TBX21

يُعد عامل النسخ TBX21 ، المعروف أيضًا باسم T-bet (عامل النسخ T-box المُعبَّر عنه في الخلايا التائية)، بروتينًا يُشفَّر في البشر بواسطة جين TBX21 . ^{[ 5 ]} على الرغم من أنه كان يُعتقد لفترة طويلة أنه مُنظِّم رئيسي للاستجابة المناعية من النوع الأول فقط، فقد تبين مؤخرًا أن T-bet له دور في تطور مجموعات فرعية مختلفة من الخلايا المناعية والحفاظ على استتباب الغشاء المخاطي. ^{[ 6 ]}

ينتمي هذا الجين إلى عائلة جينية محفوظة تطوريًا، تشترك في نطاق ارتباط بالحمض النووي يُعرف باسم صندوق T. تُشفّر جينات صندوق T عوامل نسخ تُشارك في تنظيم العمليات النمائية. هذا الجين هو النظير البشري لجين Tbx21/Tbet في الفئران. تُشير الدراسات التي أُجريت على الفئران إلى أن بروتين Tbx21 هو عامل نسخ خاص بخلايا Th1 ، يتحكم في التعبير عن السيتوكين المميز لخلايا Th1، وهو إنترفيرون غاما ( IFNγ ). كما يرتبط التعبير عن النظير البشري بالتعبير عن IFNγ في خلايا Th1 والخلايا القاتلة الطبيعية، مما يُشير إلى دور هذا الجين في بدء تطور سلالة Th1 من الخلايا السلفية Th الساذجة. ^{[ 5 ]}

تُعرف وظيفة T-bet بشكلٍ أفضل في الخلايا التائية المساعدة (Th). في الخلايا التائية المساعدة الساذجة، لا يُعبَّر عن هذا الجين بشكلٍ دائم، ولكن يمكن تحفيزه عبر مسارين إشاريين مستقلين، هما مسار IFNγ- STAT1 ومسار IL-12 - STAT4 . ويتطلب الوصول إلى النمط الظاهري Th1 المستقر تعاون كلا المسارين. كما يُثبَّت النمط الظاهري Th1 عن طريق كبح منظمات الأنماط الظاهرية الأخرى للخلايا التائية المساعدة ( Th2 و Th17 ). في سيناريو نموذجي، يُعتقد أن إشارات IFNγ ومستقبلات الخلايا التائية ( TCR ) تُحفِّز التعبير عن T-bet ، وبمجرد توقف إشارات TCR، يمكن أن تدخل الإشارات عبر مستقبل IL-12 حيز التنفيذ، حيث تم حجبها عن طريق كبح التعبير عن إحدى وحداته الفرعية (IL12Rb2) بواسطة إشارات TCR. تُعزِّز إشارات IL-2 التعبير عن IL-12R. يمكن اعتبار التعبير عن T-bet على مرحلتين بمثابة آلية أمان من نوع ما، تضمن أن تلتزم الخلايا بالنمط الظاهري Th1 فقط عند الرغبة في ذلك. ^{[ 6 ]}

T-bet controls transcription of many genes, for example proinflammatory cytokines like lymphotoxin-a, tumour necrosis factor and ifng, which is a hallmark cytokine of type one immunity.^[7][6] Certain chemokines are also regulated by T-bet, namely xcl1, ccl3, ccl4 and chemokine receptors cxcr3, ccr5. The expression of T-bet controlled genes is facilitated by 2 distinct mechanisms: chromatin remodelation via enzyme recruitment and direct binding to enhancer sequences promoting transcription or 3D gene structure supporting transcription. T-bet also recruits other transcription factors like HLX, RUNX1, RUNX3 which aid it in setting Th1 transcription profile.^[6]

Apart from promoting type 1 immune response (Th1), T-bet also suppresses the other types of immune response. Type 2 immune response (Th2) phenotype is repressed by sequestering of its master regulator, GATA3 away from its target genes. Gata3 expression is further silenced by promotion of silencing epigenetic changes in its region. In addition to that the Th2 specific cytokines are also silenced by binding of T-bet and RUNX3 to il4 silencer region. Type 17 immune response (Th17) phenotype is suppressed by RUNX1 recruitment, which disallows it to mediate Th17 specific genes, like rorc, a Th17 master regulator. Rorc is also silenced by epigenetic changes promoted by T-bet and STAT4.^[6]

يؤدي بروتين T-bet وظيفةً في الخلايا التائية السامة والخلايا البائية . ففي الخلايا التائية السامة، يُحفز إنتاج الإنترفيرون غاما (IFNγ) والإنزيم الحبيبي B ، وبالتعاون مع عامل النسخ EOMES، يُساهم في نضجها. أما في الخلايا البائية، فيبدو أن دور T-bet يتمثل في توجيهها نحو نمط الاستجابة المناعية من النوع الأول، والذي يتضمن إفراز الأجسام المضادة IgG1 وIgG3، والذي يرتفع عادةً أثناء العدوى الفيروسية. وتختلف هذه الخلايا البائية عن الخلايا البائية العادية بافتقارها إلى مستقبلات CD21 وCD27، ونظرًا لأنها خضعت لتغيير في فئة الأجسام المضادة، تُعتبر خلايا بائية ذاكرة. وقد ثبت أن هذه الخلايا تُفرز الإنترفيرون غاما، وأنها في المختبر تُحفز الخلايا التائية المساعدة الساذجة نحو النمط الظاهري Th1. كما تم تحديد مجموعات من الخلايا البائية الموجبة لـ T-bet في العديد من أمراض المناعة الذاتية، مثل الذئبة الحمامية الجهازية ، وداء كرون ، والتصلب المتعدد ، والتهاب المفاصل الروماتويدي . ^{[ 8 ]}

تبين أن بروتين T-bet يساهم في الحفاظ على استتباب الغشاء المخاطي والاستجابة المناعية المخاطية. وقد أصيبت الفئران التي تفتقر إلى الخلايا المناعية التكيفية وبروتين T-bet ( RAG -/-, T-bet -/-) بمرض مشابه لالتهاب القولون التقرحي البشري (ومن هنا جاء اسم TRUC)، والذي نُسب لاحقًا إلى فرط نمو البكتيريا سالبة الغرام ، وتحديدًا بكتيريا هيليكوباكتر تيفلونيوس . ويبدو أن اختلال التوازن الميكروبي ناتج عن عوامل متعددة، أولها غياب خلايا ILC1 ومجموعة فرعية من خلايا ILC3، لأن التعبير عن بروتين T-bet ضروري لنضجها. ثانيًا، يؤدي استئصال بروتين T-bet إلى زيادة مستويات عامل نخر الورم (TNF) ، حيث لا يتم تثبيط التعبير عنه في الخلايا المتغصنة ، ويصبح الجهاز المناعي أكثر ميلًا بعيدًا عن نمط Th1. ^{[ 9 ]}

• TBX21+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب