العلاج المناعي للسرطان

يحفز العلاج بالخلايا المتغصنة استجابات مضادة للأورام عن طريق جعل الخلايا المتغصنة تعرض مستضدات الورم للخلايا اللمفاوية، مما ينشطها ويهيئها لقتل الخلايا الأخرى التي تعرض المستضد. تُعد الخلايا المتغصنة خلايا عارضة للمستضدات (APCs) في الجهاز المناعي للثدييات. ^{[ 20 ]} في علاج السرطان، تساعد هذه الخلايا في استهداف مستضدات السرطان. ^{[ 21 ]} العلاج الخلوي الوحيد المعتمد لعلاج السرطان والقائم على الخلايا المتغصنة هو سيبولوسيل-تي .

إحدى طرق تحفيز الخلايا المتغصنة لعرض مستضدات الورم هي التطعيم بمستخلصات الورم الذاتية ^{[ 22 ]} أو الببتيدات القصيرة (أجزاء صغيرة من البروتين تُطابق مستضدات البروتين على الخلايا السرطانية). غالبًا ما تُعطى هذه الببتيدات مع مواد مساعدة (مواد شديدة الاستمناع ) لتعزيز الاستجابات المناعية والمضادة للورم. تشمل المواد المساعدة الأخرى بروتينات أو مواد كيميائية أخرى تجذب و/أو تُنشط الخلايا المتغصنة، مثل عامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF). كانت المصادر الأكثر شيوعًا للمستضدات المستخدمة في لقاح الخلايا المتغصنة لورم الأرومة الدبقية (GBM)، وهو ورم دماغي عدواني، هي مستخلص الورم الكامل، وRNA مستضد الفيروس المضخم للخلايا (CMV)، والببتيدات المرتبطة بالورم مثل EGFRvIII . ^{[ 23 ]}

يمكن أيضًا تنشيط الخلايا المتغصنة داخل الجسم الحي عن طريق جعل الخلايا السرطانية تُنتج عامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF). ويمكن تحقيق ذلك إما عن طريق الهندسة الوراثية للخلايا السرطانية لإنتاج GM-CSF أو عن طريق إصابة الخلايا السرطانية بفيروس محلل للأورام يُنتج GM-CSF.

تتمثل إحدى الاستراتيجيات الأخرى في استخلاص الخلايا المتغصنة من دم المريض وتنشيطها خارج الجسم. يتم تنشيط هذه الخلايا بوجود مستضدات الورم، والتي قد تكون ببتيدًا/بروتينًا واحدًا خاصًا بالورم أو مستخلصًا خلويًا ورميًا (محلولًا من خلايا ورمية متحللة). تُحقن هذه الخلايا (مع مواد مساعدة اختيارية) لتحفيز استجابة مناعية.

تشمل علاجات الخلايا المتغصنة استخدام الأجسام المضادة التي ترتبط بمستقبلات على سطح هذه الخلايا. ويمكن إضافة مستضدات إلى الجسم المضاد لتحفيز نضوج الخلايا المتغصنة وتوفير مناعة ضد الورم. وقد استُخدمت مستقبلات الخلايا المتغصنة، مثل TLR3 و TLR7 و TLR8 و CD40 ، كأهداف للأجسام المضادة. ^{[ 21 ]} كما يلعب التفاعل بين الخلايا المتغصنة والخلايا القاتلة الطبيعية دورًا هامًا في العلاج المناعي. وينبغي أن يشمل تصميم استراتيجيات التطعيم الجديدة القائمة على الخلايا المتغصنة أيضًا قدرة هذه الخلايا على تحفيز الخلايا القاتلة الطبيعية. ومن الضروري إدراج مراقبة الخلايا القاتلة الطبيعية بشكل منهجي كأحد نتائج التجارب السريرية المضادة للأورام القائمة على الخلايا المتغصنة.

العلاج بالخلايا التائية المنقولة هو شكل من أشكال التحصين السلبي عن طريق نقل الخلايا التائية. توجد هذه الخلايا في الدم والأنسجة، وتنشط عادةً عند رصدها لمسببات الأمراض الغريبة . يحدث التنشيط عندما تلتقي مستقبلات سطح الخلية التائية بخلايا تعرض أجزاءً من بروتينات غريبة (سواء على سطحها أو داخلها). قد تكون هذه الخلايا مصابة أو خلايا أخرى عارضة للمستضدات. توجد الأخيرة في الأنسجة الطبيعية وفي أنسجة الورم، حيث تُعرف بالخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم . يتم تنشيطها بوجود خلايا عارضة للمستضدات، مثل الخلايا المتغصنة، التي تعرض مستضدات الورم . على الرغم من قدرة هذه الخلايا على مهاجمة الأورام، إلا أن البيئة الدقيقة للورم مثبطة للمناعة بشكل كبير، مما يعيق موت الورم بوساطة المناعة. ^{[ 28 ]}

