Venetoclax

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

Venetoclax, sold under the brand names Venclexta and Venclyxto, is a medication used to treat adults with chronic lymphocytic leukemia (CLL), small lymphocytic lymphoma (SLL), or acute myeloid leukemia (AML).[7][8][9]

The most common side effects are low levels of neutrophils (a type of white blood cell), diarrhea, nausea, anemia (low red blood cell counts), nose and throat infection and tiredness.[8]

Venetoclax attaches to a protein called Bcl-2.[8] This protein is present in high amounts in CLL cancer cells, where it helps the cells survive for longer in the body and makes them resistant to cancer medicines.[8] By attaching to Bcl-2 and blocking its actions, venetoclax causes the death of cancer cells and thereby slows down progression of the disease.[8]

Medical uses

CLL/SLL

In the US, venetoclax is indicated for adults with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL).[7][10] Indication does not depend on mutation status (e. g. 17p deletion, IGHV mutation, 12+).

In the EU, venetoclax monotherapy is indicated for the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) in the presence of 17p deletion or TP53 mutation in adults who are unsuitable for or have failed a B cell receptor pathway inhibitor and for the treatment of CLL in the absence of 17p deletion or TP53 mutation in adults who have failed both chemoimmunotherapy and a B cell receptor pathway inhibitor.[8]

Other types of leukemia

Acute myeloid leukemia

Venetoclax is also indicated as part of a combination therapy for acute myeloid leukemia (AML).[7] For this purpose it is used with azacitidine, decitabine, or low-dose cytarabine for newly diagnosed adults who are age 75 years or older, or those with other health problems where intensive chemotherapy cannot be used.[7][9]

A retrospective study examined the characteristics and outcomes of 83 AML patients, aged ≥75 years old, by comparing two periods: 2016-2018 (36 patients, before Venetoclax approval) and 2019-2021 (47 patients, following Venetoclax approval): It was found that during 2019-2021 more ≥75 patients received anti-AML treatment than in 2016-2018 (87.2% vs. 55.6%, respectively), and different outcomes were significantly improved in 2019-2021 comparing 2016-2018, for example: complete remission (44.7% vs. 19.4%, respectively), 30 day mortality rate (12.8% vs. 38.9%), 1-year overall survival (29.8% vs. 11.1%), 1-year relapse free survival (57.1% vs. 14.3%) and 1-year event free survival (25.5% vs. 2.8%).[11]

Side effects

Common side effects of venetoclax include neutropenia (low neutrophile blood count, exposing to increased risk of bacterial infections), nausea, anemia, diarrhea, upper respiratory tract infection, fatigue, and thrombocytopenia (low platelet count). Major side effects include tumor lysis syndrome and severe neutropenia. Additionally, this drug may cause fertility issues in males.[7]

Pharmacology

Mechanism of action

Venetoclax is a BH3-mimetic and was the first approved drug targeting protein-protein interactions.[12][13] Venetoclax blocks the anti-apoptotic B-cell lymphoma-2 (Bcl-2) protein, leading to programmed cell death of CLL cells. Overexpression of Bcl-2 in some lymphoid malignancies has been linked to increased resistance to chemotherapy.[14]

Pharmacokinetics

The maximum plasma concentration achieved after oral administration occurred 5–8 hours after dose.[7] Steady state maximum concentration with low-fat meal conditions at the 400 mg once daily dose was found to be 2.1 ± 1.1 μg/mL. It is recommended that venetoclax be administered with a meal.[7]

The apparent volume of distribution for venetoclax is approximately 256–321 L. It is highly bound to human plasma protein. Within a concentration range of 1-30 μM (0.87-26 μg/mL), the fraction unbound in plasma was less than 0.01.[7]

يتم استقلاب فينيتوكلاكس بواسطة إنزيم CYP3A4 / 5 ، كما أثبتت الدراسات المخبرية. [ 7 ] يجب على مستخدمي هذا الدواء تجنب تناول منتجات الجريب فروت لاحتوائها على مثبطات إنزيم CYP3A. [ 7 ] بالإضافة إلى ذلك، لا يُنصح باستخدام فينيتوكلاكس مع أدوية أخرى تحتوي على مثبطات إنزيم CYP3A (مثل: إريثروميسين ، سيبروفلوكساسين ، ديلتيازيم ، درونيدارون ، فلوكونازول ، فيراباميل ). [ 7 ] يُطرح فينيتوكلاكس من الجسم عن طريق البراز. [ 7 ]

