أكسدة باير-فيليجر

أكسدة باير-فيليجر هي تفاعل عضوي ينتج عنه إستر من كيتون أو لاكتون من كيتون حلقي، باستخدام أحماض البيروكسي أو البيروكسيدات كمؤكسد . ^{[ 1 ]} سُمي التفاعل نسبةً إلى أدولف فون باير وفيكتور فيليجر ، اللذين أبلغوا عنه لأول مرة عام 1899. ^{[ 1 ]}

في الخطوة الأولى من آلية التفاعل ، يقوم حمض البيروكسي ببروتنة ذرة الأكسجين في مجموعة الكربونيل . ^{[ 1 ]} هذا يجعل مجموعة الكربونيل أكثر عرضة للهجوم من قبل حمض البيروكسي. ^{[ 1 ]} بعد ذلك، يهاجم حمض البيروكسي ذرة الكربون في مجموعة الكربونيل مكونًا ما يُعرف باسم وسيط كريجي . ^{[ 1 ]} من خلال آلية متناسقة ، ينتقل أحد البدائل على مجموعة الكيتون إلى ذرة الأكسجين في مجموعة البيروكسيد بينما يغادر حمض الكربوكسيل . ^{[ 1 ]} يُعتقد أن خطوة الانتقال هذه هي الخطوة المحددة لمعدل التفاعل . ^{[ 2 ] [ 3 ]} أخيرًا، يؤدي نزع البروتون من أيون الأوكسوكاربينيوم إلى إنتاج الإستر . ^{[ 1 ]}

يُعتقد أن نواتج أكسدة باير-فيليجر تخضع للتحكم من خلال تأثيرات فراغية إلكترونية أولية وثانوية . ^{[ 4 ]} يشير التأثير الفراغي الإلكتروني الأولي في أكسدة باير-فيليجر إلى ضرورة أن تكون رابطة الأكسجين-الأكسجين في مجموعة البيروكسيد مضادةً للمستوى بالنسبة للمجموعة المهاجرة. ^{[ 4 ] [ 3 ]} يُسهّل هذا التوجيه التداخل الأمثل بين المدار β للمجموعة المهاجرة والمدار β* لمجموعة البيروكسيد. ^{[ 1 ]} أما التأثير الفراغي الإلكتروني الثانوي فيشير إلى ضرورة أن يكون الزوج الإلكتروني الحر على ذرة الأكسجين في مجموعة الهيدروكسيل مضادًا للمستوى بالنسبة للمجموعة المهاجرة. ^{[ 4 ]} يسمح هذا بالتداخل الأمثل بين المدار غير الرابط للأكسجين والمدار β* للمجموعة المهاجرة. ^{[ 5 ]} تتم هذه الخطوة الانتقالية أيضًا (على الأقل في المحاكاة الحاسوبية ) بمساعدة وحدتين أو ثلاث وحدات من حمض البيروكسي، مما يسمح لبروتون الهيدروكسيل بالانتقال إلى موقعه الجديد. ^{[ 6 ]}

تُصنّف قدرة الهجرة كالتالي: ثالثية > ثانوية > أريل > أولية. ^{[ 7 ]} تميل المجموعات الأليلية إلى الهجرة أكثر من مجموعات الألكيل الأولية، ولكن أقل من مجموعات الألكيل الثانوية. ^{[ 5 ]} تُقلّل المجموعات الساحبة للإلكترونات على المُستبدِل من معدل الهجرة. ^{[ 8 ]} يوجد تفسيران لهذا الترتيب في قدرة الهجرة. ^{[ 9 ]} يعتمد أحد التفسيرين على تراكم الشحنة الموجبة في الحالة الانتقالية لتفكك وسيط كريجي (كما هو موضح في بنية رنين الكربوكاتيون لوسيط كريجي). ^{[ 9 ]} مع الأخذ في الاعتبار هذه البنية، فمن المنطقي أن يكون المُستبدِل الذي يحافظ على الشحنة الموجبة بشكل أفضل هو الأكثر احتمالاً للهجرة. ^{[ 9 ]} كلما زادت درجة الاستبدال، زادت استقرار الكربوكاتيون بشكل عام. ^{[ 10 ]} لذلك، يُلاحظ الترتيب الثالثي > الثانوي > الأولي.

