مكون الحمض النووي الريبي للتيلوميراز

مكون الحمض النووي الريبوزي للتيلوميراز ( TERC )، ويُختصر أيضًا إلى TER أو TR ، هو حمض نووي ريبوزي غير مشفر موجود في حقيقيات النوى ، وهو أحد مكونات إنزيم التيلوميراز الذي يُطيل التيلوميرات في نهايات الكروموسومات الخطية . ^{[ 3 ] [ 4 ]} يتخذ TERC بنية ثانوية معقدة ترتبط وتتفاعل مع TERT ، وهو المكون البروتيني للتيلوميراز، ويعمل كقالب للحمض النووي الريبوزي لتفاعل النسخ العكسي الذي يحفزه TERT. تختلف جزيئات الحمض النووي الريبوزي للتيلوميراز اختلافًا كبيرًا في الطول والتسلسل والبنية بين الفقاريات والهدبيات والخمائر، ولكنها تشترك في بنية عقدة كاذبة 5' قريبة من تسلسل القالب؛ كما تشترك جزيئات الحمض النووي الريبوزي للتيلوميراز في الفقاريات في نطاق 3' يشبه نطاق H/ACA snoRNA . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

يُعدّ TERC نوعًا من الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (lncRNA)، ويتراوح طوله من حوالي 150 نيوكليوتيدًا في الهدبيات إلى 400-600 نيوكليوتيدًا في الفقاريات، و1300 نيوكليوتيدًا في الخميرة. يبلغ طول TERC البشري الناضج (hTR) 451 نيوكليوتيدًا. ^{[ 8 ]} يتميز TERC ببنية ثانوية واسعة تُستخدم عادةً لتحديد أربعة نطاقات رئيسية محفوظة. ^{[ 9 ]} يحتوي النطاق الأساسي، وهو أكبر نطاق في الطرف 5' من TERC، على تسلسل قالب CUAAC الحرج، الذي يستخدمه بروتين TERT كقالب لتخليق قليل النيوكليوتيدات DNA عن طريق النسخ العكسي، والتي تُشكل التكرارات المُضافة إلى نهايات التيلوميرات. تتكون البنية الثانوية لهذا النطاق من حلقة كبيرة تحتوي على تسلسل القالب، وحلزون إغلاق الحلقة P1، وعقدة كاذبة P2/P3 . ^{[ 10 ]} يرتبط النطاق الأساسي والنطاق المحفوظ CR4/CR5 بـ TERT، وهما النطاقان الوحيدان في TERC اللازمان للنشاط التحفيزي للتيلوميراز في المختبر . ^{[ 11 ]} يتكون الطرف 3' من TERC من نطاق H/ACA محفوظ، ^{[ 10 ]} وبنية حلقية ثنائية متصلة بمفصل أحادي السلسلة، ويحدها من الطرف 3' تسلسل ACA أحادي السلسلة. ^{[ 8 ]} يرتبط نطاق H/ACA ببروتينات ديسكيرين ، و GAR1 ، وNOP10، و NHP2 لتكوين معقد ريبونوكليوبروتيني H/ACA . ^{[ 10 ]} يقع نطاق CR7 المحفوظ أيضًا في الطرف 3' من TERC، ويحتوي على صندوق CAB (تحديد موقع جسم كاجال ) ثلاثي النوكليوتيدات الذي يرتبط ببروتين TCAB1. ^{[ 10 ]}

