الخلايا اللمفاوية الفطرية

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 16 صور
الموسوعة الحرة

الخلايا اللمفاوية الفطرية ( ILCs ) هي أحدث عائلة مكتشفة من خلايا المناعة الفطرية ، وهي مشتقة من الخلايا السلفية اللمفاوية المشتركة (CLPs). استجابةً لتلف الأنسجة المرضي، تساهم الخلايا اللمفاوية الفطرية في المناعة عبر إفراز جزيئات الإشارة ، وتنظيم كلٍ من خلايا المناعة الفطرية والتكيفية. تُعد الخلايا اللمفاوية الفطرية خلايا مقيمة في الأنسجة بشكل أساسي، وتوجد في كلٍ من الأنسجة اللمفاوية (المرتبطة بالمناعة) وغير اللمفاوية، ونادرًا ما توجد في الدم. وهي وفيرة بشكل خاص على الأسطح المخاطية، حيث تلعب دورًا رئيسيًا في مناعة الأغشية المخاطية واستتبابها . تشمل الخصائص التي تسمح بتمييزها عن خلايا المناعة الأخرى الشكل اللمفاوي المنتظم ، وغياب مستقبلات المستضدات المعاد ترتيبها الموجودة على الخلايا التائية والبائية (بسبب غياب جين RAG )، والعلامات النمطية الموجودة عادةً على الخلايا النخاعية أو المتغصنة . [ 1 ]

استنادًا إلى الاختلاف في مسارات النمو، والنمط الظاهري، وجزيئات الإشارة المنتجة، قُسّمت الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) في عام 2013 إلى ثلاث مجموعات: 1 و2 و3. إلا أنه بعد مزيد من البحث، قُسّمت الآن إلى خمس مجموعات: الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، والخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s ) ، والخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني ( ILC2s ) ، والخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث ( ILC3s )، وخلايا محفز الأنسجة اللمفاوية (LTi). [ 2 ] تُشارك الخلايا اللمفاوية الفطرية في وظائف فسيولوجية متعددة، بما في ذلك استتباب الأنسجة ، وتكوين الأنسجة ، والتمثيل الغذائي ، والإصلاح، والتجديد. وتتشابه العديد من أدوارها مع أدوار الخلايا التائية ، ولذلك يُعتقد أنها النظير الفطري للخلايا التائية. [ 3 ] ويمكن أن يؤدي خلل تنظيم الخلايا اللمفاوية الفطرية إلى أمراض مناعية مثل الحساسية ، والربو القصبي ، وأمراض المناعة الذاتية . [ 4 ]

تصنيف

يبدأ نمو الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) استجابةً لوجود عوامل نسخ يتم تنشيطها بفعل عوامل بيئية دقيقة محيطة، مثل: السيتوكينات ، وروابط نوتش ، والإيقاع اليومي (تغيرات سلوكية فطرية تتبع دورة يومية). وبمجرد نضوجها، تفرز الخلايا اللمفاوية الفطرية السيتوكينات. ولذلك، يعتمد تصنيف الخلايا اللمفاوية الفطرية على الاختلافات في عوامل النسخ وملامح السيتوكينات المرتبطة بنمو ووظيفة الأنواع الفرعية المختلفة منها. [ 5 ]

الوظيفة المناعية للخلايا اللمفاوية الفطرية
المحفزاتإشارات الأنسجةخليةالوسطاءالوظيفة المناعية
الأورام

الميكروبات داخل الخلايا (الفيروسات، البكتيريا، الطفيليات)

IL-12

IL-15 IL-1B

رسم توضيحي لخلية ILC1/NK
إنترفيرون غاما

الجرانزيمات بيرفورين

المناعة من النوع الأول ( تنشيط البلاعم ، السمية الخلوية ، جذور الأكسجين الحرة )
الجزيئات الكبيرة خارج الخلية (الطفيليات والمواد المسببة للحساسية)IL-25

IL-33 TSLP

رسم توضيحي لخلية ILC2
IL-4 ، IL-5 ، IL-13 ، IL-9

AREG

المناعة من النوع الثاني ( إنتاج المخاط ، وتنشيط البلاعم البديلة ، وإصلاح المصفوفة خارج الخلوية /الأنسجة، وتوسع الأوعية الدموية ، وتنظيم درجة الحرارة)
الكائنات الدقيقة خارج الخلية (البكتيريا، الفطريات)IL-1B

IL-23

رسم توضيحي لخلية ILC3
IL-22 ، IL-17

عامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF) والليمفوتوكسين

المناعة من النوع الثالث ( البلعمة ، الببتيدات المضادة للميكروبات، بقاء الظهارة)
الخلايا المنظمة اللحمية المتوسطة ( حمض الريتينويك ، CXCL13 ، RANK-L )IL-1B

IL-23 IL-6

رسم توضيحي لخلية LTi
RANK ، TNF ، الليمفوكسين

IL-17 ، IL-22

تكوين البنى اللمفاوية الثانوية

المجموعة 1 ILCs

تتباعد سلالات الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) في مراحل مبكرة من تطورها، ويمكن التمييز بينهما من خلال اختلاف اعتمادهما على عوامل النسخ ، وقدرتهما على قتل الخلايا ، وتعبيرهما عن المؤشرات الخلوية المقيمة. الخلايا القاتلة الطبيعية هي خلايا سامة للخلايا، تدور في مجرى الدم، وتقتل الخلايا المصابة بالفيروسات والخلايا السرطانية . أما الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1)، فهي خلايا غير سامة للخلايا أو ذات سمية خلوية ضعيفة، ومقيمة في الأنسجة، وتؤدي وظيفة الدفاع ضد العدوى بالفيروسات وبعض أنواع البكتيريا .

نظراً لتشابه بعض الخصائص واختلافها بين الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s) والخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، فقد شكّل تصنيف الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول البشرية تحدياً. ينتج كلا النوعين من الخلايا الإنترفيرون غاما (IFN-γ) كسايتوكين رئيسي، ويتطلبان عامل النسخ T-bet للقيام بذلك. [ 6 ] كما يمكن لكلا النوعين إنتاج IFN-γ عند ارتفاع مستويات السيتوكينات IL-15 أو IL-12 في الأنسجة بعد الإصابة أو العدوى، ويفرزان TGFβ1 بالتزامن مع IFN-γ عند التحفيز. وهذا بدوره يحفز إعادة تشكيل ظهارة الأمعاء والمصفوفة خارج الخلوية. [ 7 ] كما أن التحفيز المشترك بواسطة IL-18 يزيد بشكل ملحوظ من مستويات IFN-γ. [ 8 ] يحفز إطلاق IFN-γ البلاعم والخلايا البلعمية أحادية النواة الأخرى ، مما يؤدي إلى تأثير مضاد للميكروبات للقضاء على العدوى داخل الخلايا. كما تساعد جذور الأكسجين الحرة التي ينتجها كلا النوعين من الخلايا في القضاء على العدوى. يمكن للخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s) والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) أيضًا إنتاج عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) ، مما يساهم بشكل أكبر في الاستجابة الالتهابية، وذلك اعتمادًا على التعبير الجزيئي الخاص بها.

توجد اختلافات في اعتماد الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) على عوامل النسخ . فعلى الرغم من أن كلا النوعين يستخدمان T-bet في نموهما، فقد وُجد أن الخلايا القاتلة الطبيعية موجودة في الكائنات الحية التي تفتقر إلى T-bet، بينما تعتمد الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول كليًا على وجوده. [ 6 ] ومع ذلك، فإن نمو الخلايا القاتلة الطبيعية يعتمد كليًا على وجود عامل النسخ Eomes، في حين أن الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول يمكنها النمو بشكل مستقل عن وجوده. [ 6 ] وهذا يعني أنه يمكن استخدام Eomes بشكل عام كعلامة للخلايا القاتلة الطبيعية، مما يشير إلى أن الخلايا القاتلة الطبيعية الناضجة هي Tbet+ Eomes+، بينما الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول هي Tbet+ Eomes-. [ 9 ]

تتشابه الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) في بعض المؤشرات الظاهرية، بما في ذلك: NK1.1 في الفئران، ومستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية (NCRs) مثل NKp44 و NKp46 في كل من البشر والفئران. [ 10 ] [ 6 ] كما تختلف في المؤشرات الظاهرية، بما في ذلك التعبير عن CD127 على الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول البشرية، والذي لا يوجد على جميع الخلايا القاتلة الطبيعية. بالإضافة إلى ذلك، لا يُعبر عن NKp80، وهو مؤشر للخلايا القاتلة الطبيعية البشرية، على الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول. في الفئران، ثبت أن CD200R يميز الخلايا القاتلة الطبيعية عن الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول. [ 11 ] لا تزال العلاقة بين سلالتي الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول والخلايا القاتلة الطبيعية غير واضحة بسبب غياب هذه المؤشرات المميزة على بعض خلايا NK/ILC1 في أنسجة معينة، أو بعد أحداث عدوى/التهاب معينة. وهذا يدعم نظرية الوظيفة النسيجية المتخصصة. [ 10 ] على سبيل المثال، على الرغم من أن CD127 يُعبر عنه بواسطة غالبية الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s)، إلا أنه غائب عن الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s) المقيمة في الغدد اللعابية، والتي لديها أيضًا القدرة على التعبير عن Eomes ، وهي سمة أساسية للخلايا القاتلة الطبيعية (NK). [ 12 ]

بسبب إنتاج الجرانزيمات والبيرفورين ، تُعتبر الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) النظير الفطري للخلايا التائية السامة CD8+، بينما تُعتبر الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول ( ILC1s) النظير الفطري للخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) ، وذلك بسبب إنتاجها للإنترفيرون غاما (IFN-γ) فقط دون نشاط سام للخلايا. [ 13 ]

المجموعة 2 ILCs

تُعدّ الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) خلايا مقيمة في الأنسجة، وتشارك في الاستجابة المناعية الفطرية للطفيليات، مثل العدوى بالديدان الطفيلية، من خلال المساعدة في إصلاح تلف الأنسجة. وتتواجد بكثرة في أنسجة الجلد، [ 14 ] [ 15 ] والرئة والكبد والأمعاء. [ 6 ] [ 16 ] وتتميز بإنتاج الأمفيريجولين ، والسيتوكينات من النوع الثاني، بما في ذلك IL-4 و IL-5 و IL-13 ، استجابةً لـ IL-25 و TSLP و IL-33 . [ 6 ] ونظرًا لبصمة السيتوكينات الخاصة بها، تُعتبر هذه الخلايا النظير الفطري للخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني (Th2) .

تُظهر هذه الخلايا علامات سطحية مميزة ومستقبلات للكيموكينات ، التي تُشارك في توزيع الخلايا اللمفاوية إلى مواقع أعضاء محددة. في البشر، تُظهر الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) علامات CRTH2 و KLRG1 و SST2 و CD161 و CD25 . [ 3 ] أما في الفئران، فتُظهر هذه الخلايا علامة CD44 ، ولكنها لا تُظهر علامة CD161 . [ 3 ]

تحتاج الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) إلى إنترلوكين-7 (IL-7) لنموها، حيث يقوم بتنشيط عوامل النسخ الأساسية RORα و GATA3 . كما أن GATA3 ضروري للحفاظ على وظيفة ILC2، إذ أن نقص GATA3 يثبط نمو ووظيفة هذه الخلايا.

على الرغم من اعتبارها متجانسة، يمكن تصنيف الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) إلى مجموعتين فرعيتين: الخلايا اللمفاوية الفطرية الطبيعية (nILC2s) والخلايا اللمفاوية الفطرية الالتهابية (iILC2s)، وذلك بناءً على استجابتها للإنترلوكين-33 (IL-33) والإنترلوكين-25 (IL-25). [ 3 ] تستجيب الخلايا اللمفاوية الفطرية الطبيعية للإنترلوكين-33 في الأنسجة في حالة مناعة طبيعية، بينما تستجيب الخلايا اللمفاوية الفطرية الالتهابية للإنترلوكين-25 أو للطفيليات المعوية . [ 3 ] تُظهر الخلايا اللمفاوية الفطرية الطبيعية مستويات أعلى من Thy1 و ST2 ، ومستويات أقل من KLRG1 . [ 3 ] تُظهر الخلايا اللمفاوية الفطرية الالتهابية مستويات أعلى من KLRG1، ومستويات أقل من Thy1 وST2. [ 3 ] بالإضافة إلى هاتين المجموعتين الفرعيتين، توجد مجموعة أخرى تُسمى خلايا ILC210، وتتميز بقدرتها على إنتاج الإنترلوكين-10 . [ 3 ]

المجموعة 3 ILCs

تشارك الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s) في الاستجابة المناعية الفطرية للبكتيريا والفطريات خارج الخلوية. وتلعب دورًا رئيسيًا في الحفاظ على توازن البكتيريا المعوية وتنظيم استجابات الخلايا التائية المساعدة من النوع 17 (Th17) . [ 17 ] توجد خلايا ILC3s لدى البالغين بشكل أساسي في الصفيحة المخصوصة للأمعاء واللوزتين، ولكنها توجد أيضًا في الطحال وبطانة الرحم والطبقة الساقطة والجلد. [ 18 ]

تعتمد الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s) على عامل النسخ RORγt في نموها ووظيفتها. [ 19 ] وتُعبّر هذه الخلايا عن RORγt استجابةً للإنترلوكين-1β والإنترلوكين-23، أو الإشارات المرضية. [ 20 ] يُعدّ الإنترلوكين-22 السيتوكين الرئيسي الذي تُنتجه خلايا ILC3s، ويلعب دورًا أساسيًا في الحفاظ على استتباب الأمعاء. مع ذلك، تُنتج خلايا ILC3s مجموعة متنوعة من السيتوكينات الأخرى، بما في ذلك الإنترلوكين-17، والإنترلوكين-22، والإنترفيرون-γ، وعامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF) ، وذلك تبعًا للمحفزات البيئية. [ 21 ]

يوجد نوعان فرعيان من الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s): الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث السالبة لمستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية (NCR- ) والخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث الموجبة لمستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية (NCR+). يُظهر مستقبل الخلايا القاتلة الطبيعية الموجب لمستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية (NKp46) على سطح خلايا ILC3s في الفئران، مقارنةً بمستقبل الخلايا القاتلة الطبيعية الموجب لمستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية (NKp44) على سطح خلايا ILC3s البشرية. [ 21 ] يمكن لبعض خلايا ILC3s أيضًا التعبير عن علامات أخرى للخلايا القاتلة الطبيعية، بما في ذلك NKp30 و CD56 . [ 22 ] تُنتج خلايا ILC3s السالبة لمستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية (NCR-) بشكل رئيسي الإنترلوكين-17A والإنترلوكين-17F، وفي بعض الحالات، تُنتج الإنترلوكين-22. [ 23 ] يمكن لخلايا ILC3s السالبة لمستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية (NCR-) أن تتمايز إلى خلايا ILC3s موجبة لمستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية (NCR+) عند زيادة مستويات التعبير عن T-bet. [ 5 ] على الرغم من تعبيرها عن علامات الخلايا القاتلة الطبيعية، تختلف خلايا ILC3s اختلافًا كبيرًا عن الخلايا القاتلة الطبيعية، حيث تختلف في مسارات نموها ووظائفها الفعالة.