طُوِّرت طرقٌ متعددة لإنتاج الخلايا التائية المُدمِّرة للأورام. في أغلب الأحيان، تُستخلص الخلايا التائية المُتخصصة بمستضد الورم من عينة الورم (الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم) أو تُرشَّح من الدم. ويمكن تعديل هذه الخلايا التائية بطرقٍ مختلفة، ثم تُزرع وتُحقن في المرضى. يُمكن تعديل الخلايا التائية عبر الهندسة الوراثية، لإنتاج خلايا CAR-T أو خلايا TCR، أو بتعريضها لمستضدات الورم في بيئة غير مثبطة للمناعة، فتتعرف عليها كأجسام غريبة وتتعلم مهاجمتها.

ثمة نهج آخر يتمثل في نقل خلايا γδ T أو الخلايا القاتلة الطبيعية من متبرع سليم، وهي خلايا متطابقة جزئيًا. ^{[ 29 ]} وتتمثل الميزة الرئيسية لهذا النهج في أن هذه الخلايا لا تسبب داء الطعم ضد المضيف . أما عيبه، فهو أن الخلايا المنقولة غالبًا ما تعاني من خلل في وظيفتها. ^{[ 30 ]}

تُفرط العديد من الخلايا السرطانية في التعبير عن CD47 للتهرب من مراقبة الجهاز المناعي للمضيف. يرتبط CD47 بمستقبله، بروتين تنظيم الإشارة ألفا (SIRPα)، ويُثبط عملية البلعمة للخلايا السرطانية. ^{[ 50 ]} لذلك، يهدف العلاج المضاد لـ CD47 إلى استعادة التخلص من الخلايا السرطانية. بالإضافة إلى ذلك، تدعم أدلة متزايدة استخدام استجابة الخلايا التائية النوعية لمستضدات الورم استجابةً للعلاج المضاد لـ CD47. ^{[ 51 ] [ 52 ]} يجري تطوير عدد من العلاجات، بما في ذلك الأجسام المضادة لـ CD47 ، ومستقبلات مُهندسة مُضللة، والأجسام المضادة لـ SIRPα، والعوامل ثنائية الخصوصية. ^{[ 51 ]} اعتبارًا من عام 2017، كانت مجموعة واسعة من الأورام الصلبة والدموية الخبيثة تخضع للاختبارات السريرية. ^{[ 51 ] [ 53 ]}

يمكن استخدام مستضدات الكربوهيدرات الموجودة على سطح الخلايا كأهداف للعلاج المناعي. يُعدّ GD2 غانغليوزيدًا موجودًا على سطح العديد من أنواع الخلايا السرطانية، بما في ذلك الورم الأرومي العصبي ، وورم الشبكية ، والورم الميلانيني ، وسرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة ، وأورام الدماغ ، وساركوما العظام ، وساركوما العضلات المخططة، وساركوما إيوينغ ، وساركوما الأنسجة الدهنية ، وساركوما الأنسجة الليفية ، وساركوما العضلات الملساء ، وأنواع أخرى من ساركوما الأنسجة الرخوة . لا يُعبّر عنه عادةً على سطح الأنسجة الطبيعية، مما يجعله هدفًا مناسبًا للعلاج المناعي. اعتبارًا من عام 2014، كانت التجارب السريرية جارية. ^{[ 54 ]}

كان إيبيليموماب أول جسم مضاد لنقاط التفتيش المناعية يُعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، وقد تمت الموافقة عليه عام 2011 لعلاج سرطان الجلد الميلانيني. ^{[ 135 ]} يعمل هذا الجسم المضاد على تثبيط جزيء نقطة التفتيش المناعية CTLA-4 . وفي عام 2012، أظهرت التجارب السريرية أيضًا بعض فوائد العلاج المضاد لـ CTLA-4 في سرطان الرئة أو سرطان البنكرياس ، وتحديدًا عند استخدامه مع أدوية أخرى. ^{[ 136 ] [ 137 ] [ 138 ]} وفي التجارب الجارية، يتم اختبار الجمع بين تثبيط CTLA-4 ومثبطات PD-1 أو PD-L1 على أنواع مختلفة من السرطان. ^{[ 139 ]}

مع ذلك، من المعروف منذ عام 2015 أن المرضى الذين يتلقون علاجًا بحاصرات نقاط التفتيش المناعية (وتحديدًا الأجسام المضادة المُثبِّطة لـ CTLA-4)، أو مزيجًا من هذه الأجسام المضادة، معرضون لخطر كبير للإصابة بأعراض جانبية مناعية، مثل تفاعلات المناعة الذاتية الجلدية، أو الهضمية، أو الغدية، أو الكبدية . ^{[ 110 ]} ويرجع ذلك على الأرجح إلى اتساع نطاق تنشيط الخلايا التائية المُستحث عند حقن الأجسام المضادة لـ CTLA-4 في مجرى الدم.

