مرض فون هيبل-لينداو

مرض فون هيبل-لينداو ( VHL )، المعروف أيضًا باسم متلازمة فون هيبل-لينداو ، هو اضطراب وراثي نادر يصيب أجهزة متعددة في الجسم. ^{[ 3 ]} يتميز بوجود تكيسات متعددة وأورام حميدة قابلة للتحول إلى أورام خبيثة لاحقًا. وهو نوع من أنواع الأورام الجلدية الجلدية (phakomatosis) ينتج عن طفرة في جين فون هيبل-لينداو الكابت للورم على الكروموسوم 3p 25.3. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

تشمل العلامات والأعراض المرتبطة بمرض فون هيبل لينداو الصداع، ومشاكل في التوازن والمشي، والدوخة، وضعف الأطراف، ومشاكل في الرؤية، وارتفاع ضغط الدم.

تتأثر ستة أجهزة عضوية بشكل رئيسي: الجهاز العصبي المركزي ؛ الشبكية ؛ البنكرياس ؛ الكلى ؛ الغدة الكظرية ؛ البربخ . ^{[ 7 ]}

تشمل الحالات المرتبطة بمرض فون هيبل لينداو (VHL) ما يلي: الورم الوعائي ، والأورام الوعائية الدموية ، وورم القواتم ، وسرطان الخلايا الكلوية ، وكيسات البنكرياس ( الورم الغدي الكيسي المصلي البنكرياسي )، وورم الكيس اللمفاوي الداخلي ، والأورام الغدية الكيسية الحليمية الثنائية في البربخ (لدى الرجال) أو الرباط العريض للرحم (لدى النساء). ^{[ 8 ] [ 9 ]} يحدث الورم الوعائي لدى 37.2% من المرضى المصابين بمرض فون هيبل لينداو، وعادةً ما يظهر في شبكية العين. ونتيجةً لذلك، يُعد فقدان البصر شائعًا جدًا. ومع ذلك، يمكن أن تتأثر أعضاء أخرى: السكتات الدماغية، والنوبات القلبية، وأمراض القلب والأوعية الدموية هي أعراض إضافية شائعة. ^{[ 6 ]} يُصاحب مرض فون هيبل لينداو أورام وعائية دموية في الجهاز العصبي المركزي لدى حوالي 40% من المرضى، وتتواجد هذه الأورام لدى حوالي 60-80% منهم. تُشخَّص أورام الأوعية الدموية في العمود الفقري لدى 13-59% من مرضى فون هيبل لينداو، وتُعدّ هذه الأورام نوعيةً لأن 80% من الحالات تُشخَّص لدى مرضى فون هيبل لينداو. ^{[ 10 ] [ 11 ]} على الرغم من شيوع جميع هذه الأورام في مرض فون هيبل لينداو، إلا أن حوالي نصف الحالات تظهر بنوع واحد فقط من الأورام. ^{[ 11 ]} تظهر الأعراض لدى معظم المصابين بمرض فون هيبل لينداو في منتصف العشرينات من العمر. ^{[ 12 ]}

ينجم هذا المرض عن طفرات في جين فون هيبل-لينداو الكابت للورم (VHL) الموجود على الذراع القصير للكروموسوم 3 (3p25-26). وقد تم اكتشاف أكثر من 1500 طفرة وراثية وجسدية في مرض فون هيبل-لينداو. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

تحتوي كل خلية في الجسم على نسختين من كل جين (باستثناء الجينات الموجودة على الكروموسومات الجنسية X وY). في مرض فون هيبل لينداو (VHL)، تُصاب إحدى نسختي جين VHL بطفرة، مما ينتج عنه بروتين VHL معيب (pVHL). مع ذلك، تستمر النسخة الثانية في إنتاج بروتين سليم. يُورث هذا المرض بصفة سائدة متنحية، حيث تكفي نسخة واحدة من الجين المعيب لزيادة خطر الإصابة بالأورام. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

تُشخَّص حوالي 20% من حالات مرض فون هيبل لينداو لدى أفراد ليس لديهم تاريخ عائلي للمرض، وتُعرف هذه الحالات بالطفرات الجديدة . أما النسبة المتبقية البالغة 80% من الحالات، فتُعزى إلى طفرة وراثية في جين فون هيبل لينداو. ^{[ 10 ]}

من بين الطفرات في جين VHL، تتكون 30-40% منها من طفرات حذف يتراوح طولها بين 50 و250 كيلوبايت ، والتي تزيل إما جزءًا من الجين أو الجين بأكمله والمناطق المحيطة به من الحمض النووي. أما النسبة المتبقية، 60-70%، من مرض VHL فتنتج عن بتر بروتين pVHL بسبب طفرات غير منطقية ، أو طفرات إدخال/حذف ، أو طفرات في مواقع الربط . ^{[ 10 ]}

بروتين VHL

يُشارك بروتين VHL (pVHL) في تنظيم بروتين يُعرف باسم عامل تحفيز نقص الأكسجين 1α (HIF1α). وهو وحدة فرعية من عامل نسخ ثنائي الوحدات ، يخضع لتنظيم دقيق في ظل مستويات الأكسجين الخلوية الطبيعية . في الظروف الفسيولوجية الطبيعية، يتعرف pVHL على HIF1α ويرتبط به فقط في وجود الأكسجين، وذلك نتيجةً لعملية الهيدروكسيل اللاحقة للترجمة لاثنين من بقايا البرولين داخل بروتين HIF1α. يُعد pVHL إنزيم E3 ليغاز الذي يُضيف اليوبيكويتين إلى HIF1α، مما يؤدي إلى تحلله بواسطة البروتيازوم . في ظروف نقص الأكسجين، أو في حالات مرض VHL حيث يكون جين VHL متحورًا، لا يرتبط pVHL بـ HIF1α. يسمح هذا للوحدة الفرعية بالارتباط مع HIF1β وتنشيط نسخ عدد من الجينات، بما في ذلك عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ، وعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية B ، والإريثروبويتين ، والجينات المشاركة في امتصاص الجلوكوز واستقلابه. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