تاريخ

في عام 2015، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تصنيف العلاج المبتكر لعقار فينيتوكلاكس للأشخاص المصابين بسرطان الدم الليمفاوي المزمن أو سرطان الغدد الليمفاوية الصغيرة الذين انتكسوا أو أصبحوا غير قادرين على تحمل العلاج السابق أو مقاومين له.

في أبريل 2016، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام فينيتوكلاكس لعلاج مرضى ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن الذين يعانون من حذف 17p (حذف يقع على الذراع القصير للكروموسوم 17) والذين تلقوا علاجًا واحدًا على الأقل سابقًا. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] وبناءً على معدل الاستجابة الإجمالي، تمت الموافقة على هذا الاستخدام بموجب الموافقة السريعة لإدارة الغذاء والدواء. [ 7 ]

تم اختبار فعالية فينيتوكلاكس في تجربة سريرية أحادية الذراع شملت 106 مشاركين مصابين بسرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) ولديهم حذف في الكروموسوم 17p، والذين تلقوا علاجًا واحدًا على الأقل سابقًا. [ 16 ] تناول المشاركون في التجربة فينيتوكلاكس عن طريق الفم يوميًا، بدءًا بجرعة 20  ملغ، ثم زادت الجرعة تدريجيًا على مدى خمسة أسابيع لتصل إلى 400  ملغ. [ 16 ] أظهرت النتائج أن 80% من المشاركين في التجربة شهدوا هدأة كاملة أو جزئية للسرطان. [ 16 ] أُجريت التجربة في الولايات المتحدة الأمريكية، وكندا، وفرنسا، وألمانيا، وبولندا، والمملكة المتحدة، وأستراليا. [ 18 ]

حصل طلب الموافقة على عقار فينيتوكلاكس على مراجعة ذات أولوية وموافقة معجلة بالإضافة إلى تصنيفه كعلاج رائد وتصنيفه كدواء يتيم . [ 16 ]

تمت الموافقة على استخدام فينيتوكلاكس في الاتحاد الأوروبي في ديسمبر 2016. [ 8 ]

In June 2018, the FDA granted regular approval to venetoclax for people with CLL or small lymphocytic lymphoma (SLL), with or without 17p deletion, who have received at least one prior therapy.[19]

Approval was based on MURANO (NCT02005471), a randomized (1:1), multicenter, open-label trial of venetoclax with rituximab (VEN+R) versus bendamustine with rituximab (B+R) in 389 participants with CLL who had received at least one prior line of therapy.[19] Participants in the VEN+R arm completed a 5-week ramp-up venetoclax schedule and then received venetoclax 400 mg once daily for 24 months measured from the rituximab start date.[19] Rituximab was initiated after venetoclax ramp-up and given for 6 cycles (375 mg/m2 intravenously on cycle 1 day 1 and 500 mg/m2 intravenously on day 1 of cycles 2–6, with a 28-day cycle length).[19] The comparator arm received 6 cycles of B+R (bendamustine 70 mg/m2 on days 1 and 2 of each 28-day cycle and rituximab at the above described dose and schedule).[19]

The application for venetoclax in combination with rituximab was granted priority review along with a breakthrough therapy designation.[19]

In November 2018, in the United States, venetoclax was approved in combination with azacitidine or decitabine or low-dose cytarabine for the treatment of newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) in adults who are age 75 years or older, or who have comorbidities that preclude use of intensive induction chemotherapy.[20]

Accelerated approval was based on two open-label non-randomized trials in participants with newly diagnosed AML who were >= 75 years of age or had comorbidities that precluded the use of intensive induction chemotherapy.[20] Efficacy was established based on the rate of complete remission (CR) and CR duration.[20]

كانت الدراسة M14-358 (NCT02203773) تجربة سريرية غير عشوائية مفتوحة التسمية، أجريت على دواء فينيتوكلاكس بالاشتراك مع أزاسيتيدين (ن=67) أو ديسيتابين (ن=13) لدى مشاركين تم تشخيص إصابتهم حديثًا بابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML). [ 20 ] عند استخدام أزاسيتيدين، حقق 25 مشاركًا استجابة كاملة (37%، فاصل الثقة 95%: 26-50) بمتوسط ​​مدة هدأة مُلاحظة قدرها 5.5 أشهر (المدى: 0.4-30 شهرًا). [ 20 ] عند استخدام ديسيتابين، حقق 7 مشاركين استجابة كاملة (54%، فاصل الثقة 95%: 25-81) بمتوسط ​​مدة هدأة مُلاحظة قدرها 4.7 أشهر (المدى: 1.0-18 شهرًا). [ 20 ] تُعرَّف مدة الهدأة المُلاحظة بأنها الفترة الزمنية من بداية الاستجابة الكاملة إلى تاريخ قطع البيانات أو تاريخ الانتكاس بعد الاستجابة الكاملة. [ 20 ] في دراسة من المرحلة الثالثة لعقار أزاسيتيدين وفينيتوكلاكس في علاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد غير المعالج وغير المؤهل للعلاج الكيميائي التحريضي القياسي، أدت إضافة فينيتوكلاكس إلى أزاسيتيدين إلى تحسن في متوسط ​​البقاء على قيد الحياة (14.7 شهرًا مقابل 9.6 شهرًا) وتحسن في معدلات الشفاء التام. [ 21 ]

كانت الدراسة M14-387 (NCT02287233) تجربة سريرية غير عشوائية مفتوحة التسمية، تناولت استخدام فينيتوكلاكس مع جرعة منخفضة من سيتارابين (ن=61) لدى مشاركين تم تشخيص إصابتهم حديثًا بابيضاض الدم النخاعي الحاد، بمن فيهم المشاركون الذين سبق لهم التعرض لعامل مثبط للميثيل لعلاج اضطراب دموي سابق. [ 20 ] وبالتزامن مع جرعة منخفضة من سيتارابين، حقق 13 مشاركًا استجابة كاملة (21%، فاصل الثقة 95%: 12-34) بمتوسط ​​مدة هدأة مُلاحظة بلغت 6 أشهر (المدى: 0.03-25 شهرًا). [ 20 ]

في مايو 2019، تم توسيع نطاق استخدام الدواء من خلال الموافقة السريعة ليشمل جميع البالغين المصابين بسرطان الدم الليمفاوي المزمن/سرطان الغدد الليمفاوية الصغيرة بغض النظر عن العلاج السابق أو حالة الطفرة. [ 10 ]

استندت الموافقة إلى دراسة CLL14 (NCT02242942)، وهي دراسة عشوائية (1:1)، متعددة المراكز، مفتوحة التسمية، خاضعة للتحكم النشط، تقارن بين فينيتوكلاكس مع أوبينوتوزوماب (VEN+G) وأوبينوتوزوماب مع كلورامبوسيل (GClb) في 432 مشاركًا مصابًا بسرطان الدم الليمفاوي المزمن غير المعالج سابقًا مع وجود حالات طبية مصاحبة. [ 10 ]

The major efficacy outcome was progression-free survival (PFS) assessed by an independent review committee.[10] The trial demonstrated a statistically significant improvement in PFS for participants who received VEN+G compared with those who received GClb (HR 0.33; 95% CI: 0.22, 0.51; p<0.0001).[10] Median PFS was not reached in either arm after a median follow-up duration of 28 months.[10] The overall response rate was 85% in VEN+G arm compared to 71% in GClb arm, p=0.0007.[10] The trial also demonstrated statistically significant improvements in rates of minimal residual disease negativity (less than one CLL cell per 104 leukocytes) in bone marrow and peripheral blood.[10] Overall survival data were not mature at this analysis.[10]

The FDA used the Real-Time Oncology Review and Assessment Aid Pilot Program for this application and granted priority review as well as orphan drug and breakthrough therapy designations.[10] Approval was granted 3.7 months ahead of the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) date.[10]

Society and culture

AbbVie Inc. manufactures Venclexta.[16] It is marketed by both Abbvie and Genentech USA, which is a member of the Roche Group.[16] AbbVie and Genentech are both commercializing the drug within the United States, but only AbbVie has rights to do so outside of the U.S.[22]

According to Reuters 2016 Drugs to Watch, the 2020 forecast sales for venetoclax are US$1.48 billion.[23]:3,7–8 Competition as well as potential for combination is expected from other drugs such as ibrutinib and idelalisib, both of which were also approved in 2014 to treat CLL.[23]:7–8[24]

Venetoclax is patented by AbbVie Inc.[25][26][27][28]

Research

As of 2016, venetoclax had been tested to treat other hematological cancers, including non-Hodgkin's lymphoma, multiple myeloma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma.[23]:7–8

On 13 June 2020 at the European Hematology Association (EHA) annual congress, AbbVie and Roche announced the results of a Phase III trial that showed a 34 percent reduction in the risk of death in AML patients who were ineligible for intensive chemotherapy treated with venetoclax plus azacitidine compared to azacitidine plus placebo.[29][30][31] Several trials have assessed the combination of venetoclax with intensive chemotherapy in younger AML patients.[32]

The Safety and Efficacy of Venetoclax in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Phase I trial (NCT05976217) has been completed. The good news is that it is safe and well-tolerated in patients with IPF. A larger study to determine if it halts or reverses the fibrosis is in the planning stage. Ref https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT05976217