ومن المثير للاهتمام أن دراسة أجريت عام 2024 حول استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية أثناء الحمل لم تُظهر أي مبالغة في الإبلاغ عن آثار جانبية محددة على نتائج الحمل أو الجنين أو المولود الجديد. ^{[ 140 ]}

باستخدام نموذج فأر مصاب بسرطان المثانة، وجد الباحثون أن الحقن الموضعي لجرعة منخفضة من مضاد CTLA-4 في منطقة الورم له نفس القدرة على تثبيط الورم كما هو الحال عند إعطاء الجسم المضاد في الدم. ^{[ 141 ]} في الوقت نفسه، كانت مستويات الأجسام المضادة المنتشرة أقل، مما يشير إلى أن الإعطاء الموضعي لعلاج مضاد CTLA-4 قد يؤدي إلى آثار جانبية أقل. ^{[ 141 ]}

نُشرت نتائج التجارب السريرية الأولية لعقار نيفولوماب، وهو جسم مضاد من نوع IgG4 PD1، في عام 2010. ^{[ 111 ]} وحصل على الموافقة في عام 2014. يُستخدم نيفولوماب لعلاج سرطان الجلد، وسرطان الرئة، وسرطان الكلى، وسرطان المثانة، وسرطان الرأس والعنق، وليمفوما هودجكين . ^{[ 142 ]} في عام 2016، فشلت تجربة سريرية لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة في تحقيق هدفها الرئيسي كعلاج أولي، ولكنه مُعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في خطوط العلاج اللاحقة. ^{[ 143 ]}

يُعدّ بيمبروليزوماب (كيترودا) مثبطًا آخر لـ PD1 تمت الموافقة عليه من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2014. وقد تمت الموافقة على بيمبروليزوماب لعلاج سرطان الجلد وسرطان الرئة. ^{[ 142 ]}

يُعد الجسم المضاد BGB-A317 مثبطًا لـ PD-1 (مصممًا بحيث لا يرتبط بمستقبل Fc gamma I) في التجارب السريرية المبكرة. ^{[ 144 ]}

في مايو 2016، تمت الموافقة على مثبط PD-L1 أتيزوليزوماب ^{[ 145 ]} لعلاج سرطان المثانة.

^{تشمل الأجسام المضادة لـ PD -} L1 قيد التطوير حاليًا أفيلوماب ^{[ 146 ]} ودورفالوماب [ 147 ^] بالإضافة إلى مثبط أفيميمر. ^{[ 148 ]}

لا يستجيب العديد من مرضى السرطان للعلاج بحجب نقاط التفتيش المناعية. ويمكن تحسين معدل الاستجابة من خلال دمج هذا العلاج مع علاجات إضافية، بما في ذلك تلك التي تحفز ارتشاح الخلايا التائية. على سبيل المثال، يمكن للعلاجات الموجهة، مثل العلاج الإشعاعي، والعوامل التي تستهدف الأوعية الدموية، والعلاج الكيميائي المناعي ^{[ 152 ]،} أن تُحسّن الاستجابة لحجب نقاط التفتيش المناعية في النماذج الحيوانية.

يمكن أن يؤدي الجمع بين العلاجات المناعية مثل مثبطات PD1 وCTLA4 إلى استجابات طويلة الأمد. ^{[ 153 ] [ 154 ]}

يعزز الاستئصال المدمج والعلاج المناعي الاستجابة المناعية وله تأثيرات تآزرية في علاج السرطان النقيلي. ^{[ 155 ]}

إن الجمع بين العلاجات المناعية لنقاط التفتيش والعوامل الدوائية لديه القدرة على تحسين الاستجابة، وقد كان هدفًا للدراسات السريرية اعتبارًا من عام 2018. ^{[ 156 ]} وقد أثبتت الأدوية المحفزة للمناعة، مثل مثبطات CSF-1R ومحفزات TLR ، فعاليتها. ^{[ 157 ] [ 158 ]}

