. يُعد كل من Brachyury و Axl و MEK و Aurora kinase A محركات جزيئية لهذه البرامج، وتخضع مثبطاتها حاليًا لتجارب سريرية لتحديد تطبيقاتها العلاجية. [ 16 ] يمكن لبروتين كيناز C-ι المسرطن أن يعزز غزو خلايا الورم الميلانيني عن طريق تنشيط الفيمينتين أثناء عملية EMT. أدى تثبيط أو إسكات جين PKC-ι إلى زيادة مستويات E-cadherin وRhoA، بينما انخفض مستوى الفيمينتين الكلي والفيمينتين المفسفر (S39) وPar6 في خلايا الورم الميلانيني النقيلي. تشير هذه النتائج إلى أن PKC-ι يشارك في مسارات الإشارات التي تزيد من تنظيم EMT في الورم الميلانيني. [ 43 ] [ 44 ]

أُشير إلى أن التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) يلعب دورًا في اكتساب مقاومة الأدوية. وُجد أن زيادة مؤشرات EMT مرتبطة بمقاومة خطوط خلايا سرطان المبيض الظهارية لعقار باكليتاكسيل. وبالمثل، يُكسب بروتين SNAIL الخلايا مقاومة لباكليتاكسيل وأدرياميسين والعلاج الإشعاعي عن طريق تثبيط الاستماتة الخلوية بوساطة البروتين p53. [ 45 ] علاوة على ذلك، تبين مؤخرًا أن الالتهاب، المرتبط بتطور السرطان والتليف، له علاقة بالسرطان من خلال التحول الظهاري-الميزانشيمي الناجم عن الالتهاب. [ 46 ] ونتيجة لذلك، يُمكّن التحول الظهاري-الميزانشيمي الخلايا من اكتساب نمط ظاهري هجري، بالإضافة إلى تحفيز آليات متعددة لكبت المناعة، ومقاومة الأدوية، والتهرب من الاستماتة الخلوية.

تشير بعض الأدلة إلى أن الخلايا التي تخضع لعملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) تكتسب خصائص شبيهة بالخلايا الجذعية، مما يؤدي إلى ظهور الخلايا الجذعية السرطانية (CSCs). عند نقل جين Ras المنشط، تزداد نسبة الخلايا التي تُظهر علامات الخلايا الجذعية المحتملة CD44high/CD24low، بالتزامن مع تحفيز عملية EMT. [ 47 ] كما أن ZEB1 قادر على منح خصائص شبيهة بالخلايا الجذعية، مما يعزز العلاقة بين EMT والقدرة على التجدد الذاتي للخلايا الجذعية. وبالتالي، قد تشكل عملية EMT خطرًا متزايدًا على مرضى السرطان، لأنها لا تُمكّن خلايا السرطان من دخول مجرى الدم فحسب، بل تُكسبها أيضًا خصائص الخلايا الجذعية، مما يزيد من قدرتها على تكوين الأورام وانتشارها. [ 48 ]

مع ذلك، حوّلت الدراسات الحديثة التركيز الأساسي لتأثيرات التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) من الغزو والانتشار إلى مقاومة العلاجات الكيميائية. فقد أظهرت الأبحاث التي أُجريت على سرطان الثدي وسرطان البنكرياس عدم وجود فرق في قدرة الخلايا على الانتشار بعد اكتسابها لخاصية EMT. [ 49 ] [ 50 ] ويتفق هذا مع دراسة أخرى تُشير إلى أن عامل النسخ TWIST الخاص بخاصية EMT يتطلب في الواقع سلامة الوصلات اللاصقة الخلوية للتوسط في الغزو الموضعي في سرطان الثدي. [ 51 ] لذا، قد تكون تأثيرات EMT وعلاقتها بالغزو والانتشار شديدة الارتباط بالسياق.

في خطوط خلايا سرطان الظهارة البولية، يؤدي الإفراط في التعبير عن HDAC5 إلى تثبيط التكاثر على المدى الطويل ولكنه قد يعزز التحول الظهاري إلى اللحمي المتوسط ​​(EMT). [ 52 ]

الصفائح الدموية في سرطان EMT

تدخل الخلايا السرطانية مجرى الدم بعد خضوعها لعملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) المحفزة بواسطة عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) المُفرز من الصفائح الدموية. وبمجرد دخولها مجرى الدم، تستقطب الخلايا السرطانية المنتشرة الصفائح الدموية لتكون بمثابة حاجز مادي يحميها من القضاء عليها بواسطة الخلايا المناعية. وتستطيع الخلية السرطانية المنتشرة استخدام الصفائح الدموية الملتصقة بها للالتصاق ببروتين P-selectin الذي تُعبّر عنه الخلايا البطانية المُنشطة المُبطنة لجدران الأوعية الدموية. وبعد الالتصاق بالبطانة، تخرج الخلية السرطانية المنتشرة من مجرى الدم عبر موقع ثانوي لتبدأ بتكوين ورم جديد.

تتمتع الصفائح الدموية في الدم بالقدرة على بدء عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) في الخلايا السرطانية. فعندما تتجمع الصفائح الدموية في موقع محدد داخل الأوعية الدموية، فإنها تطلق مجموعة متنوعة من عوامل النمو ( PDGF ، [ 53 ] وVEGF ، [ 54 ] و Angiopoietin-1 [ 55 ] ) والسيتوكينات، بما في ذلك عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) المحفز لعملية EMT. [ 56 ] ويعزز إطلاق TGF-β من الصفائح الدموية في الأوعية الدموية القريبة من الأورام الأولية قدرة الخلايا السرطانية على غزو الأنسجة المجاورة ويحفز انتشارها إلى أجزاء أخرى من الورم. [ 57 ] وقد أظهرت الدراسات التي تناولت الصفائح الدموية المعيبة وانخفاض عددها في نماذج الفئران أن ضعف وظيفة الصفائح الدموية يرتبط بانخفاض تكوين النقائل السرطانية. [ 58 ] [ 59 ] في البشر، ارتبطت أعداد الصفائح الدموية وكثرة الصفيحات ضمن الحد الأعلى للمعدل الطبيعي بمراحل متقدمة، وغالبًا ما تكون نقيلية، من السرطان في سرطان عنق الرحم، [ 60 ] وسرطان المبيض، [ 61 ] وسرطان المعدة، [ 62 ] وسرطان المريء. [ 63 ] على الرغم من إجراء العديد من الأبحاث لدراسة التفاعلات بين الخلايا السرطانية والصفائح الدموية، إلا أنه لم يتم التوصل بعد إلى علاج للسرطان يستهدف هذا التفاعل. [ 64 ] قد يعود ذلك جزئيًا إلى تعدد مسارات التخثر، مما يستلزم استخدام مناهج علاجية متعددة لمنع الأحداث المؤدية إلى النقائل السرطانية عبر تحفيز التحول الظهاري-الميزانشيمي في الخلايا السرطانية بواسطة الصفائح الدموية المنشطة.

لزيادة فرص انتشار السرطان، يجب على الخلية السرطانية تجنب الكشف عنها واستهدافها من قبل الجهاز المناعي بمجرد دخولها مجرى الدم. تتمتع الصفائح الدموية المنشطة بالقدرة على الارتباط بالبروتينات السكرية والدهون السكرية ( مثل روابط P-selectin ، كـ PSGL-1 ) على سطح الخلايا السرطانية، لتشكيل حاجز مادي يحميها من التحلل بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية في مجرى الدم. [ 65 ] علاوة على ذلك، تعزز الصفائح الدموية المنشطة التصاق الخلايا السرطانية بالخلايا البطانية المنشطة المبطنة للأوعية الدموية باستخدام جزيئات الالتصاق الموجودة على سطحها. [ 66 ] [ 64 ] لا تزال روابط P-selectin على سطح الخلايا السرطانية بحاجة إلى مزيد من التوضيح، وقد تُستخدم كمؤشرات حيوية محتملة لتطور المرض في السرطان. [ 64 ]

العلاجات التي تستهدف التحول الظهاري المتوسطي للسرطان

أشارت العديد من الدراسات إلى أن تحفيز عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) هو الآلية الأساسية التي تكتسب بها خلايا سرطان الظهارة أنماطًا ظاهرية خبيثة تعزز انتشارها. [ 67 ] ولذلك، أصبح تطوير الأدوية التي تستهدف تنشيط عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي في الخلايا السرطانية هدفًا لشركات الأدوية. [ 68 ]

مثبطات الجزيئات الصغيرة

يجري حاليًا تطوير جزيئات صغيرة قادرة على تثبيط التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) المُحفز بواسطة TGF-β. [ 68 ] يُعدّ سيلميتاسيرتيب (CX-4945) جزيئًا صغيرًا مثبطًا لبروتين كيناز CK2، والذي ثبت ارتباطه بالتحول الظهاري-الميزانشيمي المُحفز بواسطة TGF-β، ويخضع حاليًا لتجارب سريرية لعلاج سرطان الأقنية الصفراوية ، بالإضافة إلى تطويره في مرحلة ما قبل السريرية لعلاج الأورام الدموية والليمفاوية الخبيثة. [ 69 ] [ 70 ] في يناير 2017، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) دواء سيلميتاسيرتيب صفة دواء يتيم لعلاج سرطان الأقنية الصفراوية، وهو حاليًا في المرحلة الثانية من التجارب السريرية . تتولى شركة سينهوا للعلوم الحيوية تطوير سيلميتاسيرتيب. [ 71 ] يُعدّ غالونيسرتيب (LY2157299)، وهو مثبط جزيئي صغير آخر، مثبطًا قويًا لكيناز مستقبلات TGF-β من النوع الأول، وقد ثبتت فعاليته في تقليل حجم الأورام ومعدل نموها وقدرتها على تكوين أورام في خطوط خلايا سرطان الثدي ثلاثي السلبية باستخدام زرعات الأورام في الفئران . [ 72 ] يجري حاليًا تطوير غالونيسرتيب من قبل شركة ليلي للأورام، وهو في المرحلة الأولى/الثانية من التجارب السريرية لعلاج سرطان الخلايا الكبدية، وسرطان البنكرياس غير القابل للاستئصال، والورم الدبقي الخبيث. [ 73 ] يُقترح ألا تحل مثبطات الجزيئات الصغيرة لعملية التحول الظهاري-الميزانشيمي محل عوامل العلاج الكيميائي التقليدية، ولكن من المرجح أن تُظهر أعلى فعالية في علاج السرطانات عند استخدامها بالتزامن معها.

اكتسبت مضادات الميكرو آر إن إيه ومحاكياتها اهتمامًا متزايدًا كمصدر محتمل للعلاجات التي تستهدف التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) في السرطان، فضلًا عن علاج العديد من الأمراض الأخرى. [ 74 ] طُوّرت مضادات الميكرو آر إن إيه في البداية لاستهداف miR-122 ، وهو ميكرو آر إن إيه وفير وموجود بشكل خاص في الكبد، وقد أدى هذا الاكتشاف إلى تطوير مضادات أخرى قادرة على الارتباط بميكرو آر إن إيه محددة موجودة في البيئة الدقيقة للورم أو في الخلايا السرطانية. [ 75 ] [ 73 ] وُجد أن محاكي الميكرو آر إن إيه miR-655 يثبط التحول الظهاري-الميزانشيمي من خلال استهداف عامل النسخ ZEB1 المحفز للتحول الظهاري-الميزانشيمي ومستقبل TGF-β 2 في سلالة خلايا سرطان البنكرياس. أدى الإفراط في التعبير عن محاكي miR-655 في سلالة خلايا سرطان Panc1 إلى زيادة التعبير عن E-cadherin وكبح هجرة وغزو الخلايا السرطانية الشبيهة بالخلايا الميزانشيمية. [ 76 ] توسع استخدام محاكيات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA) لكبح التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) ليشمل أنواعًا أخرى من الخلايا السرطانية، ويحمل في طياته إمكانات واعدة لتطوير الأدوية السريرية . [ 74 ] مع ذلك، تعاني محاكيات الحمض النووي الريبوزي الميكروي ومضاداتها من عدم الاستقرار في الجسم الحي ، وتفتقر إلى نظام توصيل دقيق لاستهداف هذه الجزيئات إلى الخلايا أو الأنسجة السرطانية للعلاج. [ 77 ] يمكن لتحسين استقرار مضادات الحمض النووي الريبوزي الميكروي ومحاكياته من خلال تعديلات كيميائية، مثل قليل النوكليوتيدات من الحمض النووي المقفل (LNA) أو أحماض نووية ببتيدية (PNA)، أن يمنع التخلص السريع من هذه الجزيئات الصغيرة بواسطة إنزيمات الريبونوكلياز (RNases) . [ 77 ] [ 74 ] وقد أثار توصيل مضادات الحمض النووي الريبوزي الميكروي ومحاكياته إلى الخلايا عن طريق تغليف هذه الجزيئات في جسيمات نانوية دهنية اهتمامًا كبيرًا، إلا أن هياكل الجسيمات النانوية الدهنية تعاني من عيوبها الخاصة التي يجب التغلب عليها لاستخدامها بفعالية كآلية لتوصيل الأدوية. [ 77 ] تشمل عيوب الجسيمات النانوية الدهنية امتصاصها غير النوعي من قِبَل الخلايا وتحفيز الاستجابات المناعية. [ 78 ] يخضع دور الحمض النووي الريبوزي الميكروي في تطور السرطان وانتشاره لدراسات علمية مكثفة، ولم يُثبت بعد ما إذا كانت مُحاكيات الحمض النووي الريبوزي الميكروي أو مضاداته تُعدّ علاجات سريرية قياسية لكبح التحول الظهاري-الميزانشيمي أو الحمض النووي الريبوزي الميكروي المُسرطن في السرطانات. [ 74 ]

توليد الخلايا السلفية الصماء من جزر البنكرياس

على غرار توليد الخلايا الجذعية السرطانية، ثبت أن التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) يُولّد خلايا سلفية غدية صماء من جزر لانغرهانس البنكرياسية البشرية . [ 79 ] في البداية، اقتُرح أن تكون الخلايا السلفية المشتقة من جزر لانغرهانس البشرية (hIPCs) خلايا سلفية أفضل، نظرًا لأن ذرية خلايا بيتا في هذه الخلايا السلفية ترث علامات فوق جينية تُحدد منطقة مُحفزة نشطة للأنسولين. [ 80 ] مع ذلك، أشارت مجموعة أخرى من التجارب لاحقًا إلى أن خلايا بيتا الموسومة تفقد تمايزها إلى نمط ظاهري شبيه بالخلايا الميزانشيمية في المختبر ، لكنها تفشل في التكاثر؛ مما أثار جدلًا في عام 2007. [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ]