References

  1. ↑"Venetoclax (Venclexta) Use During Pregnancy". Drugs.com. 29 May 2019. Retrieved 25 April 2020.
  2. ↑"AusPAR: Venetoclax". Therapeutic Goods Administration (TGA). 26 April 2022. Retrieved 27 April 2022.
  3. ↑"Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 June 2022. Retrieved 9 April 2023.
  4. ↑"Prescription medicines and biologicals: TGA annual summary 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 June 2022. Retrieved 31 March 2024.
  5. ↑"Health Canada New Drug Authorizations: 2016 Highlights". Health Canada. 14 March 2017. Retrieved 7 April 2024.
  6. ↑"Venclyxto 10 mg film-coated tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). 21 April 2020. Retrieved 25 April 2020.
  7. 123456789101112131415"Venclexta- venetoclax kit Venclexta- venetoclax tablet, film coated". DailyMed. 12 November 2019. Retrieved 25 April 2020.
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 "Venclyxto EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 21 ديسمبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 أبريل 2020 .تم نسخ النص من هذا المصدر الذي يخضع لحقوق الطبع والنشر الخاصة بالوكالة الأوروبية للأدوية. يُسمح بإعادة إنتاجه شريطة ذكر المصدر.
  9. 1 2 غولارت هـ، كانتارجان هـ، بيماراجو ن، دافر ن، ديناردو سي دي، راوش سي آر، وآخرون . (يناير 2025). "أنظمة العلاج المركبة القائمة على فينيتوكلاكس في سرطان الدم النخاعي الحاد". اكتشاف سرطان الدم . 6 (1): 23-37 . doi : 10.1158/2643-3230.BCD-24-0171 . PMID 39565177 .  
  10. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على استخدام فينيتوكلاكس لعلاج سرطان الدم الليمفاوي المزمن وسرطان الغدد الليمفاوية الصغيرة" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( بيان صحفي). ١٥ مايو ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢٥ أبريل ٢٠٢٠ .Public Domainتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  11. ↑ موشيه ي، ليفي س، وآخرون (أغسطس 2023). "P560: تحسن في معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام وخالٍ من الانتكاس لدى مرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد الذين تزيد أعمارهم عن 75 عامًا منذ الموافقة على فينيتوكلاكس في دراسة واقعية أحادية المركز" . هيماسفير . 7(S3) e75498e6. doi : 10.1097/01.HS9.0000969144.75498.e6 . PMC 10428728 .  
  12. ↑ شيانغ هـ، تشو م، لي ي، تشو ل، وانغ ر (نوفمبر 2023). "اكتشاف الأدوية من خلال استهداف التفاعلات بين البروتينات المشاركة في الالتهام الذاتي" . مجلة Acta Pharmaceutica Sinica. B. 13 ( 11): 4373–4390 . doi : 10.1016/j.apsb.2023.07.016 . PMC 10638514. PMID 37969735 .  
  13. ↑ روبرتس، أ. و.، وهوانغ، د. (يناير 2017). "استهداف BCL2 باستخدام محاكيات BH3: العلوم الأساسية والتطبيق السريري للفينيتوكلاكس في سرطان الدم الليمفاوي المزمن والأورام الخبيثة للخلايا البائية ذات الصلة" . علم الأدوية السريرية والعلاجات . 101 (1): 89-98 . doi : 10.1002/cpt.553 . PMC 5657403. PMID 27806433 .  
  14. ↑"Center for Drug Evaluation and Research - Application 208573Orig1s000 - Division Director Summary Review"(PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Retrieved 21 November 2016.
  15. ↑"Venclexta Tablets". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 19 May 2016. Archived from the original on 31 May 2016. Retrieved 25 April 2020.
  16. 1234567"FDA approves new drug for chronic lymphocytic leukemia in patients with a specific chromosomal abnormality". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 11 April 2016. Archived from the original on 11 December 2019. Retrieved 25 April 2020.Public Domain This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  17. ↑"Venetoclax (Venclexta) Tablets". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 11 April 2016. Retrieved 25 April 2020.Public Domain This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  18. 12"Drug Trials Snapshot: Venclexta". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 11 April 2016. Archived from the original on 28 September 2019. Retrieved 25 April 2020.Public Domain This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  19. 123456"FDA approves venetoclax for CLL or SLL, with or without 17p deletion, after one prior therapy". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 8 June 2018. Archived from the original on 28 September 2019. Retrieved 25 April 2020.المجال العام This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  20. 123456789"FDA approves venetoclax in combination for AML in adults". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 21 November 2018. Retrieved 25 April 2020.المجال العام This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  21. ↑DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, Thirman MJ, Garcia JS, Wei AH, et al. (August 2020). "Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia". The New England Journal of Medicine. 383 (7): 617–629. doi:10.1056/NEJMoa2012971. hdl:2078.1/241045. PMID 32786187.
  22. ↑"Inside the development of Venclexta, AbbVie's new leukemia drug". BioPharma Dive. Retrieved 16 November 2016.
  23. 123"Drugs to Watch 2016 - Market Insight Report"(PDF). Thomson Reuters. February 2016. Archived from the original(PDF) on 31 May 2021. Retrieved 13 February 2021.
  24. ↑"Ibrutinib and Idelalisib Continue to Impress in CLL, May Eventually Replace Chemotherapy for Some Patients". OncLive. Retrieved 17 November 2016.
  25. ↑"United States Patent: 9174982". patft.uspto.gov. Archived from the original on 11 October 2018. Retrieved 21 November 2016.
  26. ↑"venetoclax". drugcentral.org. Retrieved 15 June 2020.
  27. ↑"Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases - Patent US9174982 - PubChem". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 15 June 2020.
  28. ↑"Venetoclax | US Patents | Expiry | Expiration | Dates". PharmaCompass.com. Retrieved 15 June 2020.
  29. ↑"BRIEF-Roche Reports Positive Phase 3 Results For Venclexta/Venclyxto Combination In Acute Myeloid Leukaemia". Reuters. 13 June 2020. Archived from the original on 15 June 2020. Retrieved 15 June 2020.
  30. ↑"EHA: AbbVie, Roche cement Venclexta's place in AML with survival win". FiercePharma. 13 June 2020. Retrieved 15 June 2020.
  31. ↑"Venclexta/Venclyxto (venetoclax) Plus Azacitidine Demonstrates Statistically Significant Overall Survival Benefit and Improved Remission Rates in Treatment-Naïve Acute Myeloid Leukemia Patients". AbbVie. Retrieved 15 June 2020.
  32. ↑Molica M, Perrone S, Federico V, Alati C, Molica S, Rossi M (December 2023). "Venetoclax: A Game Changer in the Treatment of Younger AML Patients?". Cancers. 16 (1): 73. doi:10.3390/cancers16010073. PMC 10778458. PMID 38201501.