مستقبلات تول-لايك 7

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

مستقبل تول-لايك 7 ، المعروف أيضًا باسم TLR7 ، هو بروتين يُشفّر في البشر بواسطة جين TLR7 . وتوجد نظائر له في الثدييات والطيور. [ 5 ] وهو عضو في عائلة مستقبلات تول-لايك (TLR) ويكشف عن الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة.

وظيفة

تلعب عائلة مستقبلات تول لايك (TLR) دورًا هامًا في التعرف على مسببات الأمراض وتفعيل المناعة الفطرية . تتميز مستقبلات تول لايك بحفظها العالي من ذبابة الفاكهة إلى الإنسان، وتتشابه في بنيتها ووظائفها. تتعرف هذه المستقبلات على الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) التي تظهر على العوامل المعدية، وتُحفز إنتاج السيتوكينات الضرورية لتطوير مناعة فعالة . تُظهر مستقبلات تول لايك المختلفة أنماطًا متباينة من التعبير الجيني. يُعبر عن هذا الجين بشكل رئيسي في الرئة والمشيمة والطحال ، ويقع بالقرب من جين آخر من نفس العائلة، وهو TLR8 ، على الكروموسوم X البشري. [ 6 ]

يتعرف مستقبل TLR7 على الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة في الجسيمات الداخلية ، وهي سمة شائعة في الجينومات الفيروسية التي تبتلعها الخلايا البلعمية والخلايا المتغصنة . يتعرف TLR7 على الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة لفيروسات مثل فيروس نقص المناعة البشرية وفيروس التهاب الكبد الوبائي سي . [ 7 ] [ 8 ] يستطيع TLR7 التعرف على الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة الغني بتسلسل GU. [ 7 ] مع ذلك، فإن وجود تسلسلات غنية بتسلسل GU في الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة لا يكفي لتحفيز TLR7. [ 8 ]

الأهمية السريرية

ثبت أن مستقبل TLR7 يلعب دورًا هامًا في إمراضية اضطرابات المناعة الذاتية (مثل الذئبة الحمامية الجهازية ) وكذلك في تنظيم المناعة المضادة للفيروسات (مثل كوفيد-19 ). على الرغم من أن هذا الدور لم يُفهم بالكامل بعد، فقد أظهرت دراسة شاملة غير متحيزة على مستوى الجينوم باستخدام الحمض النووي الريبي القصير ذي الحلقة الدبوسية (shRNA) أن مستقبل TREML4 يعمل كمنظم إيجابي أساسي لإشارات TLR7. في فئران TREML4 -/-، تعجز البلاعم التي تُظهر استجابة ضعيفة لمنشطات TLR7 عن إنتاج الإنترفيرونات من النوع الأول نتيجةً لضعف فسفرة عامل النسخ STAT1 بواسطة بروتين كيناز p38 المنشط بالميتوجين، وانخفاض استقطاب البروتين المحول MYD88 إلى TLR7. أدى نقص TREML4 إلى انخفاض إنتاج السيتوكينات الالتهابية والأجسام المضادة الذاتية في فئران MRL/lpr، مما يشير إلى أن TLR7 عنصر حيوي في المناعة المضادة للفيروسات وعامل أساسي في إمراضية الأمراض الروماتيزمية مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE). [ 9 ] تمت الموافقة على استخدام إيميكويمود (ألدارا) ، وهو مُحفز TLR7 ، [ 10 ] موضعيًا لعلاج الثآليل الناجمة عن فيروس الورم الحليمي ولعلاج التقرن السفعي . [ 11 ] نظرًا لقدرتها على تحفيز إنتاج قوي للسيتوكينات المضادة للسرطان مثل إنترلوكين-12 ، فقد تم أيضًا دراسة مُحفزات TLR7 في العلاج المناعي للسرطان وكعوامل مساعدة في اللقاحات . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] تشمل الأمثلة الحديثة توصيل TMX-202 عبر تركيبة ليبوزومية، [ 15 ] بالإضافة إلى توصيل ريسيكويمود عبر جسيمات نانوية مكونة من بيتا سيكلودكسترين . [ 16 ]

متغيرات TLR7 التي تفقد وظيفتها

تُضعف الطفرات المُسببة لفقدان وظيفة مستقبل TLR7 الاستجابة المناعية الفطرية ضد العدوى الفيروسية، وذلك بشكل أساسي من خلال التأثير على إنتاج الإنترفيرون . في يوليو 2020، اكتُشف أن نقص TLR7 يُهيئ المرضى الذكور الشباب الأصحاء سابقًا للإصابة بعدوى شديدة بفيروس SARS-CoV-2 . [ 17 ] وفي نوفمبر 2023، تم تحديد طفرة جديدة مُسببة لفقدان وظيفة TLR7 في مريض طفل يعاني من تدهور عصبي حاد بعد الإصابة بـ COVID-19 . [ 18 ] تشير هذه النتائج إلى أن TLR7 لا يلعب دورًا رئيسيًا في تحفيز الاستجابة المناعية ضد COVID-19 فحسب، بل قد يُساهم أيضًا في المضاعفات اللاحقة للعدوى لدى المرضى ذوي الحالات الحرجة. [ 18 ] هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد الآليات التي يؤثر بها ضعف وظيفة TLR7 على مسار المرض بشكل كامل، واستكشاف الفعالية المحتملة لاستهداف هذا المسار في علاج COVID-19. [ 19 ]