أفادت تجربتان سريريتان مستقلتان أُجريتا عام 2024 بأن الجمع بين مثبطات JAK والعلاج المناعي المضاد لـ PD-1 قد يُحسّن الفعالية. وقد بحثت تجربة من المرحلة الثانية هذا الجمع كعلاج أولي لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المنتشر. وأدى إعطاء إيتاكيتينيب بعد العلاج بـ بيمبروليزوماب إلى تحسين الاستجابة العلاجية. وفي تجربة منفصلة من المرحلتين الأولى والثانية أُجريت على مرضى مصابين بسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الناكس/المقاوم للعلاج، جُمع روكسوليتينيب ونيفولوماب ، مما أسفر عن تحسن في الفعالية السريرية لدى المرضى الذين لم يستجيبوا سابقًا للعلاج المناعي بحجب نقاط التفتيش المناعية. ^{[ 159 ]}

تُنتَج الإنترفيرونات بواسطة الجهاز المناعي. وهي عادةً ما تُشارك في الاستجابة المضادة للفيروسات، ولكن لها أيضًا استخدامات في علاج السرطان. تُصنَّف الإنترفيرونات إلى ثلاث مجموعات: النوع الأول (IFNα وIFNβ)، والنوع الثاني (IFNγ)، والنوع الثالث (IFNλ). وقد تمت الموافقة على استخدام IFNα في علاج ابيضاض الدم ذي الخلايا المشعرة ، وساركوما كابوزي المرتبطة بالإيدز، واللمفوما الجريبية، وابيضاض الدم النخاعي المزمن، والورم الميلانيني. خضع النوعان الأول والثاني من الإنترفيرونات لأبحاث مكثفة، وعلى الرغم من أن كلا النوعين يُعززان تأثيرات الجهاز المناعي المضادة للأورام، إلا أن النوع الأول فقط هو الذي أثبت فعاليته سريريًا. يُظهر IFNλ نتائج واعدة فيما يتعلق بتأثيراته المضادة للأورام في النماذج الحيوانية . ^{[ 162 ] [ 163 ]}

على عكس الإنترفيرونات من النوع الأول، لم يُعتمد إنترفيرون غاما بعد لعلاج أي نوع من أنواع السرطان. مع ذلك، لوحظ تحسن في معدلات البقاء على قيد الحياة عند إعطاء إنترفيرون غاما لمرضى سرطان المثانة وسرطان الجلد . وقد تحققت أفضل النتائج لدى مرضى سرطان المبيض في المرحلتين الثانية والثالثة . وتُعدّ الدراسات المخبرية لإنترفيرون غاما على الخلايا السرطانية أكثر شمولاً، وتشير نتائجها إلى نشاط مضاد للتكاثر لإنترفيرون غاما، مما يؤدي إلى تثبيط النمو أو موت الخلايا، والذي يحدث عادةً عن طريق الاستماتة الخلوية ، ولكن في بعض الأحيان عن طريق الالتهام الذاتي . ^{[ 164 ]}

تُؤثر الإنترلوكينات على الجهاز المناعي في مجالاتٍ عديدة. يُستخدم الإنترلوكين-2 في علاج سرطان الجلد وسرطان الخلايا الكلوية . في الحالة الطبيعية، يُحفز الإنترلوكين-2 كلاً من الخلايا التائية الفعالة والخلايا التائية المنظمة، إلا أن آلية عمله الدقيقة غير معروفة. ^{[ 160 ] [ 165 ]}

الفيروس المحلل للأورام هو فيروس يصيب الخلايا السرطانية ويقضي عليها بشكل انتقائي. وعندما تُدمر الخلايا السرطانية المصابة بفعل تحلل الأورام ، فإنها تُطلق جزيئات فيروسية معدية جديدة أو فيريونات للمساعدة في تدمير الورم المتبقي. يُعتقد أن الفيروسات المحللة للأورام لا تقتصر وظيفتها على التدمير المباشر للخلايا السرطانية فحسب، بل تحفز أيضًا استجابات المناعة المضادة للأورام لدى الجسم المضيف، مما يُسهم في العلاج المناعي طويل الأمد. ^{[ 180 ] [ 181 ] [ 182 ]}