يُقدّم تفسير آخر تفسيراً يعتمد على التأثيرات الفراغية والإلكترونية والاعتبارات الفراغية. ^{[ 11 ]} وكما ذُكر، فإنّ البديل الموجود في الوضع المضادّ المستويّ لمجموعة البيروكسيد في الحالة الانتقالية سيهاجر. ^{[ 4 ]} وتتميز هذه الحالة الانتقالية بتفاعل غوش بين حمض البيروكسي والبديل غير المهاجر. ^{[ 11 ]} إذا وُضعت المجموعة الأكبر حجماً في الوضع المضادّ المستويّ لمجموعة البيروكسيد، فإنّ تفاعل غوش بين البديل الموجود على الإستر المتكوّن ومجموعة الكربونيل في حمض البيروكسي سيقلّ. ^{[ 11 ]} وبالتالي، فإنّ المجموعة الأكبر حجماً هي التي ستُفضّل أن تكون في الوضع المضادّ المستويّ لمجموعة البيروكسيد، مما يُعزّز قابليتها للهجرة. ^{[ 11 ]}

_{لا تكون المجموعة المهاجرة في الكيتونات غير الحلقية، عادةً ،} مجموعة ألكيل أولية . ومع ذلك، يمكن تحفيزها على الهجرة بدلاً من المجموعات الثانوية أو الثالثة ^{باستخدام} _CF₃CO₃H أو _BF₃ + _H₂O₂ ككواشف . ^[ ₁₂ ^]

لا تؤدي الهجرة إلى تغيير الكيمياء الفراغية للمجموعة التي تنتقل، أي أنها تحافظ على التكوين الفراغي . ^{[ 13 ] [ 14 ]}

في عام 1899، أثبت أدولف باير وفيكتور فيليجر التفاعل المعروف الآن باسم أكسدة باير-فيليجر. [ ^{15 ] [ 16 ] استخدموا} حمض بيروكسي أحادي الكبريتيك لتحضير اللاكتونات المقابلة من الكافور والمنثون والتتراهيدروكارفون. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

تم اقتراح ثلاث آليات تفاعل . ^{[ 18 ]} يمكن تقسيم هذه الآليات الثلاث إلى مسارين لهجوم حمض البيروكسي - إما على ذرة الأكسجين أو ذرة الكربون في مجموعة الكربونيل . ^{[ 19 ]} قد يؤدي الهجوم على الأكسجين إلى وسيطين محتملين : اقترح باير وفيليجر وسيط الديوكسيران ، بينما اقترح جورج ويتيج وجوستاف بايبر بيروكسيدًا دون تكوين الديوكسيران. ^{[ 19 ]} اقترح رودولف كريجي هجوم الكربون . ^{[ 19 ]} في هذا المسار، يهاجم حمض البيروكسي ذرة كربون الكربونيل، منتجًا ما يُعرف الآن بوسيط كريجي . ^{[ 19 ]}

في عام 1953، حدد ويليام فون إيغرز دورينغ وإدوين دورفمان آلية التفاعل باستخدام وسم البنزوفينون بالأكسجين-18 . ^{[ 18 ]} تؤدي الآليات الثلاث المقترحة سابقًا إلى توزيع مختلف للمنتجات الموسومة. ينتج عن وسيط كريجي منتج موسوم فقط على أكسجين الكربونيل. ^{[ 18 ]} أما منتج وسيط ويتيج وبيبر فيكون موسومًا فقط على مجموعة الألكوكسي في الإستر. ^{[ 18 ]} بينما ينتج عن وسيط باير وفيليجر توزيعًا بنسبة 1:1 لكلا المنتجين السابقين. ^{[ 18 ]} دعمت نتائج تجربة الوسم وسيط كريجي، ^{[ 18 ]} الذي يُعد الآن المسار المقبول عمومًا. ^{[ 1 ]}

من بين العديد من الأحماض البيروكسية المستخدمة في أكسدة باير-فيليجر، تشمل المؤكسدات الشائعة حمض ميتا -كلوروبنزويك (mCPBA) وحمض ثلاثي فلورو أسيتيك (TFPAA). ^{[ 2 ]} ويُلاحظ عمومًا أن زيادة التفاعل ترتبط بانخفاض قيمة pKa ₍ أي: زيادة الحموضة) للحمض الكربوكسيلي المقابل (أو الكحول في حالة البيروكسيدات). ^{[ 7 ]} لذا، يُظهر ترتيب التفاعل التالي: TFPAA > حمض 4-نيترو بيربنزويك > mCPBA ، وحمض البيرفورميك > حمض البيرأسيتيك > بيروكسيد الهيدروجين > هيدرو بيروكسيد ثالثي بوتيل . ^{[ 5 ]} وتُعد الهيدرو بيروكسيدات أقل تفاعلًا بكثير من الأحماض البيروكسية. ^{[ 2 ]} بل إن استخدام بيروكسيد الهيدروجين يتطلب عاملًا مساعدًا . ^{[ 7 ] [ 20 ]} إضافةً إلى ذلك، غالبًا ما يُحفز استخدام البيروكسيدات العضوية وبيروكسيد الهيدروجين حدوث تفاعلات جانبية. ^{[ 21 ]} يمكن استخدام الأكسجين لتحويل سيكلوهكسانول إلى كابرولاكتون ، ولكن العملية تولد بيروكسيد الهيدروجين في الموقع: ^{[ 7 ]}