متغيرات TLR7 ذات الوظيفة المكتسبة

في المقابل، يؤدي ازدياد وظيفة مستقبل TLR7 إلى تعطيل تحمل الجهاز المناعي، مما قد يزيد من خطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية. في مايو 2022، وُجد أن طفرات مستقبل TLR7 غير المنظمة ذات الوظيفة المحسّنة تُسبب الذئبة الحمامية الجهازية والتهاب النخاع والعصب البصري لدى البشر. [ 20 ] [ 21 ]

المحفزات

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000196664 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000044583 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ دو إكس، بولتوراك إيه، وي واي، بيوتلر بي (سبتمبر 2000). "ثلاثة مستقبلات جديدة شبيهة بمستقبلات تول في الثدييات: بنية الجين، والتعبير الجيني، والتطور". شبكة السيتوكينات الأوروبية . 11 (3): 362-371 . PMID 11022119 . 
  6. ↑ "Entrez Gene: TLR7 مستقبل شبيه بـ toll 7" .
  7. 1 2 هايل ف، هيمي هـ، هوشراين هـ، أمبنبرغر ف، كيرشنينغ س، أكيرا س، وآخرون . (مارس 2004). "التعرف النوعي على الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة عبر مستقبلات تول-لايك 7 و8" . مجلة ساينس . 303 (5663): 1526-1529 . Bibcode : 2004Sci...303.1526H . doi : 10.1126/science.1093620 . PMID 14976262. S2CID 1680581 .   
  8. 1 2 Zhang Y, El-Far M, Dupuy FP, Abdel-Hakeem MS, He Z, Procopio FA, et al. (يوليو 2016). "ينشط الحمض النووي الريبي لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي الخلايا العارضة للمستضدات عبر مستقبلات TLR7/TLR8 ، بينما يحفز الفيروس بشكل انتقائي الخلايا البلعمية الكبيرة دون إحداث استجابات مضادة للفيروسات" . التقارير العلمية . 6 29447. Bibcode : 2016NatSR...629447Z . doi : 10.1038/srep29447 . PMC 4935957. PMID 27385120 .   
  9. ↑ راميريز-أورتيز، ز. ج.، براساد، أ.، غريفيث، ج. و.، بيندرغرافت، و. ف.، كولي، ج. س.، روت، د. إ.، وآخرون . (مايو 2015). "يُضخّم مستقبل TREML4 الإشارات التي يتوسطها TLR7 أثناء الاستجابات المضادة للفيروسات والمناعة الذاتية" . مجلة Nature Immunology . 16 (5): 495-504 . doi : 10.1038/ni.3143 . PMC 4406861. PMID 25848864 .   
  10. ↑ هيمي هـ، كايشو ت، تاكيوتشي أ، ساتو س، سانجو هـ، هوشينو ك، وآخرون . (فبراير 2002). "مركبات صغيرة مضادة للفيروسات تُنشّط الخلايا المناعية عبر مسار إشارات TLR7 المعتمد على MyD88". مجلة Nature Immunology . 3 (2): 196-200 . doi : 10.1038/ni758 . PMID 11812998. S2CID 1694900 .   
  11. ↑ فيندر آر بي، غولدبيرغ أو (يناير 2005). "استخدامات مبتكرة للإيميكويمود". مجلة الأدوية في الأمراض الجلدية . 4 (1): 58-63 . PMID 15696986 . 
  12. ↑ ين كيو، لو دبليو، مالاجوسيولا في، بو واي، غو جيه، شي جيه، وآخرون . (مارس 2023). "مادة مساعدة نانوية من TLR7 تعزز استجابة مناعية واسعة النطاق ضد سلالات غير متجانسة من الإنفلونزا وفيروس SARS-CoV-2" . مجلة Nature Materials . 22 (3): 380-390 . Bibcode : 2023NatMa..22..380Y . doi : 10.1038/s41563-022-01464-2 . PMC 9981462. PMID 36717665 .   
  13. ↑ باغنولي إف، فونتانا إم آر، سولدايني إي، ميشرا آر بي، فياشي إل، كارتوتشي إي، وآخرون (مارس 2015). "تركيبة لقاح مُصاغة بمادة مساعدة جديدة تعتمد على مستقبلات TLR7 تُحفز حماية عالية وواسعة النطاق ضد المكورات العنقودية الذهبية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 112 (12): 3680-3685 . Bibcode : 2015PNAS..112.3680B . doi : 10.1073/pnas.1424924112 . PMC 4378396. PMID 25775551 .   