بدأ إدراك إمكانات الفيروسات كعوامل مضادة للسرطان في أوائل القرن العشرين، على الرغم من أن الجهود البحثية المنسقة لم تبدأ إلا في ستينيات القرن نفسه. وقد خضعت العديد من الفيروسات، بما في ذلك الفيروس الغدي ، والفيروس العجلي ، وفيروس الحصبة ، وفيروس الهربس البسيط ، وفيروس نيوكاسل ، وفيروس الجدري ، لاختبارات سريرية كعوامل محللة للأورام. يُعدّ T-Vec أول فيروس محلل للأورام معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان الجلد الميلانيني. وهناك عدد من الفيروسات المحللة للأورام الأخرى في المرحلتين الثانية والثالثة من التطوير. ^{[ 183 ]}

تُساهم بعض المركبات الموجودة في الفطر ، وخاصة السكريات المتعددة ، في تعزيز جهاز المناعة، وقد تمتلك خصائص مضادة للسرطان. فعلى سبيل المثال، أظهرت الدراسات المخبرية أن بيتا جلوكان ، مثل اللينتينان، يُحفز الخلايا البلعمية ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والخلايا التائية ، والسيتوكينات المناعية ، وقد خضع للدراسة في التجارب السريرية كعوامل مساعدة مناعية . ^{[ 184 ]}

تُظهر العديد من الأورام طفرات جينية. تُؤدي هذه الطفرات إلى ظهور مستضدات جديدة قابلة للاستهداف (مستضدات جديدة) تُستخدم في العلاج المناعي بالخلايا التائية. ويُلاحظ ارتفاع نسبة الخلايا التائية CD8+ في الآفات السرطانية، كما تم تحديده باستخدام بيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA)، في الأورام ذات العبء الطفري العالي . ويرتبط مستوى النسخ المرتبطة بالنشاط السام للخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية ارتباطًا إيجابيًا بالعبء الطفري في العديد من الأورام البشرية. وفي مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الذين عولجوا باللامبروليزوماب، يُظهر العبء الطفري ارتباطًا قويًا بالاستجابة السريرية. وفي مرضى سرطان الجلد الذين عولجوا بالإيبيليموماب، ترتبط الفائدة طويلة الأمد أيضًا بعبء طفري أعلى، وإن كان بدرجة أقل وضوحًا. وقد وُجد أن المستضدات الجديدة المتوقعة المرتبطة بجزيئات التوافق النسيجي الرئيسية (MHC) لدى المرضى الذين حققوا فائدة سريرية طويلة الأمد غنية بسلسلة من أنماط الببتيد الرباعي التي لم تُعثر عليها في أورام المرضى الذين لم يحققوا أي فائدة سريرية أو حققوا فائدة سريرية ضئيلة. ^{[ 185 ]} مع ذلك، لا تُظهر المستضدات البشرية الجديدة التي تم تحديدها في دراسات أخرى ميلاً نحو بصمات الببتيدات الرباعية. ^{[ 186 ]} أخيرًا، قد يتم تنظيم فعالية المستضدات الجديدة أيضًا من خلال مجموعة مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) المحددة التي تمتلكها مجموعات فرعية معينة من المرضى. ^{[ 56 ]}

في ثمانينيات القرن الماضي، وافقت وزارة الصحة والعمل والرفاهية اليابانية على استخدام عديد السكاريد-ك المستخلص من فطر كوريولوس فيرسيكولور لتحفيز جهاز المناعة لدى المرضى الذين يخضعون للعلاج الكيميائي. وهو مكمل غذائي في الولايات المتحدة الأمريكية وغيرها من الدول. ^{[ 187 ]}

تُجرى حاليًا دراسات لتطوير أدوية جزيئية صغيرة كعوامل علاجية مناعية للسرطان، لما توفره من مزايا محتملة مقارنةً بالعلاجات التقليدية القائمة على الأجسام المضادة، مثل تحسين اختراق الأنسجة، والتوافر الحيوي عن طريق الفم، وانخفاض تكاليف الإنتاج. ^{[ 188 ]} تستهدف هذه الجزيئات نقاط التفتيش المناعية الرئيسية ومسارات الإشارات الخلوية، بما في ذلك PD-1/PD-L1 وSTING ومستقبلات الكيموكينات والمنظمات السلبية لوظيفة الخلايا التائية، مما يؤدي إلى تعديل البيئة الدقيقة للورم وتعزيز الاستجابات المناعية المضادة للورم. ^{[ 189 ] [ 190 ]} ومن أبرز المرشحين BMS-202 و CA-170 ، اللذان يعطلان تفاعلات PD-1/PD-L1، بالإضافة إلى مركبات تستهدف الأدينوزين والبروستاجلاندين ومسارات المناعة الفطرية، والتي يخضع العديد منها حاليًا لتجارب سريرية متقدمة. ^{[ 189 ]}