التيلوميراز هو بروتين نووي ريبوزي ذو نشاط بوليميراز ، يحافظ على نهايات التيلوميرات بإضافة تكرارات قصيرة متتالية من الحمض النووي، مثل TTAGGG (يختلف نمط التكرار الدقيق بين حقيقيات النوى ؛ انظر الجدول في مقالة التيلومير للاطلاع على القائمة الكاملة). يتكون الإنزيم من مُركّب بروتيني وحمض نووي ريبوزي يعملان معًا لأداء هذه الوظيفة. يحمل المُكوّن البروتيني، المعروف باسم TERT ، النشاط الأساسي للنسخ العكسي ، بينما يعمل المُكوّن الحمضي النووي الريبوزي، المعروف باسم TERC، كقالب لتفاعل النسخ العكسي. في الفقاريات، على سبيل المثال، يعمل التسلسل CCCUAA، الموجود بالقرب من الموضع 50 من جزيء TERC الناضج، كتسلسل قالب. يلعب التعبير عن التيلوميراز دورًا في الشيخوخة الخلوية ، حيث يتم تثبيطه عادةً في الخلايا الجسدية بعد الولادة ، مما يؤدي إلى تقصير تدريجي للتيلوميرات. يُعتقد أن اضطراب تنظيم التعبير عن التيلوميراز في الخلايا الجسدية يلعب دورًا واسعًا في التسرطن، إذ يسمح التعبير عن التيلوميراز للخلايا السرطانية بإطالة التيلوميرات باستمرار، وبالتالي تجنب الشيخوخة والموت الخلوي المبرمج. وتشير الدراسات التي أُجريت على الفئران إلى أن التيلوميراز يشارك أيضًا في إصلاح الكروموسومات ، حيث قد يحدث تخليق جديد لتكرارات التيلومير عند حدوث كسور في الحمض النووي المزدوج . ^{[ 12 ]} كما توجد نظائر لـ TERC في فيروسات الهربس لدى الدجاجيات . ^{[ 13 ]}

يحتوي النطاق الأساسي لـ TERC على قالب الحمض النووي الريبوزي (RNA) الذي يُصنّع منه TERT تكرارات التيلومير TTAGGG. ^{[ 10 ]} على عكس معقدات البروتين النووي الريبوزي الأخرى، فإن بروتين TERT في التيلوميراز هو البروتين المحفز، بينما يُعدّ الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر TERC بروتينًا بنيويًا، وليس ريبوزيمًا . [ ^{14 ] تكفي} المناطق الأساسية لـ TERC وTERT لإعادة تكوين نشاط التيلوميراز التحفيزي في المختبر ، لكن المناطق الأخرى ضرورية في الجسم الحي . ^{[ 10 ] [ 11 ]} يستقطب نطاق H/ACA الخاص بـ TERC معقد الديسكيرين (المكون من DKC1 و GAR1 وNOP10 و NHP2 )، الذي يُثبّت TERC، مما يزيد من تكوين معقد التيلوميراز والنشاط التحفيزي الكلي. ^{[ 10 ]} يرتبط نطاق CR7 بـ TCAB1، الذي يُوجه التيلوميراز إلى أجسام كاجال ، مما يزيد من نشاطه التحفيزي. ^{[ 10 ]} يبدو أن TERC يُعبر عنه في كل مكان، حتى في الخلايا التي تفتقر إلى نشاط التيلوميراز وتعبير TERT. ^{[ 15 ]} ونتيجة لذلك، اقتُرحت أدوار وظيفية متنوعة لـ TERC مستقلة عن TERT. يتم تنظيم أربعة عشر جينًا مختلفًا تحتوي على وحدة ربط TERC بشكل مباشر على مستوى النسخ بواسطة TERC من خلال تكوين هجائن ثلاثية من الحمض النووي الريبي والحمض النووي. يُحفز التنظيم التصاعدي لـ Lin37 و Trpg1l و tyrobp و Usp16 بواسطة TERC مسار NF-κB ، مما يؤدي إلى زيادة التعبير عن السيتوكينات الالتهابية وإفرازها . ^{[ 16 ]}