الخلايا المحفزة للأنسجة اللمفاوية (LTi)

رسم تخطيطي يوضح خليتين من خلايا LTi، إحداهما من جنين والأخرى من شخص بالغ، مع وجود علامات النمط الظاهري المميزة لكل منهما على سطح الخلايا.
العلامات الظاهرية المختلفة الموجودة على خلايا LTi الموجودة في الجنين والبالغ. [ 24 ]

تُعتبر خلايا LTi سلالةً مستقلةً نظرًا لمسارها التطوري الفريد، ومع ذلك، غالبًا ما تُصنّف ضمن مجموعة ILC3 لتشابه خصائصها. ومثل ILC3، تعتمد خلايا LTi على RORγt. وتشارك في تكوين العقد اللمفاوية الثانوية وبقع باير من خلال تعزيز نمو الأنسجة اللمفاوية، وذلك عبر عمل الليمفوتوكسين ، وهو أحد أفراد عائلة TNF الفائقة . [ 6 ] وتُعدّ هذه الخلايا بالغة الأهمية خلال المرحلتين الجنينية والبالغة من تطور الجهاز المناعي، ولذلك تتواجد في الأعضاء والأنسجة في المراحل المبكرة من التطور الجنيني. [ 6 ] ولها دور محوري في تنظيم الأنسجة اللمفاوية الأولية والثانوية، وفي الأنسجة اللمفاوية لدى البالغين، حيث تُنظّم الاستجابة المناعية التكيفية وتحافظ على بنية الأنسجة اللمفاوية الثانوية. [ 25 ]

يُحفز إنتاجها بواسطة حمض الريتينويك ، وCXCL13، و RANK-L ، والسيتوكينات IL-1β، وIL-23، وIL-6. [ 26 ] تُظهر هذه الخلايا c-Kit ، وCCR6 ، وCD25 ، و CD127 ، و CD90 ، ولكنها لا تُظهر مستقبلات الخلايا التائية الطبيعية (NCRs). [ 6 ] يُعد التعبير عن OX40L مؤشرًا جيدًا آخر لخلايا LTi في الفئران والبشر البالغين. [ 24 ] يمكن أن تكون هذه الخلايا CD4+ أو CD4-. ومثل خلايا ILC3، تُنتج خلايا LTi عند تنشيطها في الغالب IL-17A ، و IL-17F ، وIL-22. [ 23 ] ويتم ذلك بواسطة RANK، وTNF ، وIL-17، وIL-22.

تحفز خلايا LTi التعبير عن جين AIRE ، وهو الجين المنظم للمناعة الذاتية، من خلال السماح بتطور الخلايا الظهارية التيموسية الجنينية. [ 24 ] ويتم ذلك عبر إشارات الليمفوكسين α4β7 وRANK-L. [ 24 ] كما تسمح خلايا LTi ببقاء خلايا الذاكرة التائية CD4+ ، وبالتالي استجابات الذاكرة المناعية، داخل العقد اللمفاوية المتكونة حديثًا. [ 24 ] ويتم ذلك عبر أعضاء عائلة TNF الفائقة OX40L و CD30L ، اللذين يرسلان إشارات إلى خلايا CD4+ التائية. [ 24 ] يمكن استخدام هذا الدور للوقاية من أمراض المناعة الذاتية وتعزيز استجابات الذاكرة بعد التطعيم. [ 24 ]

تطوير

لم يتضح فهمنا للمسارات المشاركة في تطور الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) إلا في السنوات القليلة الماضية، حيث استندت معرفتنا بشكل أساسي إلى مسارات الفئران. [ 6 ] تتمتع الخلايا اللمفاوية السلفية الشائعة (CLPs) بالقدرة على التمايز إلى عدد من أنواع الخلايا المختلفة، بما في ذلك الخلايا التائية والخلايا البائية والخلايا اللمفاوية الفطرية، وذلك تبعًا للإشارات الخلوية الموجودة. وباستثناء الخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، تتطلب جميع الخلايا اللمفاوية الفطرية إشارات الإنترلوكين-7 (IL-7) للبقاء على قيد الحياة. ويبدو أن مثبط النسخ ID2 يعاكس تمايز الخلايا البائية والتائية ، مما ينتج عنه طليعة تعتمد على ID2 يمكنها التمايز لاحقًا باستخدام عوامل نسخ خاصة بالسلالة. [ 4 ]

تعتمد الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) على جين تنشيط إعادة التركيب (RAG)، بدلاً من ذلك، على إشارات السيتوكين من خلال سلسلة مستقبلات السيتوكين غاما المشتركة ومسار كيناز JAK3 من أجل النمو. [ 27 ]

التطور المبكر

مخطط انسيابي لمسارات التطور المختلفة للمجموعات الفرعية الخمس من خلايا ILC، بدءًا من السلف اللمفاوي المشترك، بما في ذلك عوامل النسخ المختلفة التي تحتاجها كل منها للتطور.
مخطط توضيحي لتطور الخلايا اللمفاوية الفطرية، يعتمد بشكل أساسي على مسارات التمايز في الفئران. [ 6 ]

تُشتق الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) من الخلايا السلفية اللمفاوية الفطرية المشتركة (CILPs)، والتي بدورها مشتقة من الخلايا السلفية اللمفاوية الشائعة (CLPs)، القادرة على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا اللمفاوية، بما في ذلك الخلايا التائية والبائية. [ 6 ] ويمكن للخلايا السلفية اللمفاوية الفطرية المشتركة (CILPs) أن تتمايز إلى طلائع الخلايا القاتلة الطبيعية (NKP)، أو إلى الخلايا السلفية اللمفاوية الفطرية المساعدة المشتركة (CHILPs) التي وُصفت مؤخرًا. [ 6 ] ويمكن للخلايا السلفية اللمفاوية الفطرية المساعدة المشتركة (CHILPs) أن تتمايز بدورها إلى طلائع الخلايا السلفية المحفزة للأنسجة اللمفاوية (LTiPs)، وطلائع الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCPs). وتحدد العوامل الموجودة في البيئة الدقيقة مسار تطور الخلايا السلفية اللمفاوية الشائعة (CLPs) نحو أنواع فرعية محددة من الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs)، بما في ذلك روابط نوتش، والسيتوكينات، والإيقاع اليومي، والتعبير عن عوامل النسخ.

تحديد الخلية السلفية للخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCP)

يتطلب تطور الخلايا اللمفاوية السلفية المشتركة (CLPs) إلى خلايا لمفاوية سلفية مشتركة من النوع الأول (CILPs) ثم إلى خلايا لمفاوية فطرية (ILCs) وجود عامل النسخ ID2 ، الذي يعمل على كبح مصائر الخلايا اللمفاوية التي تُنتج الخلايا التائية والبائية. [ 27 ] ويتم ذلك عن طريق تقليل نشاط عوامل النسخ E-box ( E2A وE2-2 و HEB )، وهي عوامل بالغة الأهمية في تطور الخلايا البائية والتائية. [ 27 ] في البداية، كان يُعتقد أن ID2 ضروري لكي تتمايز الخلايا اللمفاوية السلفية المشتركة إلى جميع المجموعات الفرعية من الخلايا اللمفاوية الفطرية، إلا أن الأبحاث أظهرت أن تعطيل جين ID2 أثناء تطور الخلايا اللمفاوية السلفية المشتركة يُعيق تطور جميع المجموعات الفرعية من الخلايا اللمفاوية الفطرية باستثناء الخلايا السلفية للخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، التي لا تعتمد على وجود ID2. [ 28 ] نتيجةً لهذا الإدراك، تم تحديد مجموعة من الخلايا السلبية للسلالة (وهو شرط أساسي لأي خلية سلفية حقيقية)، والتي كانت تعتمد كليًا على وجود ID2، وتُظهر علامات رئيسية أخرى للخلايا اللمفاوية الفطرية، بنمط ظاهري: Lin-ID2+IL7Ra+CD25-α4β7+، والتي تُعرف الآن باسم الخلايا السلفية اللمفاوية الفطرية الشبيهة بالخلايا المساعدة المشتركة (CHILPs). [ 28 ] وقد سُميت "شبيهة بالخلايا المساعدة المشتركة" نظرًا لتشابهها مع مصائر الخلايا التائية المساعدة الفعالة.

الاعتماد على عامل النسخ

تعتمد كل مرحلة من مراحل التمايز على التعبير عن عوامل نسخ مختلفة، بما في ذلك: NFIL3 ، و TCF-1 ، و ETS1 ، وGATA3، وPLZF، وT-bet، وEomes، و RUNX3 ، وRORα، و Bcl11b ، وGfi1 ، وRORγt، و AhR . [ 6 ] يؤدي التعبير المنسق لهذه العوامل النسخية المحددة إلى تنشيط أو تثبيط الجينات المستهدفة الحاسمة في تمايز مجموعات الخلايا اللمفاوية الفرعية. [ 27 ] على وجه الخصوص، يتحكم Nfil3، الذي يُنظَّم تعبيره بواسطة السيتوكينات، في تمايز الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) عبر عوامل النسخ Id2، وRORγt، وEomes، و Tox . [ 29 ] يوفر هذا دليلاً على أن إشارات الأنسجة تلعب دورًا رئيسيًا في تحديد مصير الخلايا في سلالات الخلايا اللمفاوية الفطرية.

الأصل والهجرة

تشير الدراسات إلى أن الموقع الأساسي لتطور الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILC) هو الكبد لدى الجنين، ونخاع العظم لدى البالغين، حيث وُجدت الخلايا اللمفاوية السلفية الشائعة (CLPs) والخلايا السلفية القاتلة الطبيعية (NKPs) والخلايا اللمفاوية السلفية للخلايا الجذعية المكونة للدم (CHILPs). [27] ثم تخرج هذه الخلايا وتنتشر في الدم حتى تصل إلى أنسجتها المستهدفة، وذلك بفضل ترميز جزيئات الالتصاق والكيموكينات . [ 27 ] ومع ذلك ، فقد ثبت أيضًا أن نضوج الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) يمكن أن يحدث خارج الأنسجة اللمفاوية الأولية، على غرار نضوج الخلايا التائية المساعدة الساذجة.

وُجدت طلائع الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) وطلائع الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3) في لوزتي الإنسان، كما وُجدت طلائع الخلايا اللمفاوية الفطرية الجنينية (ILC3) في أمعاء الفأر، حيث تتراكم في بقع باير. [ 30 ] [ 31 ] يُحفز حمض الريتينويك، الذي تُنتجه أنواع عديدة من الخلايا، مثل الخلايا العصبية والخلايا المتغصنة والخلايا السدوية ، تمايز الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3) على حساب الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2)، وهو ضروري لنضجها الكامل. [ 27 ] إضافةً إلى ذلك، يُعد مستقبل الأريل الهيدروكربوني (AhR)، الذي يُمكن تنشيطه بواسطة الروابط المُنتجة بعد هدم الطعام، ضروريًا للحفاظ على وظيفة وتعبير الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3) في الأمعاء. [ 30 ]

وظيفة

تشارك الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) في استجابتنا المناعية لمسببات الأمراض في جميع الأعضاء، وخاصةً على الأسطح المخاطية. [ 13 ] وهي عنصر أساسي في الاستجابة المناعية الفطرية لقدرتها على إفراز السيتوكينات المنظمة للمناعة بسرعة، كما أنها تلعب دورًا في تشكيل الاستجابة المناعية التكيفية من خلال التفاعل مع خلايا مناعية أخرى. وتحدد البيئة الدقيقة للأنسجة التي تتواجد فيها هذه الخلايا وتضبط بدقة التعبير عن أنماط الخلايا اللمفاوية الفطرية المتنوعة، مما يسهل تفاعلها في وظائف فعالة متعددة.

يُمكّن التموضع الاستراتيجي والتجذر العميق للخلايا اللمفاوية الفطرية داخل الأنسجة من الحفاظ على التوازن الداخلي، وبالتالي الحفاظ على وظائف الأنسجة السليمة. ومع ذلك، فإن للخلايا اللمفاوية الفطرية أيضًا أدوارًا ضارة في مواقع مخاطية مختلفة. [ 32 ]

بما أن وظيفة الخلايا اللمفاوية الفطرية مرتبطة بتمركزها النسيجي المحدد، فإن تحديد الإشارات المشاركة في تمركزها وأنماط هجرتها سيكون مهماً في تحديد سبل جديدة لعلاج الأمراض. [ 21 ]

عدوى الديدان الطفيلية وإصلاح الأنسجة

تتمثل إحدى الخصائص الأساسية للمناعة من النوع الثاني، وبالتالي خلايا ILC2، في التعامل مع الكائنات الحية كبيرة الحجم التي لا يمكن هضمها، مثل الديدان الطفيلية . [ 33 ] في الأمعاء، واستجابةً للإصابة بالديدان الطفيلية، تفرز الخلايا الظهارية مستويات عالية من إنترلوكين-25، مما ينشط خلايا ILC2. تنتج خلايا ILC2 إنترلوكين-13، الذي يحفز تمايز خلايا ظهارية إضافية، عبر مسارات إشارات Notch. يسمح هذا التوجيه بإعادة تشكيل الأنسجة لتمكين طرد الديدان الطفيلية، وغيرها من مسببات الأمراض الكبيرة.