نظراً لافتقار هذه الدراسات على جزر لانغرهانس البشرية إلى تحليل تتبع السلالة، فقد تم تعميم هذه النتائج المستخلصة من خلايا بيتا الموسومة بشكل دائم في الفئران على جزر لانغرهانس البشرية. وهكذا، باستخدام نظام مزدوج لتتبع السلالة يعتمد على الفيروسات البطيئة والجينات لوسم خلايا بيتا، تم إثبات بشكل قاطع أن خلايا بيتا في جزر لانغرهانس البشرية البالغة تخضع لعملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) وتتكاثر في المختبر . [ 84 ] [ 85 ] كما تم تأكيد هذه النتائج في خلايا البنكرياس الجنينية البشرية المنتجة للأنسولين، ويمكن للخلايا الميزانشيمية المشتقة من جزر لانغرهانس البنكرياسية أن تخضع لعكس عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) - أي التحول الميزانشيمي-الظهاري (MET) - لتكوين تجمعات خلوية شبيهة بخلايا جزر لانغرهانس. [ 86 ] وبالتالي، فإن مفهوم توليد الخلايا السلفية من الخلايا المنتجة للأنسولين عن طريق التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) أو توليد الخلايا الجذعية السرطانية أثناء عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) في السرطان قد يكون له إمكانات علاجية بديلة في مرض السكري، ويستدعي تطوير أدوية تستهدف تثبيط عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) في السرطان. [ 86 ]

التحول الظهاري-الميزانشيمي الجزئي أو النمط الظاهري الهجين E/M

لا تخضع جميع الخلايا لعملية تحول ظهاري-ميزانشيمي كاملة، أي فقدان الالتصاق بين الخلايا واكتساب خصائص الهجرة الفردية. بدلاً من ذلك، تخضع معظم الخلايا لعملية تحول ظهاري-ميزانشيمي جزئية، وهي حالة تحتفظ فيها ببعض السمات الظهارية مثل الالتصاق بين الخلايا أو الاستقطاب القمي القاعدي، وتكتسب سمات الهجرة. وبالتالي، فإن الخلايا في هذا النمط الظاهري الهجين الظهاري/الميزانشيمي (E/M) تتمتع بخصائص خاصة مثل الهجرة الخلوية الجماعية. [ 51 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 30 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] يساهم تتبع الخلية الواحدة في تمكين تصوير التحولات المورفولوجية أثناء عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي، وتمييز أنماط هجرة الخلايا، وربط وراثة هذه السمات بين الخلايا الشقيقة. [ 93 ] تم اقتراح نموذجين رياضيين لمحاولة تفسير ظهور هذا النمط الظاهري الهجين E/M، [ 89 ] [ 91 ] ومن المرجح جدًا أن تتبنى سلالات الخلايا المختلفة حالة هجينة (أو حالات) مختلفة، كما أظهرت التجارب على سلالات الخلايا MCF10A وHMLE وH1975. [ 90 ] [ 94 ] على الرغم من أن الحالة الهجينة E/M وُصفت بأنها "شبه مستقرة" أو عابرة، إلا أن التجارب الحديثة على خلايا H1975 تشير إلى أن هذه الحالة يمكن أن تحافظ عليها الخلايا بشكل مستقر. [ 95 ]

نقد

تعرض مفهومي التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) والتحول الميزانشيمي-الظهاري (MET) لانتقادات لعدم وجود حالات بداية ونهاية محددة بوضوح، وتغيرات جزيئية محددة مشتركة بين الفئات، [ 96 ] و/أو المبالغة في تفسير تغير النمط الظاهري في الخلايا السرطانية. [ 97 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ^ يانغ، ج. أنتين، ف. بيركس، جي؛ بلانبين ، سي. برابليتز، تي؛ برونر، م؛ كامبل، ك؛ كانو، أ؛ كازانوفا، ج. كريستوفوري، ج. ددار ، س . ديرينك، ر. فورد، HL؛ فوكس، J؛ غارسيا دي هيريروس، أ؛ جودال، جي جي. هادجانتوناكيس، ألاسكا؛ هوانغ، RYJ؛ كالشيم، سي؛ كالوري، ر. كانغ، ص. خو جودال، Y؛ ليفين، ح؛ ليو، J؛ لونجمور، جي دي؛ ماني، سا. ماساجو، J؛ عمدة، ر؛ ماكلاي، د؛ موستوف، كيه إي؛ نيوجرين، مدافع. نيتو، MA؛ بويسيو، أ؛ رونيان، ر. سافاجنر، ف. ستانجر، ب؛ ستيملر، النائب؛ تاكاهاشي ، واي . تاكيشي، م؛ ثيفينو، إي؛ ثيري، جيه بي؛ طومسون، إي دبليو؛ واينبرغ، آر إيه؛ ويليامز، إي دي؛ شينغ، جيه؛ تشو، بي بي؛ شينغ، جي؛ الرابطة الدولية لفنيي الطوارئ الطبية (TEMTIA) (يونيو 2020). "إرشادات وتعريفات لأبحاث التحول الظهاري-اللحمي" . مجلة نيتشر ريفيوز. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 21 (6): 341-352 . doi : 10.1038/s41580-020-0237-9 . PMC 7250738. PMID 32300252 .  
  2. ↑ كونغ د، لي ي، وانغ ز، ساركار ف.هـ (فبراير 2011). "الخلايا الجذعية السرطانية والخلايا ذات النمط الظاهري للتحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT): هل هما أبناء عمومة أم توأمان؟" . مجلة السرطانات . 3 (1): 716-29 . doi : 10.3390/cancers30100716 . PMC 3106306. PMID 21643534 .  
  3. 1 2 لامويل إس، شو جيه، ديرينك آر (مارس 2014). "الآليات الجزيئية للتحول الظهاري-اللحمي" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 15 ( 3): 178-196 . doi : 10.1038/nrm3758 . PMC 4240281. PMID 24556840 .  
  4. ↑ ثيري جيه بي، أكلوك إتش، هوانغ آر واي ، نيتو إم إيه (نوفمبر 2009). "التحولات الظهارية-اللحمية في النمو والمرض" . الخلية . 139 (5): 871-90 . doi : 10.1016/j.cell.2009.11.007 . PMID 19945376. S2CID 10874320 .  
  5. ↑ ثيري جيه بي، سليمان جيه بي (فبراير 2006). "شبكات معقدة تُنسق التحولات الظهارية-اللحمية". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 7 ( 2): 131-142 . رمز Bibcode : 2006NRMCB...7..131T . doi : 10.1038/nrm1835 . PMID 16493418. S2CID 8435009 .  
  6. ↑ فرانكو أ، أندرسون ك.ف. (2020). "التحول الظهاري-الميزانشيمي في النمو والسرطان" . المراجعة السنوية لبيولوجيا السرطان . 4 : 197-220 . doi : 10.1146/annurev- cancerbio -030518-055425 . PMC 8189433. PMID 34113749 .  
  7. ↑ فوا واي إل، مارتيل إن، بينيسي دي جيه، ليتل إم إتش، ويلكنسون إل (أبريل 2013). "مواقع متميزة للتليف الكلوي في فئران Crim1 الطافرة تنشأ من أصول خلوية متعددة". مجلة علم الأمراض . 229 (5): 685-96 . doi : 10.1002/path.4155 . PMID 23224993. S2CID 22837861 .  
  8. 1 2 كالوري ر، واينبرغ ر.أ. (يونيو 2009). " أساسيات التحول الظهاري-اللحمي" . مجلة التحقيقات السريرية . 119 (6): 1420-1428 . doi : 10.1172/JCI39104 . PMC 2689101. PMID 19487818 .  
  9. ↑ شياكوفيلي م، فريزا ج (أكتوبر 2017). " إعادة برمجة التمثيل الغذائي والتحول الظهاري-الميزانشيمي في السرطان" . مجلة FEBS . 284 (19): 3132-3144 . doi : 10.1111/febs.14090 . PMC 6049610. PMID 28444969 .  
  10. ↑ لي ل، لي و (يونيو 2015). "التحول الظهاري-اللحمي في سرطان الإنسان: إعادة برمجة شاملة لعمليات الأيض، وعلم التخلق، والتمايز". علم الأدوية والعلاجات . 150 : 33-46 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2015.01.004 . PMID 25595324 . 
  11. ↑ دي ليما كاميلو إل بي (2025). "تثبيط الانزياح الميزانشيمي كاستراتيجية للتجديد" . فرونتيرز إن فارماكولوجي . 16 1715559. doi : 10.3389/fphar.2025.1715559 . PMC 12658329. PMID 41322283 .  
  12. ↑ بينادو هـ، أولميدا د، كانو أ (2007). "عوامل سنيل، زيب، وbHLH في تطور الورم: تحالف ضد النمط الظاهري الظهاري؟". مجلة نيتشر ريفيوز كانسر . 7 (6): 415-428 . Bibcode : 2007NatRC...7..415P . doi : 10.1038/nrc2131 . hdl : 10261/81769 . PMID 17508028. S2CID 25162191 .  
  13. ↑ يانغ جيه، واينبرغ آر إيه (2008). "التحول الظهاري-اللحمي: عند مفترق طرق النمو وانتشار الأورام" . خلية التطور . 14 (6): 818-829 . doi : 10.1016/j.devcel.2008.05.009 . PMID 18539112 . 
  14. ↑ دي كراين ب، بيركس ج (2013). "الشبكات التنظيمية التي تحدد التحول الظهاري-الميزانشيمي أثناء بدء السرطان وتطوره". مجلة نيتشر ريفيوز كانسر . 13 (2): 97-110 . Bibcode : 2013NatRC..13...97C . doi : 10.1038/nrc3447 . PMID 23344542. S2CID 13619676 .  
  15. ↑ تشاكرابارتي ر، هوانغ ج، أندريس بلانكو م، وي ي، لوكاشيسين م، رومانو ر.أ، سمولي ك، ليو س، يانغ ك، إبراهيم ت، ميركاتالي ل، أمادوري د، هافتي ب.ج، سينها س، كانغ ي (2012). " يُثبّط Elf5 التحوّل الظهاري-اللحمي في نمو الغدة الثديية وانتشار سرطان الثدي عن طريق كبح Snail2 نسخياً" . نات سيل بيول . 14 (11): 1212-1222 . doi : 10.1038/ncb2607 . PMC 3500637. PMID 23086238 .  
  16. 1 2 3 نوري م، راثر إي، ستيليانو ن، نيلسون سي سي، هولير بي جي، ويليامز إي دي (2014). " اللدونة الظهارية اللحمية والتحول العصبي الصماوي الناجم عن العلاج الموجه للأندروجين في سرطان البروستاتا: فرصة للتدخل" . فرونت أونكول . 4 : 370. doi : 10.3389/fonc.2014.00370 . PMC 4274903. PMID 25566507 .  
  17. ↑ بويزيو أ، برابليتز ت، كاراميل ج (يونيو 2014). " الأدوار السرطانية لعوامل النسخ المحفزة للتحول الظهاري-الميزانشيمي". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 16 (6): 488-94 . doi : 10.1038/ncb2976 . PMID 24875735. S2CID 5226347 .  
  18. ↑ تشانغ إل، هوانغ جي، لي إكس، تشانغ واي، جيانغ واي، شين جي، وآخرون (مارس 2013). "يحفز نقص الأكسجين التحول الظهاري-اللحمي عبر تنشيط SNAI1 بواسطة عامل نقص الأكسجين القابل للحث-1α في سرطان الخلايا الكبدية" . BMC Cancer . 13 108. doi : 10.1186/1471-2407-13-108 . PMC 3614870. PMID 23496980 .   