على عكس معظم الحموض النووية الريبية الطويلة غير المشفرة (lncRNAs) التي تُجمَّع من الإنترونات بواسطة الجسيم الرابط ، يُنسخ hTR مباشرةً من موقع مُحفِّز مُخصَّص ^{[ 8 ]} يقع في الموضع الجينومي 3q26.2 ^{[ 17 ]} بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي II . ^{[ 8 ]} يبلغ طول hTR الناضج 451 نيوكليوتيدًا، ولكن ما يقرب من ثلث نسخ hTR الخلوية في الحالة المستقرة تحتوي على ذيول 3' مشفرة جينوميًا بطول 10 نيوكليوتيدات تقريبًا. تحتوي غالبية أنواع hTR الممتدة هذه على امتداد إضافي من قليل النيوكليوتيدات في الطرف 3'. ^{[ ٨ ]} يمكن معالجة hTR غير الناضج ذي الذيل 3' إلى hTR ناضج بطول 451 نيوكليوتيدًا عن طريق التحلل الإكسوريبونوكليازي المباشر من 3' إلى 5' أو عن طريق مسار غير مباشر يتضمن إضافة ذيل أوليغوأدينيل بواسطة PAPD5، وإزالة ذيل أوليغوأدينيل من الطرف 3' بواسطة إنزيم PARN الإكسونوكليازي للحمض النووي الريبي من الطرف 3' إلى 5' ، ثم التحلل الإكسوريبونوكليازي اللاحق من الطرف 3' إلى 5'. ^{[ ٨ ]} كما تتحلل نسخ hTR الممتدة بواسطة الإكسوسوم الريبي . ^{[ ٨ ]}

تُعالَج النهايات 5' لنسخ hTR أيضًا. يُفرط TGS-1 في مثيلة غطاء 5'-ميثيل غوانوزين ليُصبح غطاء N2,2,7-ثلاثي ميثيل غوانوزين (TMG)، مما يُثبِّط نضج hTR. ^{[ 18 ]} يُعزِّز ارتباط مُركَّب ديسكيرين بنطاقات H/ACA المُستنسخة من hTR أثناء النسخ إنهاء عملية النسخ. ^{[ 8 ]} يُعدُّ التحكُّم في المُعدَّلات النسبية لهذه المسارات المُتنافسة المُختلفة التي تُنشِّط أو تُثبِّط نضج hTR عنصرًا حاسمًا في تنظيم نشاط التيلوميراز الكلي.

ارتبطت طفرات فقدان الوظيفة في الموضع الجيني TERC بمجموعة متنوعة من الأمراض التنكسية . فقد ارتبطت طفرات TERC بخلل التقرن الخلقي ^{[ 19 ]} ، والتليف الرئوي مجهول السبب ^{[ 20 ]} ، وفقر الدم اللاتنسجي ، ومتلازمة خلل التنسج النخاعي ^{[ 10 ]} . كما ارتبط فرط التعبير عن TERC واضطراب تنظيمه بأنواع مختلفة من السرطانات . ويُلاحظ ارتفاع مستوى hTR على نطاق واسع لدى المرضى الذين يعانون من نمط ظاهري ما قبل سرطاني لعنق الرحم نتيجة الإصابة بفيروس الورم الحليمي البشري ^{[ 21 ]} . ويُعزز فرط التعبير عن TERC التسرطن الناتج عن فيروس MDV ^{[ 22 ]} ، ويُلاحظ ذلك في سرطان المعدة . ^{[ 23 ]} كما لوحظ فرط التعبير عن TERC في حالات التهابية مثل داء السكري من النوع الثاني والتصلب المتعدد ، وذلك بسبب تنشيط مسار NF-κB الالتهابي بواسطة TERC . ^{[ 16 ]}

يُعتقد أن جين TERC يلعب دورًا وقائيًا في هشاشة العظام ، حيث يؤدي ارتفاع مستوى تعبيره إلى إبطاء عملية تكوين العظام . ^{[ 24 ]} ونظرًا لفرط تعبيره في العديد من الأنماط الظاهرية للسرطان، فقد دُرِسَ جين TERC كعلامة حيوية محتملة للسرطان . وقد وُجِدَ أنه علامة حيوية فعالة لسرطان الخلايا الحرشفية الرئوية (LUSC). ^{[ 25 ]}

• مقال GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول خلل التقرن الخلقي
• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول التليف الرئوي العائلي
• صفحة EntrezGene الخاصة بـ TERC
• صفحة الحمض النووي الريبوزي للتيلوميراز الفقاري في Rfam
• صفحة الحمض النووي الريبوزي لتيلوميراز الهدبيات في Rfam
• صفحة تيلوميراز الخميرة Saccharomyces على موقع Rfam