يحفز الإنترلوكين-13 أيضًا الخلايا التائية، مما يؤدي إلى استجابات فسيولوجية إضافية لطرد الطفيلي. [ 34 ] تحفز الخلايا التائية إفراز المخاط من الخلايا الكأسية، وانقباض العضلات الملساء ، كما تفرز إشارات تجذب الخلايا البدينة والحمضات إلى الموقع، مما يحفز تكاثر الخلايا البائية. [ 34 ]

قد تؤدي العدوى إلى تلف الأنسجة نتيجة لهجرة الديدان الطفيلية. تلعب الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) دورًا محوريًا في إصلاح تلف الأنسجة بعد العدوى، وذلك من خلال إنتاج روابط مثل AREG لمستقبلات عامل نمو البشرة، مما يُسهّل تمايز الخلايا الظهارية لإصلاح الأنسجة. [ 6 ] وهذا بدوره يُعزز وظيفة الحاجز الظهاري ويُبطئ دخول العامل الممرض. [ 34 ]

مخطط انسيابي مع صور لخلايا ILC من المجموعة 1 و 2 و 3، وأدوارها الفردية في إصلاح الأنسجة وتجديدها.
الأنواع الفرعية المختلفة للخلايا اللمفاوية الفطرية وكيفية تورطها في إصلاح الأنسجة وتجديدها بعد الإصابة بأعضاء متضخمة مثل الديدان الطفيلية. [ 6 ]

في العديد من البيئات النسيجية، ترتبط الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) بخلايا غير مكونة للدم، مثل الخلايا السدوية. في الرئة، تتمركز الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) بشكل مميز في الخلايا السدوية، التي تفرز إنترلوكين-33 (IL-33) وبروتين TSLP، مما يعزز استتباب الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني، سواء في الحالة الطبيعية أو استجابةً للعدوى بالديدان الطفيلية، بعد أن تتطور الديدان في الأمعاء وتنتقل إلى الرئة عبر الدم. [ 35 ]

تتمركز الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) في الرئة بالقرب من الأوعية الدموية، مما يسمح باستقطاب الحمضات من الدم. كما تتمركز هذه الخلايا داخل المسالك الهوائية، حيث قد تتراكم مسببات الأمراض المحتملة. وهذا يعني أنها على اتصال وثيق بالخلايا العصبية الصماء ، التي تنشط الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) عبر إطلاق الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين . [ 36 ] وتؤكد دراسات أخرى أيضًا تنظيم وظيفة الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILC) عبر الدوائر العصبية .

بالإضافة إلى ذلك، تُطلق الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) والنوع الثالث (ILC3) جذور الأكسجين الحرة وإنزيمات مُدمرة قاتلة استجابةً للعدوى المرضية، مما يُسبب تلفًا لأنسجة الجسم. ويتم تنسيق استجابات إصلاح الأنسجة بواسطة الاستجابة المناعية من النوع الثاني، بعد أن تُنظف الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول والنوع الثالث الأنسجة من الميكروبات والحطام.

الغشاء المخاطي المعوي

تتعرض الخلايا اللمفاوية الفطرية المعوية (ILCs) للمستقلبات الغذائية والميكروبية والداخلية. ويتم توجيه هذه الخلايا إلى الأمعاء الدقيقة بواسطة الإنتغرين α4β7 والمستقبل CCR9. تُعبر الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) عن CCR9 في نخاع العظم، لذا يمكنها التوجه مباشرة إلى الأمعاء، ومع ذلك، فإن حمض الريتينويك ضروري للسماح بتعبير CCR9 على الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s) والنوع الثالث (ILC3s).

تُسهّل الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) الحفاظ على سلامة الحاجز المعوي، مما يحمي من العدوى البكتيرية والفيروسية المختلفة. وتُعدّ الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s) المجموعة الفرعية الأكثر وفرة في أمعاء البالغين والأجنة على حد سواء. [ 37 ] يتغير توزيع الخلايا اللمفاوية الفطرية في الأمعاء أثناء النمو، وهي موزعة بشكل غير متساوٍ في جميع أجزاء الجهاز الهضمي. ويتم هذا التوزيع إلى مواقع مختلفة داخل الأمعاء عبر مسارات إشارات متميزة. [ 38 ] في البشر، حوالي 70% من الخلايا اللمفاوية الفطرية المعوية تحمل مستقبلات NCR+، و15% منها لا تحمل هذه المستقبلات. [ 39 ]

رسم تخطيطي يوضح المجموعات الفرعية المختلفة للخلايا اللمفاوية الفطرية (ILC) الموجودة في الغشاء المخاطي المعوي، وكيفية تفاعلها مع بعضها البعض ومع الخلايا الفعالة المختلفة، للحفاظ على استتباب الأمعاء. تتضمن الصورة السيتوكينات المشاركة في الإشارات بين مختلف أنواع الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILC) والظهارة المعوية.
الخلايا اللمفاوية الفطرية وبعض أدوارها الرئيسية في الغشاء المخاطي المعوي، مما يسمح بالحفاظ على التوازن المعوي، من خلال السيتوكينات والخلايا المؤثرة المرتبطة بها.

تتفاعل الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s) مباشرةً مع البكتيريا المعوية ، مُنشئةً شبكةً بين الميكروبات المعوية والجسم المضيف، مما يُعزز التوازن الداخلي. تُحدّ ILC3s من استعمار العديد من البكتيريا الضارة في الأمعاء، عبر إفراز الإنترلوكين-22 (IL-22)، الذي يُحفز الخلايا الظهارية على إنتاج الببتيدات المضادة للميكروبات. [ 40 ] يُحفز إنتاج IL-22 نتيجةً لإنتاج IL-23 وIL-1β بواسطة البلاعم والخلايا المتغصنة، وهو يُعزز التئام الطبقة المخاطية. [ 3 ] على سبيل المثال، يُمكن لـ IL-22 أن يُعزز إصلاح تلف الأمعاء بعد العلاج الكيميائي أو الإشعاعي . تُنظم ILC3s احتواء البكتيريا المتعايشة في تجويف الأمعاء، مما يسمح بتعريضها للخلايا البلعمية في الصفيحة المخصوصة، مُؤدياً إلى تنشيط الخلايا التائية. على الرغم من قدرتها على عرض المستضدات عبر مستقبلات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية ، تفتقر الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3 ) إلى جزيئات التحفيز المشترك ، وبالتالي تلعب دورًا في خمول الخلايا التائية ، مما يعزز تحمل البكتيريا المتعايشة المفيدة. [ 39 ] لذا، تُعد العلاقة بين الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3) والخلايا التائية في الأمعاء بالغة الأهمية للحفاظ على التوازن، إذ قد يحدث تنشيط غير مُنضبط للخلايا التائية في غياب الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث. إضافةً إلى ذلك، تلعب الميكروبات المعوية دورًا في ضبط إنتاج الإنترلوكين-22 (IL-22) بواسطة الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث، فعلى سبيل المثال، تنظم البكتيريا الخيطية المجزأة في اللفائفي إنتاج الإنترلوكين-22 وتسمح بتمايز الخلايا التائية المساعدة من النوع 17 (Th17). [ 41 ] [ 42 ]

تتفاعل الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s) مع الجهاز العصبي المعوي للحفاظ على استتباب الأمعاء، فاستجابةً للبكتيريا، تفرز الخلايا الدبقية في الصفيحة المخصوصة عوامل التغذية العصبية ، التي تحفز، عبر مستقبل RET المنظم للأعصاب ، إنتاج الإنترلوكين-22 (IL-22) بواسطة ILC3s. [ 43 ] كما يمكن للخلايا المتغصنة إنتاج الإنترلوكين-23 (IL-23) أثناء الإجهاد الناجم عن مسببات الأمراض، مما ينشط أيضًا ILC3s ويسمح بإنتاج IL-22. إحدى الآليات التي ينظم بها IL-22 الميكروبات الموجودة في الأمعاء هي من خلال أنماط الغلكزة للخلايا الظهارية. [ 44 ] يتحكم التعبير عن IL-22 والليمفوكسين بواسطة ILC3s في التعبير عن إنزيم فوكوزيل ترانسفيراز 2، الذي يسمح بفوكوزيل الخلايا الظهارية، مما يوفر مصدرًا غذائيًا للبكتيريا الموجودة في تجويف الأمعاء. [ 44 ]

تتعرف الخلايا المناعية على روابط مستقبلات الأريل الهيدروكربونية (AHR) من النظام الغذائي أو الميكروبات المعوية، مما ينظم نمو الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILC) ووظائف الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) في الأمعاء. واستجابةً لمستقلبات التربتوفان، تحافظ إشارات مستقبلات الأريل الهيدروكربونية على التعبير عن إنترلوكين-22 (IL-22) واستتباب الأمعاء. [ 6 ] يعزز حمض الريتينويك، الذي تنتجه الخلايا المتغصنة، التعبير عن مستقبلات التوجيه المعوي على الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) والنوع الثالث (ILC3)، ويحسن وظيفة ILC3 عن طريق زيادة تنظيم RORγt وإنترلوكين-22. [ 6 ] كما يوجد تواصل بين البلاعم وILC3، عبر إنتاج عامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF) المدفوع بـ RORγt، والذي يعتمد على الإشارات الميكروبية، وإنتاج إنترلوكين-1 بيتا (IL-1β) بواسطة البلاعم. [ 39 ] يؤدي نقص فيتامين أ الغذائي إلى انخفاض غير طبيعي في أعداد ILC3، وبالتالي انخفاض إنتاج إنترلوكين-22، وزيادة القابلية للإصابة بالعدوى. في المقابل، يثبط حمض الريتينويك تكاثر الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2) عن طريق خفض مستوى IL-7Ra ، وقد ثبت أن نقص فيتامين أ يعزز مقاومة الفئران للعدوى بالديدان الطفيلية بواسطة الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2). [ 39 ] ولذلك، تشكل الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3) شبكة من التفاعلات للحفاظ على التوازن المعوي، بين الميكروبيوم ، والظهارة المعوية، والخلايا العصبية الدبقية، والخلايا المناعية الأخرى.

تتواجد خلايا LTi في بقع باير والجريبات اللمفاوية ، وتتفاعل مع الخلايا البائية لتسهيل إنتاج الغلوبولين المناعي A (IgA) ، مما يعزز التعايش بين المضيف والميكروبات المحلية. [ 45 ] تنتج الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s) والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) الإنترفيرون غاما (IFN-γ) لمكافحة مسببات الأمراض داخل الخلايا. عند الإصابة ببكتيريا المطثية العسيرة (C. dificile) ، تتعاون الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s) والنوع الثالث (ILC3s) لمكافحة العدوى. [ 46 ] تحفز الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) تمايز الخلايا الكأسية وإنتاج المخاط في الأمعاء لحماية الأنسجة من التلف عند الإصابة بالطفيليات.

البيئة الدقيقة للورم

تتمتع مجموعات مختلفة من الخلايا اللمفاوية الفطرية بالقدرة على التأثير على تكوين الأورام بعدة طرق. [ 47 ] [ 48 ]

تُعدّ الخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة الأولى (ILCs) المجموعة الأكثر فعالية في مكافحة الأورام، حيث تمتلك الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) القدرة على التعرّف على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC class I) المفقودة على سطح الخلايا السرطانية. [ 49 ] وبهذه الطريقة، تعمل هذه الخلايا بشكل تكميلي مع الخلايا التائية السامة التي تتعرّف على الخلايا السرطانية التي تعرض مستضدًا غريبًا على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC class I) وتقتلها. [ 50 ] [ 51 ] تُعبّر الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) عن عدد من مستقبلات تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) على سطح الخلية، والتي تتميز بخصوصية تجاه الروابط المُستحثة بالإجهاد والمفرطة التعبير على سطح الخلايا السرطانية. راجع صفحة الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) لمزيد من المعلومات حول دورها في مراقبة الأورام.

تؤثر الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s) على البيئة الدقيقة للورم من خلال إنتاج السيتوكينات IFN-γ وTNF-α، والتي تعمل في بداية الاستجابة المناعية على استقطاب خلايا مناعية أخرى، مثل البلاعم M1 والخلايا المتغصنة والخلايا التائية السامة ، إلى موقع الورم، مما يخلق بيئة التهابية. [ 52 ] إذا نجحت هذه العملية، فإن استقطاب هذه الخلايا سيؤدي إلى قتل الخلايا السرطانية، ولكن في بعض الحالات، قد يلعب IFN-γ وTNF-α دورًا في تحفيز الخلايا المناعية المثبطة للمناعة، مثل الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع (MDSCs) ، وبالتالي السيتوكينات المضادة للالتهاب، مما يسمح ببيئة مناعية تستطيع الخلايا السرطانية الإفلات منها. [ 53 ] [ 54 ] [ 48 ]

يعتمد دور الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني والثالث في مراقبة الأورام على البيئة الدقيقة التي تواجهها في أنسجتها المقيمة.

تُنتج الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) السيتوكينات التي تُعزز الاستجابة المناعية المضادة للالتهاب، مثل إنترلوكين-13 (IL-13) وإنترلوكين-4 (IL-4) والأمفيريجولين، مما يُحفز نمو الورم. [ 55 ] مع ذلك، في بعض الحالات، قد تُنتج الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) إنترلوكين-5 (IL-5)، مما يُعزز الاستجابة السامة للخلايا من الحمضات، وبالتالي الاستجابة المضادة للورم. [ 56 ] [ 57 ]

يمكن أن تشارك الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s) في بيئات داعمة أو مضادة لتكوّن الأورام. إذ يُمكن أن يدعم إنتاج الإنترلوكين-17 (IL-17) نمو الأورام وانتشارها، نظرًا لقدرته على زيادة نفاذية الأوعية الدموية. في المقابل، يُمكن أن يُحفّز ارتفاع مستوى معقد التوافق النسيجي الرئيسي من النوع الثاني (MHC Class II) على سطحها الخلايا التائية المساعدة (CD4+ T)، مما يُؤدي إلى تأثير مضاد لتكوّن الأورام. [ 58 ] بالإضافة إلى ذلك، أشارت التقارير إلى أن الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s) تُعزز تكوين البنى اللمفاوية الثالثية في سرطان الرئة، مما يُؤدي دورًا وقائيًا. [ 59 ]

الكبد والتمثيل الغذائي

مخطط انسيابي يعرض خلايا ILC1/2/3، وأدوارها الفردية التي تلعبها أثناء عملية التمثيل الغذائي، وكيفية تفاعلها مع بعضها البعض.
الأنواع الفرعية المختلفة للخلايا اللمفاوية الفطرية وكيفية تورطها في عملية التمثيل الغذائي. [ 6 ]

تتواجد جميع أنواع الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILC) في الكبد، وتُنظّم الاستجابة المناعية لحماية الأنسجة من العدوى الفيروسية والبكتيرية. [ 60 ] تُعدّ الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s) النوع السائد في الكبد، حيث يُعزز إنتاجها للإنترفيرون غاما (IFN-γ) بقاء الخلايا الكبدية . [ 61 ] يعتمد إنتاج IFN-γ بواسطة ILC1s على التعبير عن مستقبل الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) CD226 . [ 61 ] يتسارع إنتاج IFN-γ بواسطة ILC1s، المُحفّز بواسطة الإنترلوكين-12 (IL-12)، بفعل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) خارج الخلوي ، كما يُحفّز IFN-γ جزيئات Bcl-2 و Bcl-xL المُعززة للبقاء في الخلايا الكبدية. [ 61 ]

تؤدي الخلايا القاتلة الطبيعية دورًا في الاستجابة المناعية ضد التهاب الكبد الفيروسي من النوعين B و C ، مما يحد من تليف الكبد وسرطان الكبد . وتقوم هذه الخلايا بالقضاء على خلايا الكبد المتليفة عبر TRAIL و/أو NKG2D .