  14. ↑ سوني د، بوريلو ف، سكوت د.أ، فيرو ف، دي ليون م، برايتمن س.إ، وآخرون . (يوليو 2024). "من الاكتشاف إلى التطبيق: اكتشاف دقيق وتطوير تركيبة مساعدة من مُحفز مستقبلات TLR7/8 من نوع إيميدازوبيريميدين" . مجلة ساينس أدفانسز . 10 (27) eadg3747. Bibcode : 2024SciA...10G3747S . doi : 10.1126/ sciadv.adg3747 . PMC 11221515. PMID 38959314 .   
  15. ↑ كلاوبر تي سي، لورسن جيه إم، زوكر دي، بريكس إس، جنسن إس إس، أندريسن تي إل (أبريل 2017). " إيصال مُحفِّز TLR7 إلى الخلايا الوحيدة والخلايا المتغصنة بواسطة جسيمات دهنية مُستهدفة DCIR يُحفِّز إنتاجًا قويًا للسيتوكينات المضادة للسرطان" (ملف PDF) . مجلة أكتا بيوماتيريليا . 53 : 367-377 . doi : 10.1016/j.actbio.2017.01.072 . PMID 28153581. S2CID 3395044 .  
  16. ↑ روديل سي بي، أرلاوكاس إس بي، كوكاريس إم إف، جاريس سي إس، لي آر، أحمد إم إس، وآخرون . (أغسطس 2018). "الجسيمات النانوية المحملة بمحفزات مستقبلات TLR7/8 تعزز استقطاب البلاعم المرتبطة بالورم لتحسين العلاج المناعي للسرطان" . مجلة نيتشر للهندسة الطبية الحيوية . 2 (8): 578-588 . Bibcode : 2018AsDyn...2..578R . doi : 10.1038/s41551-018-0236-8 . PMC 6192054. PMID 31015631 .   
  17. ↑ فان دير مايد سي آي، سيمونز أ، شورز هويج ميكرز جيه، فان دن هيوفيل جي، مانتيري تي، كيرستن إس، وآخرون . (أغسطس 2020). "وجود المتغيرات الجينية بين الشباب المصابين بكوفيد-19 الحاد" . جاما . 324 (7): 663-673 . دوى : 10.1001/jama.2020.13719 . بمك 7382021 . بميد 32706371 .   
  18. 1 2 نور الدين أ، الريماوي م، بير زاده ف، هوند الله ك، الهاشم أ (2023). "متغير جديد في جين TLR7 أحادي الزيجوت في التدهور العصبي التالي لـ COVID-19: تقرير حالة مع مراجعة للأدبيات" . فرونتيرز إن نيورولوجي . 14 1268035. doi : 10.3389/fneur.2023.1268035 . PMC 10716429. PMID 38093758 .  
  19. ↑ بيكو أ، ويليهاجن إي، إيرهارت إف، فام إن، سلينتر دي، نياراكيس أ، وآخرون . (30 أكتوبر 2024). "تحفيز الإنترفيرون من النوع الأول وإشاراته أثناء الإصابة بفيروس سارس-كوف-2 (WP4868)" . ويكي باثويز . 
  20. ↑ براون جي جي، كانيتي بي إف، وانغ إتش، ميدهافي إيه، بونز جيه، روكو جيه إيه، وآخرون . (مايو 2022). " التغير الجيني المُكتسب للوظيفة في TLR7 يُسبب مرض الذئبة لدى الإنسان" . مجلة نيتشر . 605 (7909): 349-356 . Bibcode : 2022Natur.605..349B . doi : 10.1038/s41586-022-04642- z . PMC 9095492. PMID 35477763. S2CID 248414899 .    
  21. ↑ جينكس إس إيه، كاشمان كيه إس، زوماكيرو إي، ماريغورتا يو إم، باتيل إيه في، وانغ إكس، وآخرون . (أكتوبر 2018). " خلايا بائية فعالة متميزة مُستحثة بواسطة مستقبل تول-لايك 7 غير المنظم تُساهم في الاستجابات المرضية في الذئبة الحمامية الجهازية" . المناعة . 49 (4): 725-739.e6. doi : 10.1016/j.immuni.2018.08.015 . PMC 6217820. PMID 30314758 .   
  22. ↑ ياو سي، دو إم، ما واي، وانغ إتش، هانغ إل، لي زد، وآخرون (2026). "محفز جزيئي صغير جديد لمستقبل TLR7، AXC-715 ، يُثبّت عملية ازدواج مستقبل TLR7 ويُظهر نشاطًا مضادًا للفيروسات واسع النطاق" . الكائنات الدقيقة . 14 (4): 862. doi : 10.3390/microorganisms14040862 . PMC 13118833. PMID 42075261 .   

للمزيد من القراءة