  19. ↑ "التحول الظهاري-اللحمي | جينتكس" . www.genetex.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 أكتوبر 2019 .
  20. ↑ بيلايفا-غوبتا، واي.، غرابوكا، إي.، بار-ساغي، دي. (نوفمبر 2011). "جينات RAS الورمية: نسج شبكة ورمية" . مجلة Nature Reviews Cancer . 11 (11): 761-774 . doi : 10.1038/nrc3106 . PMC 3632399. PMID 21993244 .  
  21. ↑ سافانير، ب.، يامادا، ك.م.، ثيري، ج.ب. (يونيو 1997). "بروتين الزنك ذو الأصابع Slug يُسبب تفكك الديزموسوم، وهي خطوة أولية وضرورية للتحول الظهاري-اللحمي المُحفز بعامل النمو" . مجلة بيولوجيا الخلية . 137 (6): 1403-1419 . doi : 10.1083/jcb.137.6.1403 . PMC 2132541. PMID 9182671 .  
  22. ↑ بوير ب، تاكر جي سي، فاليس إيه إم، فرانك دبليو دبليو، ثيري جيه بي (أكتوبر 1989). "إعادة ترتيب بروتينات الديزموسوم والهيكل الخلوي أثناء الانتقال من التنظيم الظهاري إلى التنظيم الليفي في خلايا سرطان المثانة المستزرعة للفئران" . مجلة بيولوجيا الخلية . 109 (4 الجزء 1): 1495-1509 . doi : 10.1083/jcb.109.4.1495 . PMC 2115780. PMID 2677020 .  
  23. ↑ هيرفس م، هوبرت ب، سواريز-كارمونا م، ريشنر أ، سوسيز س، بيركس ج، وآخرون . (أبريل 2010). "تنظيم نظائر البروتين p63 بواسطة عوامل النسخ سنايل وسلاج في سرطان الخلايا الحرشفية البشري" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 176 (4): 1941-1949 . doi : 10.2353/ajpath.2010.090804 . PMC 2843482. PMID 20150431 .   
  24. ↑ ليندسي جيه، ماكديد إس إس، بيكارد إيه، ماكلوسكي كيه دي، ماكانس دي جيه (فبراير 2011). "دور دلتا إن بي 63 غاما في التحول الظهاري إلى اللحمي المتوسط" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (5): 3915-24 . doi : 10.1074/jbc.M110.162511 . PMC 3030392. PMID 21127042 .  
  25. ↑ بولدروب إل، كوتس بي جيه، غو إكس، نايلاندر كيه (ديسمبر 2007). "تنظم نظائر دلتا إن بي 63 بروتين CD44 والكيراتينات 4 و6 و14 و19 في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة". مجلة علم الأمراض . 213 (4): 384-391 . doi : 10.1002/path.2237 . PMID 17935121. S2CID 21891189 .  
  26. ↑ لارو إل، بيلاكوسا أ (نوفمبر 2005). "التحول الظهاري-اللحمي في النمو والسرطان: دور مسارات فوسفاتيديلينوسيتول 3' كيناز/AKT". أونكوجين . 24 ( 50): 7443-54 . doi : 10.1038/sj.onc.1209091 . PMID 16288291. S2CID 22198937 .  
  27. ^ Vlahopoulos SA، Logotheti S، Mikas D، Giarika A، Gorgoulis V، Zoumpourlis V (أبريل 2008). “دور ATF-2 في تكوين الأورام”. المقالات الحيوية . 30 (4): 314-27 . دوى : 10.1002/bies.20734 . اتش دي ال : 10442/7311 . بميد 18348191 . S2CID 678541 .  
  28. ↑ هوبر إم إيه، بيوغ إتش، ويرث تي (ديسمبر 2004). "التحول الظهاري-اللحمي: عامل النسخ NF-kappaB يحتل مركز الصدارة" . دورة الخلية . 3 (12): 1477-1480 . doi : 10.4161/cc.3.12.1280 . PMID 15539952 . 
  29. ↑ كاتوه واي، كاتوه إم (سبتمبر 2008). "إشارات هيدجهوج، والتحول الظهاري-الميزانشيمي، وmiRNA (مراجعة)". المجلة الدولية للطب الجزيئي . 22 (3): 271-275 . PMID 18698484 . 
  30. 1 2 ميكاليزي دي إس؛ فارابو إس إم؛ فورد إتش إل (2010). "التحول الظهاري-اللحمي في السرطان: أوجه التشابه بين النمو الطبيعي وتطور الورم" . مجلة بيولوجيا أورام الغدة الثديية . 15 (2): 117-134 . doi : 10.1007/s10911-010-9178-9 . PMC 2886089. PMID 20490631 .  
  31. ↑ كانغ واي، هي دبليو، تولي إس، غوبتا جي بي، سيرغانوفا آي، تشين سي آر، مانوفا-تودوروفا كيه، بلاسبرغ آر، جيرالد دبليو إل، ماساغوي جيه (2005). "انتقال سرطان الثدي إلى العظام بوساطة مسار مثبط الورم Smad" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 102 (39): 13909-13914 . Bibcode : 2005PNAS..10213909K . doi : 10.1073/pnas.0506517102 . PMC 1236573. PMID 16172383 .  
  32. ↑ تشانغ سي، تشاو سي، شيا دبليو، يانغ جيه، شيونغ واي، لي سي، يو دبليو، رحمان إس كيه، هسو جيه إل، لي إتش، ليو إم، تشين سي، يو دي، هونغ إم (2011). "ينظم البروتين p53 عملية التحول الظهاري-اللحمي (EMT) وخصائص الخلايا الجذعية من خلال تعديل الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA)" . مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 13 (3): 317-323 . doi : 10.1038/ncb2173 . PMC 3075845. PMID 21336307 .  
  33. ↑ ليم ر، ثيري جيه بي (2012). "التحولات الظهارية-اللحمية: رؤى من التطور" . التطور . 139 (19): 3471-3486 . doi : 10.1242/dev.071209 . PMID 22949611 . 
  34. 1 2 هاي إي دي (2005). "الخلية الميزانشيمية، دورها في الجنين، وآليات الإشارات المذهلة التي تُنشئها" . ديناميكيات التطور . 233 (3): 706-20 . doi : 10.1002 / dvdy.20345 . PMID 15937929. S2CID 22368548 .  
  35. ↑ كيروسو إل، برونر-فريزر إم (2012). "ما هو ضار في السرطان مفيد في الجنين: أهمية التحول الظهاري-الميزانشيمي في نمو العرف العصبي" . ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 23 (3): 320-332 . doi : 10.1016/j.semcdb.2012.03.010 . PMC 3345076. PMID 22430756 .  
  36. ↑ أحمد ن، ماينز-بانديرا س، كوين م أ، أونغر و ج، ديدهار س، أويرسبيرغ ن (2006). "المسارات الجزيئية المنظمة للتحول الظهاري-اللحمي المحفز بواسطة عامل نمو البشرة في ظهارة سطح المبيض البشري". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء الخلوية . 290 (6): C1532– C1542. doi : 10.1152/ajpcell.00478.2005 . PMID 16394028. S2CID 35196500 .  
  37. ↑ هاناهان د، واينبرغ ر.أ. (يناير 2000). "سمات السرطان" . الخلية . 100 (1): 57-70 . Bibcode : 2000Cell..100...57H . doi : 10.1016/ s0092-8674 (00)81683-9 . PMID 10647931. S2CID 1478778 .  
  38. ↑ هاناهان د، واينبرغ ر.أ. (مارس 2011). "سمات السرطان: الجيل القادم" . الخلية . 144 (5): 646-74 . doi : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . PMID 21376230 . 
  39. ↑ تشافر سي إل، واينبرغ آر إيه (مارس 2011). " منظور حول انتشار الخلايا السرطانية". مجلة ساينس . 331 (6024): 1559-1564 . رمز Bibcode : 2011Sci...331.1559C . doi : 10.1126/science.1203543 . PMID 21436443. S2CID 10550070 .  
  40. ↑ يي إكس، واينبرغ آر إيه (نوفمبر 2015). " اللدونة الظهارية-اللحمية: منظم مركزي لتطور السرطان" . اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 25 (11): 675-686 . doi : 10.1016/j.tcb.2015.07.012 . PMC 4628843. PMID 26437589 .  
  41. ↑ ماساغوي ج (2008). " عامل النمو المحول بيتا في السرطان" . مجلة الخلية . 134 (2): 215-229 . رمز Bibcode : 2008Cell..134..215M . doi : 10.1016/j.cell.2008.07.001 . PMC 3512574. PMID 18662538 .  
  42. ↑ تشو آي إم، لاي دبليو سي، أبريليكوفا أو، التوني إل إتش، كوروس-مهر إتش، غرين جيه إي (2013). "يُحفز التعبير عن GATA3 في خلايا سرطان الثدي ثلاثي السلبية MDA-MB-231 استجابةً مثبطةً للنمو لـ TGFβ" . PLOS ONE . 8 (4) e61125. Bibcode : 2013PLoSO...861125C . doi : 10.1371/ journal.pone.0061125 . PMC 3620110. PMID 23577196 .  
  43. ↑ راتناياكي، دبليو إس، وأبوستولاتوس، إيه إتش، وأوستروف، دي إيه، وأسيفيدو-دنكان، إم (2017). " مثبطان جديدان غير نمطيين لبروتين كيناز سي؛ ACPD وDNDA، يخففان بشكل فعال من تكاثر الخلايا والتحول الظهاري إلى اللحمي المتوسطي في الورم الميلانيني النقيلي مع تحفيز موت الخلايا المبرمج" . المجلة الدولية لعلم الأورام . 51 (5): 1370-1382 . doi : 10.3892/ijo.2017.4131 . PMC 5642393. PMID 29048609 .  
  44. ↑ راتناياكي، دبليو إس، وأبوستولاتوس، سي إيه، وأبوستولاتوس، إيه إتش، وشوت، آر جيه، وهوينه، إم إيه، وأوستروف، دي إيه، وأسيفيدو-دنكان، إم (2018). "ينشط بروتين كيناز سي-إيتا المسرطن الفيمينتين أثناء التحول الظهاري-اللحمي في الورم الميلانيني؛ دراسة تستند إلى مثبطات نوعية لبروتين كيناز سي-إيتا وبروتين كيناز سي-زيتا" . مجلة التصاق الخلايا والهجرة . 12 (5): 447-463 . doi : 10.1080/19336918.2018.1471323 . PMC 6363030. PMID 29781749 .  
  45. ↑ كاجياما هـ، شيباتا ك، تيراوتشي م، ياماشيتا م، إينو ك، ناوا أ، كيكاوا ف (أغسطس 2007). "مقاومة العلاج الكيميائي بالباكليتاكسيل تحفز التحول الظهاري-اللحمي وتعزز القدرة على الانتشار النقيلي لخلايا سرطان المبيض الظهاري" . المجلة الدولية للأورام . 31 (2): 277-283 . doi : 10.3892/ijo.31.2.277 . PMID 17611683 . 
  46. ↑ ريتشارد إم، زانوتو إم، مالبيلي جي، باسي جي، بيربيليني أو، تشيلوسي إم، وآخرون . (مارس 2015). "التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) الناجم عن التحفيز الالتهابي يُحفز خصائص مناعية معدلة شبيهة بالخلايا السدوية الميزانشيمية في الخلايا السرطانية" . المجلة البريطانية للسرطان . 112 (6): 1067-1075 . doi : 10.1038/bjc.2015.29 . PMC 4366889. PMID 25668006 .   
  47. ↑ ماني سا، قوه دبليو، لياو إم جي، إيتون إن، أيانان أ، تشو آي، بروكس إم، رينهارد إف، تشانغ سي سي، شيبيتسين إم، كامبل إل إل، بولياك ك، بريسكن سي، يانغ جي، واينبرغ را (2008). "إن الانتقال الظهاري الوسيطي يولد خلايا ذات خصائص الخلايا الجذعية" . خلية . 133 (4): 704– 15. بيب كود : 2008Cell..133..704M . دوى : 10.1016/j.cell.2008.03.027 . بمك 2728032 . بميد 18485877 .  
  48. ↑ سينغ أ، سيتلمان ج (2010). "التحول الظهاري-الميزانشيمي، والخلايا الجذعية السرطانية، ومقاومة الأدوية: محور شر ناشئ في الحرب على السرطان" . أونكوجين . 29 ( 34): 4741-4751 . doi : 10.1038/onc.2010.215 . PMC 3176718. PMID 20531305 .  
  49. ↑ فيشر كيه آر، دورانس إيه، لي إس، شينغ جيه، لي إف، وونغ إس تي، وآخرون . (نوفمبر 2015). "التحول الظهاري-الميزانشيمي ليس ضروريًا لانتقال السرطان إلى الرئة ولكنه يساهم في مقاومة العلاج الكيميائي" . نيتشر . 527 ( 7579): 472-476 . Bibcode : 2015Natur.527..472F . doi : 10.1038/nature15748 . PMC 4662610. PMID 26560033 .   
  50. ↑ Zheng X, Carstens JL, Kim J, Scheible M, Kaye J, Sugimoto H, et al. (نوفمبر 2015). "التحول الظهاري-الميزانشيمي غير ضروري للانتشار النقيل ولكنه يحفز مقاومة العلاج الكيميائي في سرطان البنكرياس" . Nature . 527 (7579): 525–530 . Bibcode : 2015Natur.527..525Z . doi : 10.1038 / nature16064 . PMC 4849281. PMID 26560028 .   
  51. 1 2 شامير إي آر، بابالاردو إي، جورجينز دي إم، كوتينيو كيه، تساي دبليو تي، عزيز كيه، وآخرون . (مارس 2014). "الانتشار المُحفَّز بواسطة Twist1 يحافظ على هوية الخلايا الظهارية ويتطلب وجود E-cadherin" . مجلة بيولوجيا الخلية . 204 (5): 839-56 . doi : 10.1083/jcb.201306088 . PMC 3941052. PMID 24590176 .   
  52. ↑ جاغوفا فاسوديفان وآخرون (أبريل 2019). "يُثبّط التعبير عن HDAC5 في خطوط خلايا سرطان الظهارة البولية التكاثر طويل الأمد، ولكنه قد يُعزز التحول الظهاري-الميزانشيمي" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 20 (9): 2135. doi : 10.3390/ ijms20092135 . PMC 6539474. PMID 31052182 .   
  53. ↑ كيبنر ن، ليبتون أ (فبراير 1981). "عامل محفز للانقسام الخلوي للخلايا الليفية المتحولة من الصفائح الدموية البشرية". أبحاث السرطان . 41 (2): 430-2 . PMID 6256066 . 
  54. ↑ موهل ر، غرين د، مور م أ، ناخمان ر ل، رافي س (يناير 1997). "الإنتاج التكويني والإفراز المحفز بالثرومبين لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية بواسطة الخلايا النواءية والصفائح الدموية البشرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (2): 663-668 . Bibcode : 1997PNAS...94..663M . doi : 10.1073 / pnas.94.2.663 . PMC 19570. PMID 9012841 .  
  55. ↑ لي جيه جيه، هوانغ واي كيو، باش آر، كارباتكين إس (فبراير 2001). "يحفز الثرومبين إطلاق أنجيوبويتين-1 من الصفائح الدموية". التخثر والإرقاء . 85 (2): 204-206 . doi : 10.1055/s-0037-1615677 . PMID 11246533. S2CID 33522255 .  
  56. ↑ أسويان، آر. كيه.، كوموريا، أ.، مايرز، سي. أ.، ميلر، دي. إم.، سبورن، إم. بي. (يونيو 1983). "عامل النمو المحول بيتا في الصفائح الدموية البشرية: تحديد موقع تخزين رئيسي، والتنقية، والخصائص" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 258 (11): 7155-60 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)32345-7 . PMID 6602130 . 
  57. ↑ أوفت م، هايدر ك.هـ، بيوغ هـ (نوفمبر 1998). "إشارات TGFβ ضرورية لغزو خلايا السرطان وانتشارها" . علم الأحياء الحالي . 8 (23): 1243-1252 . Bibcode : 1998CBio....8.1243O . doi : 10.1016/ s0960-9822 (07)00533-7 . PMID 9822576. S2CID 18536979 .  
  58. ↑ باكيويل إس جيه، نيستور بي، براساد إس، توماسون إم إتش، داولاند إن، ميهروترا إم، وآخرون . (نوفمبر 2003). "إنتغرينات بيتا 3 في الصفائح الدموية والخلايا العظمية ضرورية لانتقال السرطان إلى العظام" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (24): 14205-14210 . Bibcode : 2003PNAS..10014205B . doi : 10.1073 / pnas.2234372100 . PMC 283570. PMID 14612570 .   
  59. ↑ كاميرر إي، قاضي إيه إيه، دوونغ دي إن، كورنيليسن آي، أدفينكولا آر، كوفلين إس آر (يوليو 2004). "الصفائح الدموية، ومستقبلات البروتياز المنشطة، والفيبرينوجين في النقائل الدموية" . مجلة الدم . 104 (2): 397-401 . doi : 10.1182/blood-2004-02-0434 . PMID 15031212 . 
  60. ↑ هيرنانديز إي، لافين إم، دنتون سي جيه، غراسلي إي، باركر جيه (يونيو 1992). "سوء التشخيص المرتبط بكثرة الصفيحات الدموية لدى مرضى سرطان عنق الرحم" . مجلة السرطان . 69 (12): 2975-2977 . doi : 10.1002/1097-0142(19920615)69:12 < 2975::aid-cncr2820691218 > 3.0.co ; 2-a . PMID 1591690 . 
  61. ↑ زيميت إيه جي، مارث سي، مولر-هولزنر إي، داكسنبيشلر جي، دابونت أو (فبراير 1994). "أهمية كثرة الصفيحات الدموية لدى مريضات سرطان المبيض الظهاري". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 170 (2): 549-554 . doi : 10.1016/s0002-9378(94)70225-x . PMID 8116711 . 
  62. ↑ إيكيدا م، فوروكاوا هـ، إمامورا هـ، شيميزو ج، إيشيدا هـ، ماسوتاني س، وآخرون . (أبريل 2002). "سوء التشخيص المرتبط بكثرة الصفيحات الدموية لدى مرضى سرطان المعدة". حوليات جراحة الأورام . 9 (3): 287-291 . doi : 10.1245/aso.2002.9.3.287 . PMID 11923136 .  
  63. ↑ شيمادا هـ، أوهيرا ج، أوكازومي س، ماتسوبارا هـ، نابيا ي، هاياشي هـ، وآخرون . (مايو 2004). "كثرة الصفيحات الدموية المرتبطة بسوء التشخيص لدى مرضى سرطان المريء". مجلة الكلية الأمريكية للجراحين . 198 (5): 737-41 . doi : 10.1016/j.jamcollsurg.2004.01.022 . PMID 15110807 .  
  64. 1 2 3 إربنبيك إل، شون إم بي (أبريل 2010). "حلفاء قاتلون: التفاعل المميت بين الصفائح الدموية وخلايا السرطان المنتشرة" . مجلة الدم . 115 (17): 3427-3436 . doi : 10.1182/blood-2009-10-247296 . PMC 2867258. PMID 20194899 .  
  65. ↑ بالومبو جيه إس، تالميدج كيه إي، ماساري جيه في، لا جونيس سي إم، فليك إم جيه، كومبرينك كيه دبليو، وآخرون . (يناير 2005). "تزيد الصفائح الدموية والفيبرين (أو الفيبرينوجين) من احتمالية انتشار السرطان عن طريق إعاقة القضاء على الخلايا السرطانية بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية" . مجلة الدم . 105 (1): 178-185 . doi : 10.1182/blood-2004-06-2272 . PMID 15367435. S2CID 279285 .   
  66. ↑ جاي إل جيه، فيلدينغ-هابرمان بي (فبراير 2011). " مساهمة الصفائح الدموية في انتشار الأورام" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 11 (2): 123-134 . doi : 10.1038/nrc3004 . PMC 6894505. PMID 21258396 .  
  67. ↑ ثيري جيه بي (يونيو 2002). "التحولات الظهارية-اللحمية في تطور الورم". مراجعات الطبيعة. السرطان . 2 (6): 442-54 . Bibcode : 2002NatRC...2..442T . doi : 10.1038/nrc822 . PMID 12189386. S2CID 5236443 .  
  68. 1 2 يينغلينغ جيه إم، بلانشارد كيه إل، سوير جيه إس (ديسمبر 2004). "تطوير مثبطات إشارات TGF-beta لعلاج السرطان". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 3 (12): 1011-22 . doi : 10.1038/nrd1580 . PMID 15573100. S2CID 42237691 .  
  69. ↑ زو جيه، لوه إتش، زينغ كيو، دونغ زد، وو دي، ليو إل (يونيو 2011). "يُفرط في التعبير عن بروتين كيناز CK2α في سرطان القولون والمستقيم، ويُعدِّل تكاثر الخلايا وغزوها عبر تنظيم الجينات المرتبطة بالتحول الظهاري-الميزانشيمي" . مجلة الطب الانتقالي . 9 97. doi : 10.1186/1479-5876-9-97 . PMC 3132712. PMID 21702981 .  
  70. ↑ غودا سي، ساشديف إم، موثوسامي إس، كاباديا إم، بيتروفيتش-دوفات إل، هارتمان إم، وآخرون (2017). "كيناز الكازين II (CK2) كهدف علاجي للأورام الدموية الخبيثة". التصميم الصيدلاني الحالي . 23 (1): 95-107 . doi : 10.2174/1381612822666161006154311 . PMID 27719640 .  
  71. ↑ "منح CX-4945 تصنيف دواء اليتيم". مجلة أونكولوجي تايمز . 39 (5): 23. 10 مارس 2017. doi : 10.1097/01.cot.0000514203.35081.69 . ISSN 0276-2234 . 
  72. ↑ بهولا، ن. إي.، بالكو، ج. م.، دوغر، ت. س.، كوبا، م. ج.، سانشيز، ف.، ساندرز، م.، وآخرون . (مارس 2013). "تثبيط TGF-β يعزز فعالية العلاج الكيميائي ضد سرطان الثدي ثلاثي السلبية" . مجلة التحقيقات السريرية . 123 (3): 1348-1358 . doi : 10.1172/JCI65416 . PMC 3582135. PMID 23391723 .   
  73. 1 2 كوثاري أ.ن، مي ز، زابف م، كو ب.س (15 أكتوبر 2014). "علاجات سريرية جديدة تستهدف التحول الظهاري إلى اللحمي المتوسط" . الطب السريري والتحويلي . 3 e35: 35. doi : 10.1186/s40169-014-0035-0 . PMC 4198571. PMID 25343018 .  
  74. 1 2 3 4 روبايمول ر، سلاك ف.ج. (مارس 2017). "العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبوزي الميكروي: نحو عصر جديد لإدارة السرطان والأمراض الأخرى". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 16 (3): 203-222 . Bibcode : 2017NRvDD..16..203R . doi : 10.1038/nrd.2016.246 . PMID 28209991. S2CID 22956490 .  
  75. ↑ كروتزفيلدت ج، راجيفسكي ن، برايش ر، راجيف ك ج، توشل ت، مانوهاران م، ستوفيل م (ديسمبر 2005). "إسكات الحمض النووي الريبوزي الميكروي في الجسم الحي باستخدام "مضادات الحمض النووي الريبوزي الميكروي"Nature . 438 ( 7068): 685–9 . Bibcode : 2005Natur.438..685K . doi : 10.1038 / nature04303 . PMID 16258535. S2CID 4414240 .  
  76. ↑ هارازونو واي، موراماتسو تي، إندو إتش، أوزاوا إن، كاوانو تي، هارادا كيه، وآخرون . (14 مايو 2013). "miR-655 هو ميكرو آر إن إيه مثبط للتحول الظهاري-الميزانشيمي يستهدف ZEB1 وTGFBR2" . PLOS ONE . 8 (5) e62757. Bibcode : 2013PLoSO...862757H . doi : 10.1371/journal.pone.0062757 . PMC 3653886. PMID 23690952 .   
  77. 1 2 3 روتشيلد إس آي (4 مارس 2014). "علاجات الحمض النووي الريبوزي الميكروي في السرطان" . العلاجات الجزيئية والخلوية . 2 : 7. doi : 10.1186/2052-8426-2-7 . PMC 4452061. PMID 26056576 .  
  78. ↑ ليف هـ، تشانغ س، وانغ ب، تسوي س، يان ج (أغسطس 2006). "سمية الدهون الكاتيونية والبوليمرات الكاتيونية في توصيل الجينات". مجلة التحكم في الإطلاق . 114 (1): 100-109 . doi : 10.1016/j.jconrel.2006.04.014 . PMID 16831482 . 
  79. ↑ جيرشنغورن إم سي، هارديكار إيه إيه، وي سي، وآخرون (2004). "التحول الظهاري-الميزانشيمي يُولّد خلايا طلائعية بشرية تكاثرية لجزر لانغرهانس" . مجلة ساينس . 306 (5705): 2261-2264 . Bibcode : 2004Sci...306.2261G . doi : 10.1126/science.1101968 . PMID 15564314. S2CID 22304970 .   
  80. ↑ جيرشنغورن إم سي، جيراس-راكا إي، هارديكار إيه إيه، وآخرون (2005). "هل يتم توليد طلائع خلايا جزر لانغرهانس أفضل من خلال التحول الظهاري-الميزانشيمي؟" . دورة الخلية . 4 (3): 380-382 . doi : 10.4161/cc.4.3.1538 . PMID 15711124 .  
  81. ↑ أتوف ف، بارك تش، بيشولد ك، وآخرون (2007). "لا يوجد دليل على تحول الخلايا الظهارية إلى خلايا لحمية متوسطة في خلايا بيتا البنكرياسية للفئران في المختبر " . داء السكري . 56 (3): 699-702 . doi : 10.2337/db06-1446 . PMID 17327438 .  
  82. ↑ تشيس إل جي، أولوا-مونتويا إف، كيدر بي إل، وآخرون (2007). "الخلايا الشبيهة بالخلايا الليفية المشتقة من جزر لانغرهانس لا تنشأ عبر التحول الظهاري-اللحمي من خلايا Pdx-1 أو الخلايا الموجبة للأنسولين" . داء السكري . 56 (1): 3-7 . doi : 10.2337/db06-1165 . PMID 17110468 .  
  83. ↑ مورتون، ر. أ.، جيراس-راكا، إ.، ويلسون، ل. م .، وآخرون (2007). " الخلايا السلفية الصماء من جزر لانغرهانس في الفئران لا تتولد عن طريق التحول الظهاري-الميزانشيمي للخلايا بيتا الناضجة" . مجلة علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 270 ( 1-2 ): 87-93 . doi : 10.1016/j.mce.2007.02.005 . PMC 1987709. PMID 17363142 .   
  84. ↑ روس، هـ. أ.، بار، ي.، رافاسارد، ب.، وآخرون (2008). "تكاثر الخلايا المشتقة من خلايا بيتا البشرية البالغة في المختبر، كما كشف عنه تتبع سلالة الخلايا" . داء السكري . 57 (6): 1575-1583 . doi : 10.2337/db07-1283 . PMID 18316362 .  
  85. ↑ روس، هـ. أ.، رافاسارد، ب.، كير-كونتي، ج.، وآخرون . (2009). " التحول الظهاري-اللحمي في الخلايا المُوسَّعة في المختبر من خلايا بيتا البنكرياسية البشرية البالغة المُتتبَّعة السلالة" . PLOS ONE . 4 (7) e6417. Bibcode : 2009PLoSO...4.6417R . doi : 10.1371/journal.pone.0006417 . PMC 2712769. PMID 19641613 .   
  86. 1 2 جوجليكار إم في، جوجليكار في إم، جوجليكار إس في، وآخرون (2009). "تتكاثر خلايا البنكرياس الجنينية البشرية المنتجة للأنسولين في المختبر " . مجلة الغدد الصماء . 201 (1): 27-36 . doi : 10.1677/joe-08-0497 . PMID 19171567 .  
  87. ↑ جولي إم كيه، بواريتو إم، هوانغ بي، جيا دي، لو إم، بن يعقوب إي، وآخرون . (1 يناير 2015). "آثار النمط الظاهري الهجين الظهاري/اللحمي في النقائل السرطانية" . فرونتيرز إن أونكولوجي . 5 : 155. arXiv : 1505.07494 . Bibcode : 2015arXiv150507494J . doi : 10.3389 / fonc.2015.00155 . PMC 4507461. PMID 26258068 .   
  88. ↑ ناكايا واي، شينغ جي (نوفمبر 2013). "التحول الظهاري-الميزانشيمي في التكوين المورفولوجي النمائي". رسائل السرطان . 341 (1): 9-15 . doi : 10.1016/j.canlet.2013.02.037 . PMID 23462225 . 
  89. 1 2 تيان إكس جيه، تشانغ إتش، شينغ جيه (أغسطس 2013). "التحولات الثنائية المستقرة القابلة للعكس وغير القابلة للعكس التي تكمن وراء التحول الظهاري إلى اللحمي المتوسطي المحفز بواسطة TGFβ" . مجلة الفيزياء الحيوية . 105 (4): 1079-89 . arXiv : 1307.4732 . Bibcode : 2013BpJ...105.1079T . doi : 10.1016/j.bpj.2013.07.011 . PMC 3752104. PMID 23972859 .  
  90. 1 2 Zhang J, Tian XJ, Zhang H, Teng Y, Li R, Bai F, et al. (سبتمبر 2014). "يحدث التحول الظهاري-الميزانشيمي المُحفز بواسطة TGF-β من خلال التنشيط التدريجي لحلقات التغذية الراجعة المتعددة". Science Signaling . 7 (345): ra91. doi : 10.1126/scisignal.2005304 . PMID 25270257. S2CID 19143040 .   
  91. 1 2 لو إم، جولي إم كيه، ليفين إتش، أونوشيك جيه إن، بن يعقوب إي (نوفمبر 2013). " تنظيم تحديد مصير الخلايا الظهارية الهجينة اللحمية المتوسطة باستخدام الحمض النووي الريبوزي الميكروي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (45): 18144-18149 . Bibcode : 2013PNAS..11018144L . doi : 10.1073/pnas.1318192110 . PMC 3831488. PMID 24154725 .  
  92. ↑ سافانير ، ب. (أكتوبر 2010). "ظاهرة التحول الظهاري-اللحمي (EMT)" . حوليات علم الأورام . 21 (ملحق 7): 89-92. doi : 10.1093/annonc/mdq292 . PMC 3379967. PMID 20943648 .  
  93. ^ كوينسجارد، إلين ماري بوتني؛ كورسنيس، مونيكا سواريز؛ كورسنيس، رينرت؛ مويستو، سيفر أندرياس (أبريل 2024). "تتبع الخلية الواحدة كأداة لدراسة الأنماط الظاهرية لـ EMT" . أبحاث الخلايا التجريبية . 437 (1) 113993. دوى : 10.1016/j.yexcr.2024.113993 . اتش دي ال : 11250/3131366 . بميد 38485079 . 
  94. ↑ جيا د، جولي إم كيه، تريباثي إس سي، دين هولاندر ب، هوانغ ب، لو إم، وآخرون (2017). "تمييز الآليات الكامنة وراء استقرار التحول الظهاري-الميزانشيمي الثلاثي" . تقارب السرطان . 1 (1) 2. arXiv : 1701.01746 . Bibcode : 2017arXiv170101746J . doi : 10.1186/s41236-017-0005-8 . PMC 5876698. PMID 29623961 .   
  95. ↑ جولي إم كيه، تريباثي إس سي، جيا دي، موني إس إم، سيليكتاس إم، حناش إس إم، وآخرون . (مايو 2016). " استقرار النمط الظاهري الهجين الظهاري/اللحمي المتوسط" . أونكوتارجت . 7 (19): 27067-84 . doi : 10.18632/oncotarget.8166 . PMC 5053633. PMID 27008704 .   
  96. ↑ كاو، ي (20 أغسطس 2024). "غياب الأساس المنطقي في التحول الظهاري-اللحمي والمفاهيم ذات الصلة" . مجلة الخلية والعلوم الحيوية . 14 (1) 104. doi : 10.1186/s13578-024-01282-w . PMC 11334496. PMID 39164745 .  
  97. ↑ تارين، د؛ طومسون، إي دبليو؛ نيوغرين، دي إف (15 يوليو 2005). "مغالطة التحول الظهاري اللحمي في الأورام". أبحاث السرطان . 65 (14): 5996-6000 ، مناقشة 6000-1. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-0699 . PMID 16024596 .