تؤدي الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) دورًا هامًا في الحفاظ على التوازن الأيضي ومقاومة الإجهاد الغذائي. يُحفز إنتاج مستقلبات التربتوفان عامل النسخ AhR لتحفيز التعبير عن IL-22، مما يحافظ على عدد خلايا ILC3 الموجودة، وبالتالي على التوازن المعوي. [ 6 ] كما يُحفز حمض الريتينويك، وهو أحد مستقلبات فيتامين أ، التعبير عن IL-22، ولذلك، فإن غياب مسار إشارات AhR وحمض الريتينويك يؤدي إلى انخفاض المناعة ضد العدوى البكتيرية، مثل عدوى بكتيريا Citrobacter rodentium المعوية . [ 6 ] يُعزز حمض الريتينويك أيضًا التعبير عن علامات استهداف الأمعاء على خلايا ILC1 وILC3. وبالتالي، فإن توافر العناصر الغذائية في النظام الغذائي يُعدّل الاستجابة المناعية للخلايا اللمفاوية الفطرية للعدوى والالتهاب، مما يُبرز أهمية اتباع نظام غذائي متوازن وصحي.

تدعم الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) بيئة مناعية من النوع الثاني في النسيج الدهني ، عبر إنتاج الإنترلوكين-5 (IL-5) والإنترلوكين-4 (IL-4) والإنترلوكين-13 (IL-13). وينظم هذا بدوره تراكم الدهون، ومقاومة الأنسولين، واستهلاك السعرات الحرارية. [ 6 ] ويؤدي اختلال هذا التنظيم إلى التهاب مزمن من النوع الأول، مما يُفضي إلى السمنة . وتعزز الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) تحول الخلايا الدهنية إلى خلايا دهنية بنية، وبالتالي زيادة استهلاك الطاقة. ولذلك، يُعد انخفاض استجابة الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) في النسيج الدهني سمة مميزة للسمنة، حيث يُعطل هذا دورها المحوري في استتباب الطاقة، مما ينتج عنه انخفاض استهلاك الطاقة وزيادة تراكم الدهون. [ 62 ] إضافةً إلى الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s)، تُساهم الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s) في استتباب خلايا البالعات في النسيج الدهني في كل من حالات النحافة والسمنة، حيث تُشكل ما بين 5 و10% من مجموع الخلايا اللمفاوية المقيمة في مستودعات الدهون لدى الإنسان النحيف. [ 10 ] يؤدي اتباع نظام غذائي غني بالدهون إلى زيادة عدد الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) وتنشيط الأنسجة الدهنية، مما يزيد من مستويات الإنترفيرون غاما (IFN-γ) وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α). تنتج الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) عامل الجذب الكيميائي للخلايا البلعمية CCL2، ولذلك تُعد إشارات التفاعل بين الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) والخلايا البلعمية منظمًا رئيسيًا للأنسجة الدهنية. [ 63 ] قد يكون هذا المسار هدفًا محتملاً لعلاج مرضى الكبد .

عدوى الجهاز التنفسي

تحفز الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) تكاثر الخلايا الظهارية والخلايا الكأسية ، وبالتالي إنتاج المخاط في الجهاز التنفسي. وتساهم هذه الوظائف في استعادة سلامة الظهارة والحفاظ عليها. كما توفر ILC2s دفاعًا ضد العدوى الطفيلية في الرئة، عبر إنتاج مستقبلات الأريل الهيدروكربونية (AhR) والإنترلوكين-9 (IL-9) والإنترلوكين-13 (IL-13). [ 64 ] ويُعتقد أن هذه الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) تنشأ في الأمعاء وتهاجر إلى الرئة لمكافحة العدوى الطفيلية. [ 65 ]

تفرز الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s) والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) الإنترفيرون غاما (IFN-γ) استجابةً للعدوى الفيروسية في الرئتين، بما في ذلك فيروس الأنف (الفيروس الأنفي ) والفيروس المخلوي التنفسي (RSV). [ 3 ]

تُشارك الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s) أيضًا في التهابات الرئة، من خلال إفراز الإنترلوكين-17 (IL-17) والإنترلوكين-22 (IL-22)، على سبيل المثال في عدوى المكورات الرئوية (S. pneumoniae ). ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم دور هذه الخلايا في التهابات الجهاز التنفسي لدى الإنسان. [ 66 ]

إصلاح البشرة

صورة توضح جرحًا في الجلد، والإشارات المتضمنة في جذب الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني والثالث إلى الموقع، للمساعدة في عملية الشفاء.
يتم استقطاب الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث والثاني إلى الأدمة المصابة في كل من الفئران والبشر للمساعدة في عملية الشفاء، وذلك عن طريق استقطاب الخلايا الفعالة إلى البشرة المتضررة. [ 39 ]

تشير الأدلة إلى أن الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3) والنوع الثاني (ILC2) تُستقطب إلى الأدمة المصابة في كل من الفئران والبشر، عبر إشارات Notch1 في البشرة. [ 39 ] تفرز خلايا ILC3 الإنترلوكين-17F (IL-17F)، الذي يلعب دورًا في الاستجابات المناعية والخلوية الظهارية أثناء التئام الجروح، وذلك عن طريق استقطاب البلاعم إلى موقع الجرح. كما يلعب التعبير عن عامل نخر الورم (TNF) دورًا في التئام الجروح، حيث يوجه تموضع خلايا ILC3 في بشرة الجلد المتضررة. [ 39 ] استجابةً لإطلاق الإنترلوكين-33 (IL-33) من البشرة، تفرز خلايا ILC2 مستويات عالية من الأمفيريجولين، وهو عامل نمو أساسي للبشرة، مما يساهم بالتالي في التئام جروح الجلد . [ 39 ]

الغشاء المخاطي للفم

تستوطن الأغشية المخاطية للفم بكائنات متعايشة، وتتعرض لمستضدات غذائية ومسببات أمراض. تساعد الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) في الحفاظ على الحاجز المناعي للفم والحماية من العدوى. تم التعرف على الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s) والخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s) داخل الظهارة في اللوزتين، ووُجدت أيضًا في لثة الإنسان. تم تحديد ما يقرب من 10-15% من الخلايا اللمفاوية كخلايا لمفاوية فطرية، معظمها من النوع الأول (ILC1s) المنتج للإنترفيرون غاما (IFN-γ). تحمي الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s) في البلعوم الفموي من عدوى المبيضات البيضاء (Candida albicans) المنتجة للإنترلوكين-17A (IL-17A) والإنترلوكين-17F (IL-17F) المحفز بواسطة الإنترلوكين-23 (IL-23). ​​عانت الفئران التي تفتقر إلى الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s) نتيجة حذف جين RORγt أو استنزافه من عدوى شديدة بالمبيضات البيضاء. [ 67 ]

الخطوط الجوية

لقد ثبت أن الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) قادرة على إفراز النواقل العصبية والببتيدات العصبية في الرئتين. تتفاعل خلايا ILC2s مع الخلايا العصبية في الجهاز التنفسي من خلال قربها من الألياف العصبية، وتوجد خلايا ILC2s المنتجة للإنترلوكين-5 (IL-5) في المناطق الغنية بالكولاجين بالقرب من ملتقى الأوعية الدموية متوسطة الحجم والممرات الهوائية. بالإضافة إلى ذلك، توجد خلايا ILC2s المنتجة للإنترلوكين-5 في الخلايا العصبية الصماء الرئوية عند نقاط تفرع الممرات الهوائية، حيث تتركز الجسيمات الداخلة إلى الممرات الهوائية. يشير تموضع خلايا ILC2s في الممرات الهوائية إلى أن وجودها يتحدد بالبيئات الدقيقة في مناطق مختلفة من النسيج. [ 68 ]

الدوائر اليومية

تم إثبات التفاعلات بين الساعة البيولوجية والخلايا اللمفاوية الفطرية (ILC) من خلال دراسة تنظيم الجين الرئيسي للساعة Arntl. أدى حذف هذا الجين إلى خلل في تنظيم ILC3 نتيجة لتغيرات فوق جينية، مما حفز التعبير عن IL-22 وساهم في تغيير الميكروبيوم والخلايا الظهارية، واضطراب امتصاص الدهون في الأمعاء. من ناحية أخرى، أدى حذف Nr1d1، وهو بروتين متورط في تنظيم الاستجابات الأيضية اليومية، إلى انخفاض في عدد خلايا ILC3 من نوع NCR+ وزيادة في إنتاج IL-17، بينما لم يؤثر على خلايا ILC3 الشبيهة بـ LTi. [ 69 ]

علم الأمراض

الربو

مخطط انسيابي يوضح الخلايا المناعية المختلفة المشاركة في توليد الاستجابة التحسسية للمحفزات، مثل المواد المسببة للحساسية، في رئتي مرضى الربو. يعرض المخطط أسهمًا تربط الخلايا ببعضها البعض، ويرتكز على خلية ILC2 المركزية، المسؤولة عن استجابة Th2.
الخلايا اللمفاوية الفطرية الموجودة في رئتي مرضى الربو، والسيتوكينات والخلايا المؤثرة المشاركة في المساهمة في الفيزيولوجيا المرضية للاضطراب، من خلال تعزيز استجابة مناعية من النوع Th2. [ 39 ]

ثبت أن الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) تلعب دورًا ممرضًا أثناء التهاب الرئة. تُفرز الخلايا الظهارية في الرئة السيتوكينات IL-33 وIL-25، أو TSLP، استجابةً لمختلف مسببات الحساسية والفطريات والفيروسات. تُنشّط هذه السيتوكينات خلايا ILC2s، ولذلك، يزداد عدد خلايا ILC2s والسيتوكينات من النوع الثاني (IL-4/5/13) لدى مرضى الربو التحسسي. [ 3 ] تُفرز هذه الخلايا IL-13، مما يُحفّز التهاب الرئة التحسسي، كما تُعزّز تمايز الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني (Th2)، مما يزيد من إنتاج IL-13، وبالتالي يُضخّم الاستجابة التحسسية. [ 70 ]

يؤدي إنتاج الإنترلوكين-5 (IL-5) بواسطة الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) في الرئة إلى استقطاب الحمضات، ومن المعروف أن أنواعًا أخرى من الخلايا تتفاعل مع ILC2s الرئوية وتؤثر على وجودها في التهاب المسالك الهوائية لدى مرضى الربو. إضافةً إلى ذلك، فإنها تعزز أيضًا تكاثر الخلايا البائية. يُعتقد أن زيادة عدد خلايا ILC2s الموجودة ترتبط بشدة المرض، وتؤكد الأدلة أن بعض خلايا ILC2s التي تعرضت لمسببات الحساسية تستمر بعد زوال الالتهاب الأولي، مما يُظهر تشابهًا مع خلايا الذاكرة التائية. قد يكون وجود خلايا ILC2s التي تعرضت لمسببات الحساسية هو السبب في أن مرضى الربو غالبًا ما يكونون حساسين لمختلف مسببات الحساسية. [ 39 ]

يبدو أن هذه الاستجابة المناعية التحسسية مستقلة عن الخلايا التائية والبائية، مع وجود أدلة تؤكد أنه يمكن تحفيز استجابات تحسسية تشبه أعراض الربو في الفئران التي تفتقر إلى الخلايا التائية والبائية، باستخدام IL-33. [ 71 ] [ 72 ]

لا يزال تأثير أنواع الخلايا اللمفاوية الفطرية الأخرى على الربو غير واضح تمامًا، إلا أن الدراسات تُظهر وجود ارتباط بين عدد الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث المنتجة للإنترلوكين-17، وشدة المرض. وقد أظهرت الدراسات على الفئران أن الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول تثبط تكاثر الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني نتيجةً لإنتاج الإنترفيرون غاما، وبالتالي قد تُساعد في السيطرة على المرض. ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث على المرضى من البشر لتحديد كيفية تأثير التوازن بين المجموعات الفرعية المختلفة على الربو. [ 73 ]

أمراض المناعة الذاتية

تُعبّر الخلايا القاتلة الطبيعية عن العديد من مستقبلات سطح الخلية التي قد تكون مُنشّطة أو مُثبّطة أو مُرتبطة بالالتصاق أو السيتوكينات أو جاذبة كيميائيًا. يسمح تكامل المعلومات المُجمّعة من خلال هذه المدخلات المتعددة للخلايا القاتلة الطبيعية بالحفاظ على تحمل الذات والتعرف على إشارات إجهاد الخلايا الذاتية. [ 74 ] إذا اختلّ التوازن في التنظيم الدقيق والديناميكي لتنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية لصالح مهاجمة الخلايا الذاتية، فإن ذلك يؤدي إلى أمراض المناعة الذاتية. وقد ثبت تورط خلل تنظيم الخلايا القاتلة الطبيعية في عدد من اضطرابات المناعة الذاتية، بما في ذلك التصلب المتعدد ، والذئبة الحمامية الجهازية ، وداء السكري من النوع الأول . [ 75 ]

تشير الأدلة إلى أن استهداف الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) قد يكون مفيدًا في تصميم علاجات لأمراض المناعة الذاتية. ونظرًا لتعدد وظائف الخلايا اللمفاوية الفطرية والخلايا التائية، فإن استهداف السيتوكينات المؤثرة الخاصة بها وتحييدها قد يكون خيارًا أفضل. وبدلاً من ذلك، يمكن استخدام استهداف الوسائط المنشطة الأولية (IL-23، IL-1β، أو IL-6)، أو عوامل البقاء (IL-7) كنهج لعلاج الأمراض الالتهابية. [ 21 ]

التهاب الأنف التحسسي

رسم تخطيطي للغشاء المخاطي للأنف، وخلية ILC2، وخلية الحمضات، مع أسهم توضح تفاعلاتها مع بعضها البعض، وكيف تسبب هذه التفاعلات التهاب الأنف التحسسي.
تُشكل الخلايا اللمفاوية الفطرية الموجودة في سلائل الأنف لدى مرضى التهاب الأنف التحسسي حلقة تغذية راجعة إيجابية، مما يعزز الالتهاب، وبالتالي يساهم في الفيزيولوجيا المرضية للمرض. [ 39 ]

كما وُجد أن تردد الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) مرتفع في أنسجة أخرى ذات أعراض تحسسية، مثل سلائل الأنف لدى مرضى التهاب الجيوب الأنفية المزمن ، ولدى مرضى تفاقم أمراض الجهاز التنفسي بسبب الأسبرين . [ 3 ] يرتبط تركيز الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) ارتباطًا إيجابيًا بشدة الأمراض.

