تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز

في علم الإنزيمات ، يعتبر تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز ( EC 1.13.11.11 ) إنزيمًا هيميًا يحفز أكسدة L- تريبتوفان ( L - Trp ) إلى N- فورميل- L- كينورينين ، كخطوة أولى ومحددة لمعدل مسار الكينورينين .

التربتوفان

 

O ₂

 

 

 

 

N′- فورميلكينورينين​

يلعب إنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز دورًا محوريًا في التنظيم الفيزيولوجي لتدفق التربتوفان في جسم الإنسان، كجزء من العملية البيولوجية الشاملة لاستقلاب التربتوفان. يحفز هذا الإنزيم الخطوة الأولى والمحددة لمعدل تحلل التربتوفان عبر مسار الكينورينين، وبالتالي ينظم مستويات التربتوفان في الجسم. ^{[ 5 ]} في البشر، يُشفّر إنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز بواسطة جين TDO2 . ^{[ 6 ]}

ينتمي هذا الإنزيم إلى عائلة الأكسيدوريدوكتازات ، وتحديدًا تلك التي تعمل على مانح واحد باستخدام الأكسجين (O₂ ₎ كمؤكسد، وتُدمج ذرتي أكسجين في الركيزة (الأكسيجينازات). تشمل هذه العائلة إنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز (TDO، ويُشار إليه أحيانًا باسم تريبتوفان أوكسيجيناز L- تريبتوفان بيرولاز) وإنزيم إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز (IDO) ذي الصلة الوثيقة . ^{[ 7 ] [ 8 ]} يحتوي كل من TDO وIDO على هيم واحد مرتبط برابطة غير تساهمية لكل مونومر؛ عادةً ما يكون TDO رباعي الوحدات، بينما يكون IDO أحادي الوحدة.

اكتُشف إنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز لأول مرة في ثلاثينيات القرن العشرين ^{[ 9 ]} ، وهو موجود في كل من حقيقيات النوى وبدائيات النوى . يقتصر التعبير عن هذا الإنزيم في الثدييات عادةً على الكبد، ولكنه وُجد أيضًا في الدماغ والبربخ لدى بعض الأنواع، وفي بعض الأنسجة، يمكن تحفيز إنتاجه استجابةً للمؤثرات الخارجية. ^{[ 8 ]} وكان إنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز من الفئران أول إنزيم يُعبَّر عنه بتقنية إعادة التركيب الجيني (في بكتيريا الإشريكية القولونية ). ^{[ 10 ]} كما تم التعبير عن إنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز البشري أيضًا. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

تضم نفس عائلة الإنزيمات أيضًا إندول 2،3-ديوكسيجيناز من بكتيريا شيوانيلا أونيدنسيس ^{[ 13 ]،} وPrnB، وهو الإنزيم الثاني في مسار التخليق الحيوي للبيرولنيترين من بكتيريا الزائفة المتألقة ^{[ 14 ]،} على الرغم من عدم إثبات نشاط الديوكسيجيناز لأي منهما حتى الآن. في عام 2007، تم تحديد إنزيم جديد قادر على تحفيز أكسدة التربتوفان- L ، وهو IDO2 ^{[ 15 ] .}

إنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز هو إنزيم سيتوبلازمي يحتوي على الهيم ، ويُشفّر بواسطة الجين TDO2. ^{[ 5 ]} كشفت الدراسات البلورية لإنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز من بكتيريا Xanthomonas campestris ^{[ 13 ]} وإنزيم تريبتوفان 2،3 -ديوكسيجيناز من بكتيريا Ralstonia metallidurans ^{[ 16 ]} أن بنيتهما متطابقة بشكل أساسي، وهما إنزيمان متماثلان رباعيا الوحدات مرتبطان ارتباطًا وثيقًا . ^{[ 17 ]} يُوصفان على أفضل وجه بأنهما ثنائي من ثنائيات، لأن بقايا الطرف الأميني لكل وحدة فرعية تُشكّل جزءًا من موقع ارتباط الركيزة في وحدة فرعية مجاورة. البروتينات حلزونية تمامًا، وتُلاحظ حلقة مرنة، تُشارك في ارتباط L- تريبتوفان، خارج جيب الموقع النشط مباشرةً. يبدو أن هذه الحلقة تُستحث بارتباط الركيزة، إذ تُلاحظ فقط في البلورات التي نُمت في وجود L- تريبتوفان. ^{[ 17 ]}

يوجد نوعان من هياكل TDO المرتبطة بالركيزة (التريبتوفان). ^{[ 17 ] [ 18 ]}

قدّم سونو ودوسون مقترحات مبكرة لآلية أكسدة التربتوفان. ^{[ 19 ]} أشارت هذه المقترحات إلى آلية انتزاع محفزة قاعديًا، تتضمن فقط الهيم الحديدي (Fe ^II ). يُفترض أن إنزيمي TDO وIDO يتفاعلان بنفس الآلية، على الرغم من عدم وجود دليل قاطع على ذلك. في إنزيم IDO، تم تحديد هيم فيريل (Fe ^{IV ) أثناء عملية التحول. [ 20 ] [ 21 ]} لذلك، تم تعديل المقترحات الآلية لتشمل تكوين هيم فيريل أثناء الآلية. ^{[ 22 ]} يُفترض أن إنزيم TDO يتفاعل بنفس الطريقة، ولكن لم يُلاحظ وجود هيم فيريل فيه. انظر أيضًا مناقشة آلية إنزيم إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز .

لقد ثبت أن إنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز يُعبَّر عنه في نسبة كبيرة من الأورام البشرية . ^{[ 5 ]} وفي الدراسة نفسها، منع التعبير عن هذا الإنزيم في الأورام رفضها من قِبَل الفئران المُحصَّنة. وقد استعاد مُثبِّطٌ لهذا الإنزيم، طوَّره الفريق البحثي، قدرة هذه الفئران على رفض الأورام التي تُعبِّر عن هذا الإنزيم، مما يُشير إلى أن مُثبِّطات هذا الإنزيم تُظهر إمكانات واعدة في علاج السرطان.

أظهرت دراسة أخرى أن إنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز قد يكون له دور في المسار الأيضي المسؤول عن السلوك المرتبط بالقلق . ^{[ 23 ]} وقد قام فريق البحث بتوليد فئران تفتقر إلى إنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز ومقارنتها بالفئران البرية ، ووجدوا أن الفئران التي تفتقر إلى هذا الإنزيم أظهرت ارتفاعًا في مستويات البلازما ليس فقط في التربتوفان، بل أيضًا في السيروتونين و5 -هيدروكسي إندول أسيتيك أسيد (5-HIAA) في الحصين والدماغ المتوسط . وأظهرت مجموعة متنوعة من الاختبارات، مثل اختبار المتاهة المرتفعة واختبار الحقل المفتوح، تعديلًا مضادًا للقلق في هذه الفئران المعدلة وراثيًا ، مما يدل على وجود صلة مباشرة بين إنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز واستقلاب التربتوفان والسلوك المرتبط بالقلق في الظروف الفسيولوجية الطبيعية.

• الهيم
• إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز
• كينورينين
• التربتوفان