يُعدّ الكشف عن الأورام الخاصة بمرض فون هيبل لينداو (VHL) أمرًا بالغ الأهمية في تشخيص المرض. ففي الأفراد الذين لديهم تاريخ عائلي للمرض، قد يكفي وجود ورم وعائي دموي، أو ورم القواتم، أو سرطان الخلايا الكلوية لتشخيص المرض. ونظرًا لإمكانية اكتشاف جميع الأورام المرتبطة بمرض VHL بشكل متفرق، فإنه يجب تحديد ورمين على الأقل لتشخيص المرض لدى شخص ليس لديه تاريخ عائلي للمرض. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 19 ]}

يُعد التشخيص الجيني مفيدًا أيضًا في تشخيص مرض فون هيبل لينداو (VHL). في حالات مرض VHL الوراثي، يمكن استخدام تقنيات مثل لطخة ساوثرن وتسلسل الجينات لتحليل الحمض النووي وتحديد الطفرات. يمكن استخدام هذه الاختبارات لفحص أفراد عائلات المصابين بمرض VHL؛ أما الحالات الجديدة التي تُنتج فسيفساء جينية، فيصعب اكتشافها لأن الطفرات لا تُكتشف في خلايا الدم البيضاء المستخدمة في التحليل الجيني. ^{[ 10 ] [ 20 ]}

يُصنَّف مرض فون هيبل-لينداو (VHL) إلى نوعين رئيسيين بناءً على وجود أو غياب ورم القواتم (pheo). يتميز النوع الأول من VHL بغياب ورم القواتم، بينما يشمل النوع الثاني الأفراد المصابين به، وينقسم بدوره إلى ثلاثة أنواع فرعية: النوع 2A، والنوع 2B، والنوع 2C. ^{[ 21 ]} يعتمد تشخيص VHL على معيارين أساسيين. الأول هو وجود تاريخ عائلي للإصابة بأورام وعائية دموية في الجهاز العصبي المركزي أو أورام وعائية شبكية، أو ورم القواتم، أو أورام أو أكياس البنكرياس، أو أورام غدية كيسية في البربخ. ينطبق المعيار الثاني على المرضى الذين ليس لديهم تاريخ عائلي لمرض فون هيبل لينداو والذين يعانون من أورام وعائية دموية أو أورام وعائية شبكية مصحوبة بأورام أخرى مثل سرطان الخلايا الكلوية، أو ورم القواتم، أو أورام البنكرياس أو الأكياس، أو أورام غدية كيسية في البربخ. ^{[ 22 ]}

Early recognition and treatment of specific manifestations of VHL can substantially decrease complications and improve quality of life. For this reason, individuals with VHL disease are usually screened routinely for retinal angiomas, CNS hemangioblastomas, clear-cell renal carcinomas and pheochromocytomas.^[26] CNS hemangioblastomas are usually surgically removed if they are symptomatic. Photocoagulation and cryotherapy are usually used for the treatment of symptomatic retinal angiomas, although anti-angiogenic treatments may also be an option. Renal tumours may be removed by a partial nephrectomy or other techniques, such as radiofrequency ablation.^[10]

Belzutifan is a drug approved for the treatment of von Hippel–Lindau disease-associated renal cell carcinoma and sold by Merck under the name Welireg.^[27][28]

VHL disease has an incidence of one in 36,000 births. There is over 90% penetrance by the age of 65.^[29] Age at diagnosis varies from infancy to age 60–70 years, with an average patient age at clinical diagnosis of 26 years.^[30]

The German ophthalmologist Eugen von Hippel first described angiomas in the eye in 1904.^[31]Arvid Lindau described the angiomas of the cerebellum and spine in 1927.^[32] The term Von Hippel–Lindau disease was first used in 1936; however, its use became common only in the 1970s.^[10]

Some descendants of the McCoy family (involved in the Hatfield–McCoy feud along West Virginia–Kentucky border in the US) are presumed to have VHL. In an article appearing in the Associated Press, it has been speculated by a Vanderbilt University endocrinologist that the hostility underlying the Hatfield–McCoy feud may have been partly due to the consequences of Von Hippel–Lindau disease. The article suggests that the McCoy family was predisposed to bad tempers because many of them had a pheochromocytoma that produced excess adrenaline and a tendency toward explosive tempers.^[33] An update of the Associated Press article in 2023 carries more details.^[34]

ومن الأسماء الأخرى غير الشائعة: الورم الوعائي الشبكي، والورم الوعائي المخيخي الشبكي العائلي، والورم الوعائي المخيخي الشبكي، ومرض هيبل، ومتلازمة هيبل-لينداو، ومتلازمة فون هيبل-لينداو، ومرض لينداو، والورم الوعائي الشبكي المخيخي. ^{[ 35 ] [ 36 ]}

• ورم وعائي دموي
• قناة الصوديوم الظهارية
• نيفرون
• الأنبوب الملتوي القريب

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Von Hippel-Lindau Syndrome
• Von Hippel–Lindau Disease (VHL) at NINDS
• Von Hippel–Lindau syndrome at NLM Genetics Home Reference
• Hippel–Lindau disease at Whonamedit?
• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 608537 (VHL gene)