تُفعَّل الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) بوجود TSLP وIL-4، اللذين تُنتجهما الخلايا الظهارية والخلايا الحمضية على التوالي. ثم تُنتج هذه الخلايا IL-4 وIL-5 وIL-13، مما يُحفز الخلايا الحمضية بشكل أكبر، في حلقة تغذية راجعة إيجابية ، تُعزز الالتهاب. وقد يكون تعطيل هذه الحلقة علاجًا محتملاً لالتهاب الأنف. ويبدو أن الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) تلعب دورًا مفيدًا، حيث يقل وجودها لدى المصابين بالتهاب الأنف التحسسي. [ 76 ]

مرض التهاب الأمعاء (IBD)، وسرطان الأمعاء

رسم تخطيطي لظهارة الأمعاء، يوضح خلايا ILC الموجودة في البيئة، وكيفية تفاعلها مع الظهارة ومع بعضها البعض، مما يُسبب الالتهاب وبالتالي داء الأمعاء الالتهابي. يُظهر الرسم التخطيطي مرونة خلايا ILC1 إلى خلايا ILC3، والعكس صحيح، ومرونة خلايا ILC2، وقدرتها على التحول إلى خلايا ILC1، في وجود بعض السيتوكينات والخلايا الفعالة.
الخلايا اللمفاوية الفطرية الموجودة في أمعاء المرضى المصابين بداء الأمعاء الالتهابي، والسيتوكينات والخلايا المؤثرة التي تساهم في الفيزيولوجيا المرضية للمرض. [ 39 ]

تشير الأبحاث إلى أن الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3) المنتجة للإنترلوكين-17 (NCR-ILC3) تساهم في الفيزيولوجيا المرضية لداء الأمعاء الالتهابي (IBD) نظرًا لزيادة وفرتها في أمعاء مرضى داء كرون . [ 39 ] بالإضافة إلى ذلك، يزداد عدد الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) في الغشاء المخاطي المعوي لمرضى داء كرون من حوالي 10% إلى 40% من إجمالي الخلايا اللمفاوية الفطرية الموجودة. [ 39 ] وترتبط هذه الزيادة في عدد الخلايا اللمفاوية الفطرية بشدة المرض. تشير الأدلة إلى أن المرونة بين الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث والنوع الأول في الأمعاء عامل مهم في داء كرون، حيث تتمايز الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث إلى النوع الأول عند تعرضها للإنترلوكين-12 الذي تنتجه الخلايا المتغصنة. [ 39 ] ومع ذلك، يمكن للإنترلوكين-23 والإنترلوكين-1β وحمض الريتينويك الموجودة في الأمعاء أن تحفز تمايز الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول مرة أخرى إلى الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث. [ 39 ] تشير الأدلة أيضًا إلى قدرة الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) على اكتساب النمط الظاهري المحفز للالتهاب، حيث تنتج هذه الخلايا إنترفيرون غاما (IFN-γ) الموجود في أمعاء مرضى داء كرون، استجابةً لعوامل بيئية معينة مثل السيتوكينات. [ 39 ]

يزداد خطر الإصابة بسرطان الأمعاء لدى مرضى التهاب الأمعاء المزمن نتيجةً للالتهاب المزمن، حيث تكتسب الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3) النمط الظاهري الالتهابي للخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) خلال هذا الالتهاب. ونظرًا لتراكم هذه الخلايا في أمعاء مرضى التهاب الأمعاء المزمن، يُعتقد أنها قد تلعب دورًا محفزًا للأورام. وتؤكد الدراسات هذا، إذ تُظهر زيادة في كمية السيتوكينات الفعالة IL-23 وIL-17 وIL-22 في البيئة الدقيقة لسرطان الأمعاء. [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]

تفرز الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) إنترفيرون غاما (IFN-γ)، الذي له تأثيرات مضادة للأورام. تشير دراسات عديدة إلى انخفاض نسبة الخلايا القاتلة الطبيعية وإنترفيرون غاما في أمعاء أو دم مرضى سرطان الأمعاء. [ 80 ] [ 81 ] ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد دورها بدقة في بيئة سرطان الأمعاء.

سرطان الكبد والسمنة

تساهم الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) في الكبد في إمراضية التهاب الكبد المزمن من النوع ب، وذلك من خلال إنتاج الإنترفيرون غاما (IFN-γ) وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α). ويُلاحظ اضطراب في الظهارة المبطنة للقنوات الصفراوية الكبدية بشكل متكرر استجابةً لالتهاب الكبد المزمن، ويرتبط تكاثر هذه القنوات المتزايد بسرطان الكبد. [ 60 ] تشير الأدلة إلى أن التكاثر المتزايد يُحفز بواسطة الإنترلوكين-13 (IL-13)، الذي يُنتج بدوره عن طريق تحفيز إنتاج الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2) بواسطة الإنترلوكين-33 (IL-33). كما ثبت أن الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2) تُعزز تطور تليف الكبد، مما يُساهم بدوره في تطور سرطان الكبد. [ 60 ]

يمكن أن يؤثر توافر عناصر غذائية محددة على استتباب المناعة للخلايا اللمفاوية الفطرية (ILC) عن طريق تغيير الطاقة المخزنة في النسيج الدهني. يحافظ النسيج الدهني على استتباب عمليات الأيض، ويُعتبر الآن عضوًا كامل الكفاءة المناعية. يمكن أن يؤدي سوء التغذية والشراهة إلى اضطراب استجابات الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILC) من خلال تغييرات في العناصر الغذائية، مما يؤثر بشكل مباشر على الطاقة المخزنة في النسيج الدهني. [ 10 ] ترتبط السمنة بتغيرات في البكتيريا المعوية، وزيادة تدفق الأحماض الدهنية الحرة من النسيج الدهني إلى الكبد، وزيادة نفاذية الأمعاء. [ 10 ] يعني التقارب التشريحي بين الجهاز الهضمي والكبد أن انتقال نواتج الأيض البكتيرية عبر الوريد البابي يُحفز الالتهاب، مما يؤثر على خلايا المناعة الفطرية، بما في ذلك الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1)، وبالتالي يلعب دورًا مهمًا في تنشيط حالة التهابية في الكبد. لذلك، يمكن أن يؤثر الالتهاب المرتبط بالسمنة على تطور أمراض الكبد، نتيجة لتطور مقاومة الأنسولين واضطراب عمليات الأيض. [ 10 ] تعتبر الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1s) بمثابة منظم رئيسي لالتهاب الأنسجة الدهنية، وبالتالي فهي هدف علاجي محتمل لعلاج الأشخاص المصابين بأمراض الكبد أو متلازمة التمثيل الغذائي .

تم تحديد الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) في الأنسجة الدهنية البيضاء لدى الإنسان والفأر ، مما يساهم في تطور السمنة. عند حدوث خلل في التوازن الداخلي للأنسجة الدهنية، يُعد انخفاض استجابة الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) سمة مميزة للسمنة، حيث يُعطّل هذا دورها المحوري في توازن الطاقة، مما يؤدي إلى انخفاض استهلاك الطاقة وزيادة تراكم الدهون. [ 62 ]

التهاب الجلد

يزداد تواتر الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) في الجلد الملتهب لدى مرضى التهاب الجلد التأتبي مقارنةً بالأشخاص الأصحاء. [ 39 ] وقد لوحظ ارتفاع في مستوى مستقبلات IL-25 وIL-33 وTSLP وPGD2 في خلايا ILC2s الموجودة في جلد المرضى، مما يشير إلى دورها في تنشيط هذه الخلايا. كما تتواجد الخلايا القاعدية والخلايا البدينة في هذه الآفات الجلدية، حيث تُنتج IL-4 و PGD2 ، مما يُساهم في تنشيط خلايا ILC2s بشكل أكبر.

رسم تخطيطي لبشرة الجلد، والخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s)، والخلايا المؤثرة الأخرى (الخلايا القاعدية، والخلايا البدينة) الموجودة في البيئة، والسيتوكينات المؤثرة التي تشارك في التسبب في التهاب الجلد التأتبي.
الخلايا اللمفاوية الفطرية الموجودة في بشرة المرضى المصابين بالتهاب الجلد التأتبي، والخلايا الفعالة والسيتوكينات المشاركة في إحداث الفيزيولوجيا المرضية للمرض. [ 39 ]
رسم تخطيطي لبشرة الجلد، والخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s)، والخلايا الفعالة الأخرى (الخلايا التائية، والعدلات) الموجودة في البيئة، والسيتوكينات الفعالة الخاصة بها والمتورطة في التسبب في الصدفية.
الخلايا اللمفاوية الفطرية الموجودة في بشرة مرضى الصدفية، والسيتوكينات والخلايا المؤثرة المشاركة في التسبب في الالتهاب/تثخن البشرة. [ 39 ]

الصدفية ، وهي مرض جلدي التهابي آخر، تُسبب سماكة البشرة، مُكَوِّنةً لويحاتٍ تتكون أساسًا من الخلايا التائية والخلايا المتغصنة. تُظهر الخلايا التائية استجابة مناعية من النوع الأول؛ ومع ذلك، يُعتقد أن سماكة البشرة والتهابها ناتجان عن إنتاج الإنترلوكين-22، والإنترلوكين-17أ، والإنترلوكين-17ف بواسطة خلايا تائية أخرى مثل الخلايا التائية المساعدة 17 أو الخلايا التائية غاما دلتا . [ 39 ] مع ذلك، تُشير بيانات أحدث إلى أن الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3s) تُنتج في الواقع عددًا كبيرًا من هذه السيتوكينات، مع زيادة في عدد هذه الخلايا في الدم المحيطي لمرضى الصدفية. [ 39 ]

التهاب المفاصل

دُرست الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) في الحواجز المخاطية وتفاعلها مع المناعة التكيفية، مما يشير إلى ارتباطها بأمراض المناعة الذاتية. في التهاب المفاصل الذي يتميز بوجود الأجسام المضادة الذاتية، يُعتقد أن خلل التواصل بين الخلايا التائية المساعدة الجريبية (Tfh) والخلايا البائية يُسهم في توليد هذه الأجسام المضادة. ومن المثير للاهتمام، أنه يُقترح أن الاستجابات الالتهابية للخلايا التائية المساعدة 17 (Th17) والخلايا التائية المساعدة الجريبية (Tfh) تتولد في الجهاز الهضمي، وأن الميكروبات المعوية قد تُعزز هذه الاستجابة. وبالتالي، يرتبط تطور الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) التي تُساهم في تنظيم الاستجابة المناعية ضد الميكروبات المعوية بالتهاب المفاصل. وفي حالة الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2)، فإنها تلعب دورًا هامًا في تنظيم الاستجابات الالتهابية من خلال إنتاج الإنترلوكين-4 (IL-4) والإنترلوكين-9 (IL-9) والإنترلوكين-13 (IL-13). [ 82 ]

تصلب متعدد

في حالة الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3) في التصلب المتعدد، ارتبطت هذه الخلايا بتجمعات لمفاوية ثالثية في دماغ المرضى الذين يعانون من مرض متقدم. بالإضافة إلى ذلك، ارتبط ازدياد الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث الشبيهة بالخلايا اللمفاوية المحفزة للخلايا اللمفاوية (LTi-like ILC3) بالأجسام المضادة الذاتية في السائل الدماغي النخاعي. [ 82 ]

اللدونة

يُوفر تصنيفنا للخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) إلى مجموعات فرعية إطارًا مبسطًا، ومع ذلك، على الرغم من نظام التصنيف المذكور أعلاه ، تشير العديد من الدراسات إلى أن تطورها والحفاظ على نمطها الظاهري أكثر تعقيدًا، مع مستوى عالٍ من المرونة بين المجموعات الفرعية. وقد أكدت الدراسات قدرة بعض المجموعات الفرعية من الخلايا اللمفاوية الفطرية على التحول إلى مجموعة فرعية مختلفة في وجود سيتوكينات محددة. [ 13 ] [ 47 ] وهذه سمة شائعة أيضًا في الخلايا التائية، ويُعتقد أن هذه المرونة ضرورية لتمكين جهاز المناعة لدينا من ضبط الاستجابات بدقة للعديد من مسببات الأمراض المختلفة. [ 13 ] تتطلب مرونة الخلايا اللمفاوية الفطرية مستقبلات السيتوكينات وعوامل النسخ الخاصة بها، ووصول عوامل النسخ إلى مناطق محددة من الكروماتين، ومع ذلك، لا يزال من غير الواضح أين تُنتج هذه السيتوكينات وأين يحدث التمايز في الجسم الحي. [ 6 ]

يُظهر هذا الرسم التخطيطي، الذي يُبين مرونة الخلايا الظهارية الرئوية بعد تعرضها لدخان السجائر وتأثير ذلك على الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) في البيئة الدقيقة لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن، التفاعل بين خلايا ILC2 وILC1 في وجود هذا المُحفز، بالإضافة إلى السيتوكين IL-1β، مما يؤدي إلى زيادة وجود خلايا ILC1، وبالتالي زيادة الالتهاب، والمساهمة في الفيزيولوجيا المرضية للمرض.
توجد الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) في رئتي مرضى الانسداد الرئوي المزمن، والتي لديها القدرة على التحول إلى أنماط ظاهرية مختلفة من الخلايا اللمفاوية الفطرية، اعتمادًا على البيئة الدقيقة، مما قد يزيد من الالتهاب، ويساهم في الفيزيولوجيا المرضية للمرض. [ 39 ]

تُعدّ الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) الموجودة لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن (COPD) مثالًا نموذجيًا على مرونة هذه الخلايا. وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على البشر والفئران أن خلايا ILC2 المقيمة في الرئة تكتسب نمطًا ظاهريًا لخلايا ILC1 أثناء الإصابة بمرض الانسداد الرئوي المزمن، مما يزيد من إفراز الإنترفيرون غاما (IFN-γ)، وبالتالي الالتهاب. [ 83 ] وتُحفّز عوامل مختلفة، بما في ذلك دخان السجائر، إفراز الإنترلوكين-12 (IL-12) والإنترلوكين-18 (IL-18)، مما يؤدي إلى تمايز خلايا ILC2 إلى خلايا ILC1. ويقلّ التعبير عن جين GATA3، بينما يرتفع التعبير عن جين T-bet. [ 83 ] ولذلك، يكون لدى المرضى نسبة أعلى من خلايا ILC1 إلى ILC2 في الدم، حيث يرتبط وفرة خلايا ILC1 بشدة المرض. [ 83 ]

لقد ثبتت قدرة الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3) على التحول إلى خلايا شبيهة بالخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) في المختبر وفي الجسم الحي. [ 84 ] [ 85 ] [ 47 ] عند زراعة خلايا ILC3 مع الإنترلوكين-2 (IL-2) والإنترلوكين-15 (IL-15)، يؤدي ذلك إلى زيادة التعبير عن T-bet ومستقبل الإنترلوكين-12 (IL-12R) β2، مما يسمح بتحويل خلايا ILC3 إلى خلايا ILC1. بالإضافة إلى ذلك، تشير الدراسات إلى أن الإنترلوكين-23 (IL-23) يمكن أن يعزز تحول خلايا ILC1 إلى خلايا ILC3. [ 85 ]

تتزايد الأدلة التي تشير إلى أن الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2s) تتمتع أيضاً بدرجة معينة من المرونة، حيث تؤكد الدراسات قدرتها على التحول إلى خلايا ILC1s و ILC3s عند تعرضها لمحفزات بيئية محددة مثل السيتوكينات أو روابط نوتش. [ 86 ] [ 47 ]

تتحكم الإشارات التي تحفزها السيتوكينات في المرونة بين الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3) والنوع الأول (ILC1)، مما يحفز التعبير عن T-bet. في مرضى داء كرون، قد يؤدي ازدياد ILC1 على حساب ILC3، ربما عن طريق إنتاج IL-2 من الخلايا التائية التنظيمية، إلى حالة مرضية وأحداث التهابية. على الرغم من أن هذه المرونة قابلة للعكس، إلا أنه خلال تمايز ILC3 من النوع NKp46+ إلى ILC1، يعتمد تعديل التعبير عن T-bet على IL-23 وIL-2 وIL-1β، ويتحسن بفعل حمض الريتينويك. لذلك، تعتمد مرونة ILC3 إلى ILC1 على الخلايا المتغصنة التي تنتج هذه السيتوكينات. على الرغم من أن التحول المتبادل بين ILC1 وILC3 يتم تنظيمه عن طريق التعبير التفاضلي عن RORγt وT-bet، إلا أن هناك العديد من التساؤلات التي تحتاج إلى توضيح لفهم الالتهاب الناجم عن هذه الخلايا. [ 87 ]

في حالة الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2)، قد ينخفض ​​مستوى Gata3 نتيجة التعرض لعوامل معدية مثل فيروس الإنفلونزا، والفيروس المخلوي التنفسي، والمكورات العنقودية الذهبية، مما يزيد من التعبير عن IL12Rb2 وIL-18Ra وT-bet. كما أن تمايز ILC2 إلى ILC1 قد يكون قابلاً للعكس، على الرغم من أن الآلية غير مفهومة حتى الآن. [ 87 ]

في بعض البيئات، مثل الالتهابات أو الأمراض المزمنة أو البيئات الدقيقة للأورام، يمكن للخلايا القاتلة الطبيعية المنشطة أن تبدأ في التعبير عن CD49a و CXCR6 ، وهما مؤشران شائعان للخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول، مما يعزز خصائصها المرنة. [ 88 ] [ 89 ]

قد يكون تحديد مدى مرونة الخلايا اللمفاوية الفطرية أثناء المرض مفيدًا لتمكيننا من منع أو تعزيز تحولها إلى مجموعات فرعية أخرى قد تساهم في إمراضية المرض. [ 47 ] [ 90 ]

فطري أو تكيفي

تاريخيًا، انصبّ التمييز بين الجهاز المناعي الفطري والتكيفي على الطبيعة غير المتخصصة للجهاز الفطري وافتقاره للذاكرة المناعية. [ 91 ] ومع ظهور معلومات جديدة حول وظائف الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) وغيرها من الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) كعوامل فعالة ومنسقة للاستجابة المناعية التكيفية، أصبح هذا التمييز أقل وضوحًا. ويقترح بعض الباحثين أن يركز التعريف بشكل أكبر على الترميز الجيني للمستقبلات في الجهاز المناعي الفطري مقارنةً بالمستقبلات المُعاد ترتيبها في الجهاز المناعي التكيفي. [ 74 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ سبيتس إتش، كوبيدو تي (2012). "الخلايا اللمفاوية الفطرية: رؤى جديدة في التطور، وعلاقات السلالة، والوظيفة". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 30 : 647-75 . doi : 10.1146/annurev-immunol-020711-075053 . PMID 22224763 . 
  2. ↑ سبيتس إتش، أرتيس دي، كولونا إم، ديفنباخ إيه، دي سانتو جيه بي، إيبرل جي، وآخرون . (فبراير 2013). "الخلايا اللمفاوية الفطرية - اقتراح لتسمية موحدة" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 13 (2): 145-149 . doi : 10.1038 / nri3365 . PMID 23348417. S2CID 2228459 .   
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 باندا إس كيه، كولونا إم (2019). "الخلايا اللمفاوية الفطرية في المناعة المخاطية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 10 : 861. doi : 10.3389/fimmu.2019.00861 . PMC 6515929. PMID 31134050 .  
  4. 1 2 ووكر، جيه إيه، بارلو، جيه إل، ماكنزي، إيه إن (فبراير 2013). "الخلايا اللمفاوية الفطرية - كيف أغفلناها؟". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 13 (2): 75-87 . doi : 10.1038/nri3349 . PMID 23292121. S2CID 14580303 .  
  5. 1 2 كلوز سي إس، كيس إي إيه، شفيرزيك في، إيبرت كيه، هويلر تي، د'هارغيس واي، وآخرون (فبراير 2013). "يتحكم تدرج T-bet في مصير ووظيفة الخلايا اللمفاوية الفطرية CCR6-RORγt+". نيتشر . 494 ( 7436): 261-265 . Bibcode : 2013Natur.494..261K . doi : 10.1038/nature11813 . PMID 23334414. S2CID 4390857 .   
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 فيفيير إي، أرتيس دي ، كولونا إم، ديفينباخ أ، دي سانتو جي بي، إيبرل جي، وآخرون . (أغسطس 2018). "الخلايا اللمفاوية الفطرية: بعد مرور 10 سنوات" . خلية . 174 (5): 1054-1066 . دوى : 10.1016/j.cell.2018.07.017 . بميد 30142344 .  
  7. ↑ جويت جي إم، نورمان إم دي، يو تي تي، روسيل أريفالو بي، هوغلاند دي، لست إس تي، وآخرون . (فبراير 2021). "الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1 ) تحفز إعادة تشكيل الظهارة المعوية والمصفوفة خارج الخلوية" . مجلة نيتشر ماتيريالز . 20 (2): 250-259 . Bibcode : 2021NatMa..20..250J . doi : 10.1038/s41563-020-0783-8 . PMC 7611574. PMID 32895507. S2CID 221521946 .    
  8. ↑ دوسي سي، فور إف، مايول كيه، فييل إس، جاستايجر جي، شاريه إي، وآخرون . (مارس 2014). "يُوجّه كلٌّ من T-bet وEomes نموّ سلالتين متميزتين من الخلايا القاتلة الطبيعية في الكبد ونخاع العظم" . مجلة الطب التجريبي . 211 (3): 563-77 . doi : 10.1084/jem.20131560 . PMC 3949572. PMID 24516120 .   
  9. ↑ سيمونيتا ف، برادييه أ، روسنيك إي (2016). " T-bet وEomesodermin في تطور ونضج ووظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 7 : 241. doi : 10.3389/fimmu.2016.00241 . PMC 4913100. PMID 27379101 .  
  10. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ لوسي سي، فييرا إي، بيرشيه تي، غوال بي، غولوب آر (٢٠١٩). " الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول عوامل جديدة في مرض الكبد الدهني غير الكحولي" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . ١٠ : ١١٩٢. doi : 10.3389/fimmu.2019.01192 . PMC 6546848. PMID 31191550 .  
  11. ↑ وايزمان، أو. إي.، آدامز، ن. م.، شوستر، آي. إس.، كريشنا، سي.، بريتيكين، واي.، لاو، سي.، وآخرون . (نوفمبر 2017). "الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) توفر حماية مبكرة للمضيف في المواقع الأولية للعدوى الفيروسية" . مجلة Cell . 171 (4): 795-808.e12. doi : 10.1016 /j.cell.2017.09.052 . PMC 5687850. PMID 29056343 .   
  12. ↑ كورتيز، في إس، فوكس، إيه، سيلا، إم، جيلفيلان، إس، كولونا، إم (مايو 2014). "أحدث ما توصل إليه العلم: تتطور خلايا NK في الغدد اللعابية بشكل مستقل عن Nfil3 في الحالة المستقرة" . مجلة علم المناعة . 192 (10): 4487-91 . doi : 10.4049/jimmunol.1303469 . PMID 24740507 . 
  13. 1 2 3 4 كولونا م (يونيو 2018). " الخلايا اللمفاوية الفطرية: التنوع، والمرونة، والوظائف الفريدة في المناعة" . المناعة . 48 (6): 1104-1117 . doi : 10.1016/j.immuni.2018.05.013 . PMC 6344351. PMID 29924976 .  
  14. ↑ كيم بي إس، سيراكوزا إم سي، ساينز إس إيه، نوتي إم، مونتيشيلي إل إيه، سوننبرغ جي إف، وآخرون . (يناير 2013). "يحفز TSLP استجابات الخلايا اللمفاوية الفطرية المستقلة عن IL-33 لتعزيز التهاب الجلد" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 5 (170): 170ra16. doi : 10.1126/scitranslmed.3005374 . PMC 3637661. PMID 23363980 .   
  15. ↑ روديجر ب، كايل ر، يب كيه إتش، سوماريا ن، جاي تي في، كيم بي إس، وآخرون . (يونيو 2013). "المراقبة المناعية الجلدية وتنظيم الالتهاب بواسطة الخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة 2" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 14 (6): 564-573 . doi : 10.1038/ni.2584 . PMC 4282745. PMID 23603794 .   
  16. ↑ نيل دي آر، وونغ إس إتش، بيلوسي إيه، فلين آر جيه، دالي إم، لانغفورد تي كيه، وآخرون (أبريل 2010). "الخلايا المتعادلة تمثل نوعًا جديدًا من خلايا الدم البيضاء المؤثرة الفطرية التي تتوسط المناعة من النوع الثاني" . مجلة نيتشر . 464 (7293): 1367-1370 . Bibcode : 2010Natur.464.1367N . doi : 10.1038/nature08900 . PMC 2862165. PMID 20200518 .   
  17. ^ ميوسبيرج جيه، بيرنينك جيه، جوليبسكي ك، كاريتش جيه جيه، بيترز سي بي، بلوم بي، وآخرون . (أكتوبر 2012). "إن عامل النسخ GATA3 ضروري لوظيفة الخلايا اللمفاوية الفطرية البشرية من النوع 2" . الحصانة . 37 (4): 649–59 . دوى : 10.1016/j.immuni.2012.08.015 . بميد 23063330 .  
  18. ↑ جولك ك، روماغناني س (فبراير 2016). "تمايز الخلايا اللمفاوية الفطرية البشرية (ILCs)". الرأي الحالي في علم المناعة . 38 : 75-85 . doi : 10.1016/j.coi.2015.11.005 . PMID 26707651 . 
  19. ↑ بونكور إس، أهيرن بي بي، أوليغ إتش إتش، إيفانوف آي آي، ليتمان دي آر، مالوي كيه جيه، باوري إف (أبريل 2010). " الخلايا اللمفاوية الفطرية تُحفز الأمراض المعوية الفطرية المعتمدة على إنترلوكين-23" . نيتشر . 464 (7293): 1371-1375 . Bibcode : 2010Natur.464.1371B . doi : 10.1038/nature08949 . PMC 3796764. PMID 20393462 .  
  20. ↑ غافن إس إل، جاين آر، غارغ إيه في، كوا دي جيه (سبتمبر 2014). "محور المناعة IL-23-IL-17: من الآليات إلى الاختبارات العلاجية" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 14 (9): 585-600 . doi : 10.1038/nri3707 . PMC 4281037. PMID 25145755 .  
  21. 1 2 3 4 5 بانتازي إي، باول إن (2019). "الخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة 3: حماة السلام أم مثيرو المشاكل؟ ماذا تخبرك أمعاؤك؟!" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 10 : 676. doi : 10.3389/fimmu.2019.00676 . PMC 6460375. PMID 31024537 .  
  22. ↑ كوبيدو تي، كريلين إن كيه، بابازيان إن، رومبوتس إي جيه، ويجر كيه، جروجان جيه إل، وآخرون . (يناير 2009). “الخلايا المحفزة للأنسجة اللمفاوية الجنينية البشرية هي سلائف منتجة للإنترلوكين 17 لخلايا RORC + CD127 + الشبيهة بالقاتل الطبيعي”. علم المناعة الطبيعة . 10 (1): 66-74 . دوى : 10.1038 / ni.1668 . بميد 19029905 . S2CID 22864899 .   
  23. 1 2 تاكاتوري هـ، كانو ي، واتفورد دبليو تي، تاتو سي إم، فايس جي، إيفانوف آي آي، وآخرون . (يناير 2009). "الخلايا الشبيهة بالخلايا المحفزة للأنسجة اللمفاوية مصدر فطري للإنترلوكين-17 والإنترلوكين-22" . مجلة الطب التجريبي . 206 (1): 35-41 . doi : 10.1084 / jem.20072713 . PMC 2626689. PMID 19114665 .   
  24. 1 2 3 4 5 6 7 ويذرز، د. ر. (مايو 2011). "الخلايا المحفزة للأنسجة اللمفاوية" . علم الأحياء الحالي . 21 (10): R381-2. doi : 10.1016/j.cub.2011.03.022 . PMID 21601793 . 
  25. ↑ ميبوس، ر. إي.، رينرت، ب.، وايس مان، إ. ل. (أكتوبر 1997). "تجمع العقد اللمفاوية النامية خلايا CD4+CD3- LTbeta+ التي يمكنها التمايز إلى خلايا عارضة للمستضدات، وخلايا قاتلة طبيعية، وخلايا جريبية، ولكن ليس إلى خلايا تائية أو بائية" . المناعة . 7 (4): 493-504 . doi : 10.1016/S1074-7613(00)80371-4 . PMID 9354470 . 
  26. ↑ ستروبر دبليو (نوفمبر 2010). " خلية LTi، حرباء مناعية" . المناعة . 33 (5): 650-2 . doi : 10.1016/j.immuni.2010.11.016 . PMC 3426921. PMID 21094460 .  
  27. 1 2 3 4 5 6 7 إيبرل جي، كولونا إم، دي سانتو جيه بي، ماكنزي إيه إن (مايو 2015). " الخلايا اللمفاوية الفطرية: نموذج جديد في علم المناعة" . مجلة ساينس . 348 (6237) aaa6566. doi : 10.1126/science.aaa6566 . PMC 5658207. PMID 25999512 .  
  28. 1 2 كلوز سي إس، فلاخ إم، موهل إل، روجيل إل، هويلر تي، إيبرت كيه، وآخرون . (أبريل 2014). "تمايز الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول من سلف مشترك إلى جميع سلالات الخلايا اللمفاوية الفطرية الشبيهة بالخلايا المساعدة" . مجلة Cell . 157 (2): 340-356 . doi : 10.1016/j.cell.2014.03.030 . PMID 24725403 .  
  29. ↑ شو دبليو، دومينغيز آر جي، فونسيكا-بيريرا د، فيريرا إم، ريبيرو إتش، لوبيز-لاسترا إس، وآخرون . (مارس 2015). "ينظم NFIL3 ظهور سلائف الخلايا اللمفاوية الفطرية المساعدة المشتركة" . تقارير الخلية . 10 (12): 2043–54 . دوى : 10.1016/j.celrep.2015.02.057 . بميد 25801035 .  
  30. 1 2 باندو جيه كيه، ليانغ إتش إي، لوكسلي آر إم (فبراير 2015). "تحديد وتوزيع الخلايا اللمفاوية الفطرية النامية في أمعاء جنين الفأر" . علم المناعة الطبيعي . 16 (2): 153-160 . doi : 10.1038/ni.3057 . PMC 4297560. PMID 25501629 .  
  31. ↑ لي جيه إس، سيلا إم، ماكدونالد كيه جي، جارلاندا سي، كينيدي جي دي، نوكايا إم، وآخرون . (نوفمبر 2011). "يحفز مستقبل الأريل الهيدروكربوني (AHR) نمو خلايا ILC22 المعوية والأنسجة اللمفاوية بعد الولادة عبر مسارات تعتمد على Notch وأخرى مستقلة عنه" . مجلة Nature Immunology . 13 (2): 144-151 . doi : 10.1038/ni.2187 . PMC 3468413. PMID 22101730 .   
  32. ↑ كوتاس، م. إي.، ولوكسلي، ر. م. (يونيو 2018). "لماذا الخلايا اللمفاوية الفطرية؟" . المناعة . 48 (6): 1081-1090 . doi : 10.1016/j.immuni.2018.06.002 . PMC 6145487. PMID 29924974 .  
  33. ↑ لوزر إس، سميث كيه إيه، مايزلز آر إم (2019). "الخلايا اللمفاوية الفطرية في العدوى بالديدان الطفيلية - إلزامية أم مساعدة؟" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 10 : 620. doi : 10.3389/fimmu.2019.00620 . PMC 6467944. PMID 31024526 .  
  34. 1 2 3 بالم ، ن. و.، روزنشتاين، ر. ك.، ميدزيتوف، ر. (أبريل 2012). "دفاعات المضيف التحسسية" . مجلة نيتشر . 484 (7395): 465-472 . Bibcode : 2012Natur.484..465P . doi : 10.1038/nature11047 . PMC 3596087. PMID 22538607 .  
  35. ↑ دالغرين ميغاواط، جونز إس دبليو، كوتيفو كم، دوبينين أ، أورتيز-كاربينا جيه إف، فرحات إس، وآخرون . (مارس 2019). "الخلايا اللحمية العرضية تحدد المجموعة الثانية من أنسجة الخلايا اللمفاوية الفطرية" . الحصانة . 50 (3): 707-722.e6. دوى : 10.1016/j.immuni.2019.02.002 . بمك 6553479 . بميد 30824323 .   
  36. ↑ سوي ب، ويزنر د.ل، شو ج، تشانغ ي، لي ج، فان دايكن س، وآخرون . (يونيو 2018). " خلايا الغدد الصماء العصبية الرئوية تُضخّم استجابات الربو التحسسي" . مجلة ساينس . 360 (6393) eaan8546. doi : 10.1126/science.aan8546 . PMC 6387886. PMID 29599193 .   
  37. ↑ بيرنينك جيه إتش، بيترز سي بي، مونيك إم، تي فيلدي إيه إيه، ماير إس إل، ويجر كيه، وآخرون (مارس 2013). "تتراكم الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول لدى الإنسان في الأنسجة المخاطية الملتهبة". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 14 (3): 221-229 . doi : 10.1038/ni.2534 . PMID 23334791. S2CID 8614680 .   
  38. ↑ ويلينجر تي (2019). "التحكم الأيضي في هجرة الخلايا اللمفاوية الفطرية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 10 : 2010. doi : 10.3389/fimmu.2019.02010 . PMC 6713999. PMID 31507605 .  
  39. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 إيبو م، كرينييه أ ، فيلي ف، فيفييه إي (نوفمبر 2017). "الخلايا اللمفاوية الفطرية: لاعبون رئيسيون في الأمراض الالتهابية". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 17 (11): 665-678 . doi : 10.1038/nri.2017.86 . PMID 28804130. S2CID 2651328 .  
  40. ↑ Zheng Y, Valdez PA, Danilenko DM, Hu Y, Sa SM, Gong Q, et al. (مارس 2008). " إنترلوكين-22 يُساهم في الدفاع المناعي المبكر ضد مسببات الأمراض البكتيرية المُلتصقة والمُزيلة". Nature Medicine . 14 (3): 282–9 . doi : 10.1038/nm1720 . PMID 18264109. S2CID 15742387 .   
  41. ↑ إيفانوف الثاني، ماكنزي بي إس، تشو إل، تادوكورو سي، ليبيلي أ، لافاييل جي جي، وآخرون . (سبتمبر 2006). "المستقبل النووي اليتيم RORgammat يوجه برنامج التمايز للخلايا المساعدة الالتهابية IL-17 + T" . خلية . 126 (6): 1121–33 . دوى : 10.1016/j.cell.2006.07.035 . بميد 16990136 . S2CID 9034013 .   
  42. ↑ تشو إل، إيفانوف الثاني، سبولسكي آر، مين آر، شيندروف كيه، إيغاوا تي، وآخرون . (سبتمبر 2007). "يُبرمج إنترلوكين-6 تمايز خلايا T(H)-17 عن طريق تعزيز التفاعل المتسلسل لمساري إنترلوكين-21 وإنترلوكين-23". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 8 (9): 967-74 . doi : 10.1038 / ni1488 . PMID 17581537. S2CID 21177884 .   
  43. ↑ إيبيزا إس، غارسيا-كاساني بي، ريبيرو إتش، كارفاليو تي، ألميدا إل، ماركيز آر، وآخرون . (يوليو 2016). "منظمات عصبية مشتقة من الخلايا الدبقية تتحكم في الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع 3 والدفاع المعوي" . نيتشر . 535 (7612): 440-443 . Bibcode : 2016Natur.535..440I . doi : 10.1038/nature18644 . PMC 4962913. PMID 27409807 .   
  44. 1 2 غوتو واي، أوباتا تي، كونيساوا جي، ساتو إس، إيفانوف الثاني، لاميشان أ، وآخرون . (سبتمبر 2014). "الخلايا اللمفاوية الفطرية تنظم غليكوزيل الخلايا الظهارية المعوية" . علوم . 345 (6202) 1254009. دوى : 10.1126/science.1254009 . بمك 4774895 . بميد 25214634 .   
  45. ↑ ماكفيرسون إيه جيه، يلماز بي، ليمينيتاكيس جيه بي، غانال-فوناربورغ إس سي (أبريل 2018). "وظيفة الغلوبولين المناعي أ وعلاقتها بالميكروبات المعوية". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 36 (1): 359-381 . doi : 10.1146/annurev-immunol-042617-053238 . PMID 29400985 . 
  46. ↑ Abt MC, Lewis BB, Caballero S, Xiong H, Carter RA, Sušac B, et al. (يوليو 2015). "الدفاعات المناعية الفطرية التي تتوسطها مجموعتان فرعيتان من الخلايا اللمفاوية الفطرية ضرورية للحماية من عدوى المطثية العسيرة الحادة" . Cell Host & Microbe . 18 (1): 27–37 . doi : 10.1016/j.chom.2015.06.011 . PMC 4537644. PMID 26159718 .   
  47. 1 2 3 4 5 فاغنر م، مورو ك، كوياسو س (مايو 2017). "عدم تجانس الخلايا اللمفاوية الفطرية في السرطان". اتجاهات في السرطان . 3 (5): 326-335 . doi : 10.1016/j.trecan.2017.03.008 . PMID 28718410 . 
  48. 1 2 فاغنر م، كوياسو س (مايو 2019). " التعديل المناعي للسرطان بواسطة الخلايا اللمفاوية الفطرية". اتجاهات في علم المناعة . 40 (5): 415-430 . doi : 10.1016/j.it.2019.03.004 . PMID 30992189. S2CID 119093972 .  
  49. ↑ دادي إس، تشانغاوالا إس، ويتلوك بي إم، فرانكلين آر إيه، لو سي تي، أوه إس إيه، وآخرون . (يناير 2016). "المراقبة المناعية للسرطان بواسطة الخلايا اللمفاوية الفطرية المقيمة في الأنسجة والخلايا التائية الشبيهة بالخلايا الفطرية" . مجلة Cell . 164 (3): 365-377 . doi : 10.1016/j.cell.2016.01.002 . PMC 4733424. PMID 26806130 .   
  50. ↑ سيروينكا أ، لانيير إل إل (أكتوبر 2001). " الخلايا القاتلة الطبيعية، والفيروسات، والسرطان". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 1 (1): 41-49 . doi : 10.1038/35095564 . PMID 11905813. S2CID 205021117 .  
  51. ↑ سميث إم جيه، جودفري دي آي، تراباني جيه إيه (أبريل 2001). "نظرة جديدة على المراقبة المناعية للأورام والعلاج المناعي". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 2 (4): 293-299 . doi : 10.1038/86297 . PMID 11276199. S2CID 24779449 .  
  52. ↑ فوكس أ، فيرمي و، لي جيه إس، لوناردي إس، جيلفيلان إس، نيوبيري آر دي، وآخرون (أبريل 2013). "الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول داخل الظهارة هي مجموعة فرعية فريدة من الخلايا المنتجة للإنترفيرون غاما والمستجيبة للإنترلوكين-12 والإنترلوكين-15" . المناعة . 38 ( 4): 769-81 . doi : 10.1016/j.immuni.2013.02.010 . PMC 3634355. PMID 23453631 .   
  53. ↑ ليشنر إم جي، ليبرتز دي جيه، إبستين إيه إل (أغسطس 2010). "توصيف الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع والمحفزة بالسايتوكينات من خلايا الدم أحادية النواة الطرفية البشرية الطبيعية" . مجلة علم المناعة . 185 (4): 2273-2284 . doi : 10.4049/jimmunol.1000901 . PMC 2923483. PMID 20644162 .  
  54. ↑ هيرين، أ. مارين، وآخرون. "معدلات عالية ومترابطة من الخلايا العارضة للمستضد PD-L1+ CD14+ والخلايا التائية التنظيمية تميز البيئة الدقيقة للعقد اللمفاوية النقيلية لدى مرضى سرطان عنق الرحم." أبحاث علم المناعة السرطانية (2014): canimm-0149.
  55. ↑ تشو جيه (سبتمبر 2015). "تمايز الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني (Th2)، وتطور الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني (ILC2)، وتنظيم إنتاج الإنترلوكين-4 (IL-4) والإنترلوكين-13" . سيتوكين . 75 ( 1): 14-24 . doi : 10.1016/j.cyto.2015.05.010 . PMC 4532589. PMID 26044597 .  
  56. ↑ إيكوتاني إم، ياناجيباشي تي، أوغاساوارا إم، تسونياما ك، ياماموتو إس، هاتوري واي، وآخرون . (يناير 2012). "تحديد الخلايا الفطرية المنتجة لـ IL-5 ودورها في تنظيم اليوزينيات في الرئة والمناعة المضادة للأورام" . مجلة علم المناعة . 188 (2): 703-13 . دوى : 10.4049/جيمونول.1101270 . بميد 22174445 .  
  57. ↑ Wagner M، Ealey KN، Tetsu H، Kiniwa T، Motomura Y، Moro K، Koyasu S (فبراير 2020). "حمض اللاكتيك المشتق من الورم يساهم في ندرة ILC2s داخل الفم" . تقارير الخلية . 30 (8): 2743-2757.e5. دوى : 10.1016/j.celrep.2020.01.103 . اتش دي ال : 11250/2763785 . بميد 32101749 . 
  58. ↑ دوسيميتير إل، فيرمير إم، توغيس إس (2019). "التفاعل بين الخلايا اللمفاوية الفطرية والبيئة الدقيقة للورم" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 10 : 2895. doi : 10.3389/fimmu.2019.02895 . PMC 6923277. PMID 31921156 .  
  59. ↑ كاريجا ف، لوياكونو إف، دي كارلو إي، سكاراموتشيا أ، مورا إم، كونتي آر، وآخرون . (سبتمبر 2015). "يركز NCR (+) ILC3 في سرطان الرئة البشري ويرتبط بالهياكل اللمفاوية داخل الفم" . اتصالات الطبيعة . 6 (1): 8280. بيب كود : 2015NatCo...6.8280C . دوى : 10.1038/ncomms9280 . بميد 26395069 .  
  60. 1 2 3 أوشيل أ، تيغز ج، نيومان ك (أبريل 2019). "الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني في الكبد والأمعاء: من المعرفة الحالية إلى الآفاق المستقبلية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 20 (8): 1896. doi : 10.3390/ijms20081896 . PMC 6514972. PMID 30999584 .  
  61. 1 2 3 نابيكورا تي، ريغان إل، هيلدريث إيه دي، أوسوليفان تي إي، شيبويا إيه (يناير 2020). "الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول تحمي الفئران من إصابة الكبد الحادة عبر إفراز إنترفيرون-γ لزيادة التعبير عن Bcl-xL في الخلايا الكبدية" . المناعة . 52 (1): 96-108.e9. doi : 10.1016/j.immuni.2019.11.004 . PMC 8108607. PMID 31810881 .  
  62. بريستوف جيه آر، كيم بي إس، ساينز إس إيه، ستاين آر آر، مونتيشيلي إل إيه، سوننبرغ جي إف، وآخرون (مارس 2015). "الخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة 2 تعزز تحويل النسيج الدهني الأبيض إلى نسيج دهني بيج وتحد من السمنة" . مجلة نيتشر . 519 (7542): 242-246 . Bibcode : 2015Natur.519..242B . doi : 10.1038/nature14115 . PMC 4447235. PMID 25533952 .   
  63. ↑ لي بي سي، كيم إم إس، باي إم، ياماموتو واي، إيبرلي دي، شيمادا تي، وآخرون . (أبريل 2016). "الخلايا القاتلة الطبيعية في الأنسجة الدهنية تنظم البلاعم في الأنسجة الدهنية لتعزيز مقاومة الأنسولين في السمنة" . أيض الخلية . 23 (4): 685-98 . doi : 10.1016/j.cmet.2016.03.002 . PMC 4833527. PMID 27050305 .   
  64. ↑ تيرنر جيه إي، موريسون بي جيه، فيلهلم سي، ويلسون إم، أهلفورس إتش، رينولد جيه سي، وآخرون . (ديسمبر 2013). "يعزز بقاء الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني بوساطة إنترلوكين-9 السيطرة على الضرر في التهاب الرئة الناجم عن الديدان الطفيلية" . مجلة الطب التجريبي . 210 (13): 2951-2965 . doi : 10.1084/jem.20130071 . PMC 3865473. PMID 24249111 .   
  65. ↑ هوانغ واي، ماو كيه، تشين إكس، صن إم إيه، كاوابي تي، لي دبليو، وآخرون . (يناير 2018). "نقل الخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة 2 بين الأعضاء، المعتمد على S1P، يدعم دفاع المضيف" . مجلة ساينس . 359 (6371): 114-119 . Bibcode : 2018Sci...359..114H . doi : 10.1126/science.aam5809 . PMC 6956613. PMID 29302015 .   
  66. ↑ فان مايل إل، كارنوي سي، كاييه دي، إيفانوف إس، بورت آر، ديروي إي، وآخرون . (أغسطس 2014). "تنشيط الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع 3 وإفراز إنترلوكين 22 في الرئتين أثناء عدوى المكورات الرئوية" . مجلة الأمراض المعدية . 210 (3): 493-503 . doi : 10.1093/infdis/jiu106 . PMID 24577508 .  
  67. ↑ باندا إس كيه، كولونا إم (2019-05-07). "الخلايا اللمفاوية الفطرية في المناعة المخاطية" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 10 : 861. doi : 10.3389/fimmu.2019.00861 . PMC 6515929. PMID 31134050 .  
  68. ↑ فيفييه إي، أرتيس د، كولونا إم، ديفينباخ أ، دي سانتو جي بي، إيبرل جي، وآخرون . (أغسطس 2018). "الخلايا اللمفاوية الفطرية: بعد مرور 10 سنوات" . خلية . 174 (5): 1054-1066 . دوى : 10.1016/j.cell.2018.07.017 . بميد 30142344 . S2CID 52079371 .   
  69. ↑ دومينغيز آر جي، هيبورث إم آر (2020-02-06). "دوائر تنظيم المناعة الحسية في وظيفة الخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة 3 (ILC3) وتوازن الأنسجة" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 11 : 116. doi : 10.3389/fimmu.2020.00116 . PMC 7015949. PMID 32117267 .  
  70. ↑ حليم تي واي، ستير سي إيه، ماثا إل، غولد إم جيه، مارتينيز-غونزاليس آي، ماكناغني كيه إم، وآخرون (مارس 2014). "الخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة 2 ضرورية لبدء التهاب الرئة التحسسي بوساطة الخلايا التائية المساعدة التكيفية من النوع 2" . المناعة . 40 ( 3): 425-35 . doi : 10.1016/j.immuni.2014.01.011 . PMC 4210641. PMID 24613091 .   
  71. ^ أوبوكي ك، ناكي إس، ماتسوموتو ك، سايتو إتش (أبريل 2011). "IL-33 والتهاب الشعب الهوائية" . أبحاث الحساسية والربو والمناعة . 3 (2): 81– 8. دوى : 10.4168/aair.2011.3.2.81 . بمك 3062800 . بميد 21461246 .  
  72. ↑ كوندو هـ، إيشيكاوا ي، إيموكاوا ج (مارس 1998). "التحسس الجلدي بمسببات الحساسية عبر الجلد المتضرر حاجزياً يُثير استجابة سيتوكينية سائدة من النوع Th2" . المجلة الأوروبية لعلم المناعة . 28 (3): 769-779 . doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199803)28:03 < 769::AID-IMMU769 > 3.0.CO ; 2 -H . PMID 9541570. S2CID 21654970 .  
  73. ↑ كيم إتش واي، لي إتش جيه، تشانغ واي جيه، بيشافان إم، شور إس إيه، فيتزجيرالد كيه إيه، وآخرون . (يناير 2014). "الخلايا اللمفاوية الفطرية المنتجة للإنترلوكين-17 والجسيم الالتهابي NLRP3 يُسهّلان فرط استجابة المسالك الهوائية المرتبط بالسمنة" . مجلة نيتشر الطبية . 20 (1): 54-61 . doi : 10.1038/nm.3423 . PMC 3912313. PMID 24336249 .   
  74. 1 2 فيفيير إي، راوليت دي إتش، موريتا إيه، كاليجيوري إم إيه، زيتفوغل إل، لانير إل إل، وآخرون . (يناير 2011). "المناعة الفطرية أم التكيفية؟ مثال الخلايا القاتلة الطبيعية " . علوم . 331 (6013): 44– 9. بيب كود : 2011Sci...331...44V . دوى : 10.1126/science.1198687 . بمك 3089969 . بميد 21212348 .   
  75. ↑ باكستر إيه جي، سميث إم جيه (فبراير 2002). "دور الخلايا القاتلة الطبيعية في أمراض المناعة الذاتية". المناعة الذاتية . 35 (1): 1-14 . doi : 10.1080/08916930290005864 . PMID 11908701. S2CID 28199633 .  
  76. ↑ سكورداماغليا ف، بالسامو م، سكورداماغليا أ، موريتا أ، مينغاري م س، كانونيكا ج و، وآخرون . (فبراير 2008). "اضطرابات وظائف تنظيم الخلايا القاتلة الطبيعية في أمراض الحساسية التنفسية". مجلة الحساسية والمناعة السريرية . 121 (2): 479-485 . doi : 10.1016/j.jaci.2007.09.047 . PMID 18061653 .  
  77. ↑ لانغوفسكي جيه إل، تشانغ إكس، وو إل، ماتسون جيه دي، تشين تي، سميث كيه، وآخرون . (يوليو 2006). "يعزز الإنترلوكين-23 حدوث الأورام ونموها". مجلة نيتشر . 442 (7101): 461-465 . Bibcode : 2006Natur.442..461L . doi : 10.1038/nature04808 . PMID 16688182. S2CID 4431794 .   
  78. ↑ وو إس، ري كيه جيه، ألبسيانو إي، رابيزاده إس، وو إكس، ين إتش آر، وآخرون . (سبتمبر 2009). " بكتيريا متعايشة في القولون البشري تعزز تكوّن أورام القولون عبر تنشيط استجابات الخلايا التائية المساعدة من النوع 17" . مجلة نيتشر الطبية . 15 (9): 1016-22 . doi : 10.1038/nm.2015 . PMC 3034219. PMID 19701202 .   
  79. ↑ غريفينيكوف إس آي، وانغ كيه، موسيدا دي، ستيوارت سي إيه، شنابل بي، جاوتش دي، وآخرون . (نوفمبر 2012). "عيوب الحاجز المرتبطة بالأورام الغدية والمنتجات الميكروبية تحفز نمو الورم بوساطة IL-23/IL-17" . نيتشر . 491 ( 7423): 254-258 . Bibcode : 2012Natur.491..254G . doi : 10.1038/nature11465 . PMC 3601659. PMID 23034650 .   
  80. ↑ بي كيو، تشانغ بي، سو زد، تشنغ دي، يينغ إكس، وو واي، وآخرون (2014). "قد يُساهم استقطاب الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني في الدم المحيطي في خلق بيئة دقيقة مثبطة للمناعة لدى مرضى سرطان المعدة" . مجلة أبحاث المناعة . 2014 923135. doi : 10.1155/2014/923135 . PMC 3987940. PMID 24741632 .   
  81. ↑ لي جيه، بارك كيه إتش، ريو جيه إتش، باي إتش جيه، تشوي إيه، لي إتش، وآخرون . (سبتمبر 2017). " نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية لإنتاج إنترفيرون غاما كعلامة تشخيصية داعمة لسرطان المعدة" . أونكوتارجت . 8 (41): 70431-70440 . doi : 10.18632/oncotarget.19712 . PMC 5642566. PMID 29050291 .   
  82. 1 2 سوننبرغ جي إف، هيبورث إم آر (أكتوبر 2019). "التفاعلات الوظيفية بين الخلايا اللمفاوية الفطرية والمناعة التكيفية" . مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 19 (10): 599-613 . doi : 10.1038/s41577-019-0194-8 . PMC 6982279. PMID 31350531 .  
  83. 1 2 3 بال إس إم، بيرنينك جيه إتش، ناغاساوا إم، جروت جيه، شيخاجاي إم إم، جوليبسكي كيه، وآخرون . (يونيو 2016). "IL-1β و IL-4 و IL-12 يتحكمون في مصير المجموعة الثانية من الخلايا اللمفاوية الفطرية في التهاب مجرى الهواء البشري في الرئتين". علم المناعة الطبيعة . 17 (6): 636-45 . دوى : 10.1038 / ni.3444 . بميد 27111145 . S2CID 883747 .   
  84. ↑ سيلا م، أوتيرو ك، كولونا م (يونيو 2010). "توسيع خلايا NK-22 البشرية باستخدام IL-7 وIL-2 وIL-1β يكشف عن مرونة وظيفية جوهرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (24): 10961-6 . Bibcode : 2010PNAS..10710961C . doi : 10.1073 / pnas.1005641107 . PMC 2890739. PMID 20534450 .  
  85. 1 2 بيرنينك جيه إتش، كرابيندام إل، جيرمار كيه، دي يونغ إي، غرونكه كيه، كوفود-نيلسن إم، وآخرون . (يوليو 2015). "يتحكم الإنترلوكين-12 و-23 في مرونة الخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة 1 والمجموعة 3 التي تحمل علامة CD127(+) في الصفيحة المخصوصة المعوية" . المناعة . 43 (1): 146-160 . doi : 10.1016/j.immuni.2015.06.019 . PMID 26187413 .  
  86. ↑ تشانغ ك، شو إكس، باشا إم إيه، سيبل سي دبليو، كوستيلو إيه، هاكزكو إيه، وآخرون (مارس 2017). "أحدث ما توصل إليه العلم: إشارات نوتش تعزز مرونة الخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة الثانية" . مجلة علم المناعة . 198 (5): 1798-1803 . doi : 10.4049/jimmunol.1601421 . PMC 5321819. PMID 28115527 .   
  87. 1 2 مينينجر، آي.، كاراسكو، أ.، راو، أ.، سويني، ت.، كوكينو، إي.، ميوسبيرج، ج. (أكتوبر 2020). " الخصائص النسيجية للخلايا اللمفاوية الفطرية" . اتجاهات في علم المناعة . 41 (10): 902-917 . doi : 10.1016/j.it.2020.08.009 . PMID 32917510. S2CID 221636264 .  
  88. ^ غاو واي، سوزا-فونسيكا-غيمارايس إف، أصلع تي، إن جي إس إس، يونغ أ، نجيوو إس إف، وآخرون . (سبتمبر 2017). "التحصين المناعي للورم عن طريق تحويل الخلايا القاتلة الطبيعية المستجيبة إلى الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول". علم المناعة الطبيعة . 18 (9): 1004-1015 . دوى : 10.1038 / ni.3800 . بميد 28759001 . S2CID 30239 .   
  89. ↑ كورتيز، في إس، أولاند، تي كيه، سيرفانتس-باراغان، إل، باندو، جيه كيه، روبينيت، إم إل، وانغ، كيو، وآخرون . (سبتمبر 2017). "يُعيق SMAD4 تحوّل الخلايا القاتلة الطبيعية إلى خلايا شبيهة بالخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول عن طريق كبح إشارات TGF-β غير التقليدية" . مجلة Nature Immunology . 18 (9): 995-1003 . doi : 10.1038/ni.3809 . PMC 5712491. PMID 28759002 .   
  90. ↑ بالد تي، فاغنر إم، غاو واي، كوياسو إس، سميث إم جيه (فبراير 2019). "لعبة الاختباء: مرونة الخلايا اللمفاوية الفطرية في السرطان". ندوات في علم المناعة . 41 : 101273. doi : 10.1016/j.smim.2019.04.001 . PMID 30979591. S2CID 111390262 .  
  91. ↑ لانيير إل إل (فبراير 2013). "ظلال الرمادي - الرؤية الضبابية للمناعة الفطرية والمكتسبة" ( ملف PDF) . مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 13 (2): 73-74 . doi : 10.1038/nri3389 . PMID 23469373. S2CID 27204420 .