C6H11OH + _O2 → C6H10O + _{H2O2​​​}​_​​_​

C₆H₁₀O + _{H₂O₂ → C₆H₁₀O₂ +} H₂O_​​ ​​_​​_​​_​​

يمكن أن يؤدي استخدام الأحماض البيروكسية والبيروكسيدات عند إجراء أكسدة باير-فيليجر إلى أكسدة مجموعات وظيفية أخرى . ^{[ 23 ]} على سبيل المثال، قد تتأكسد الألكينات الغنية بالإلكترونات إلى إيبوكسيدات . ^{[ 23 ]}

في الطبيعة، تقوم إنزيمات تُسمى أحادي أوكسيجيناز باير-فيليجر (BVMOs) بعملية الأكسدة بشكل مشابه للتفاعل الكيميائي. ^{[ 26 ]} ولتسهيل هذه العملية الكيميائية، تحتوي إنزيمات BVMOs على عامل مساعد من فلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد (FAD) . ^{[ 27 ]} في الدورة التحفيزية (انظر الشكل على اليمين)، يقوم المكافئ الخلوي للأكسدة والاختزال NADPH أولاً باختزال العامل المساعد، مما يسمح له بالتفاعل لاحقًا مع الأكسجين الجزيئي . يُعد بيروكسي فلافين الناتج هو الكيان التحفيزي الذي يؤكسد الركيزة ، وتشير الدراسات النظرية إلى أن التفاعل يسير عبر نفس وسيط كريجي كما هو ملاحظ في التفاعل الكيميائي. ^{[ 28 ]} بعد خطوة إعادة الترتيب لتكوين ناتج الإستر ، يتبقى هيدروكسي فلافين، والذي يُزيل الماء تلقائيًا لتكوين فلافين مؤكسد، وبالتالي تُغلق الدورة التحفيزية.

ترتبط إنزيمات باير -فيليجر أحادية الأكسجين (BVMOs) ارتباطًا وثيقًا بإنزيمات أحادي الأكسجين المحتوية على الفلافين (FMOs)، ^{[ 29 ]} وهي إنزيمات موجودة أيضًا في جسم الإنسان، وتعمل ضمن نظام إزالة السموم الأيضية الأساسي في الكبد جنبًا إلى جنب مع إنزيمات أحادي الأكسجين السيتوكروم P450 . ^{[ 30 ]} وقد ثبت بالفعل أن إنزيم FMO5 البشري قادر على تحفيز تفاعلات باير-فيليجر، مما يشير إلى أن هذا التفاعل قد يحدث في جسم الإنسان أيضًا. ^{[ 31 ]}

حظيت إنزيمات BVMO باهتمام واسع النطاق نظرًا لإمكاناتها كمحفزات حيوية ، أي لتطبيقاتها في التخليق العضوي. ^{[ 32 ]} ونظرًا للمخاوف البيئية المتعلقة بمعظم المحفزات الكيميائية، يُعد استخدام الإنزيمات بديلاً أكثر استدامة. ^{[ 26 ]} وتكتسب إنزيمات BVMO أهمية خاصة لتطبيقاتها لأنها تستوفي مجموعة من المعايير المطلوبة عادةً في التحفيز الحيوي: فإلى جانب قدرتها على تحفيز تفاعلات مفيدة في التخليق، وُجد أن بعض نظائرها الطبيعية تتمتع بنطاق واسع جدًا من الركائز (أي أن تفاعلها لا يقتصر على مركب واحد، كما يُفترض غالبًا في التحفيز الإنزيمي)، ^{[ 33 ]} كما يمكن إنتاجها بسهولة على نطاق واسع، ولأن البنية ثلاثية الأبعاد للعديد من إنزيمات BVMO قد حُددت، يُمكن تطبيق الهندسة الإنزيمية لإنتاج متغيرات ذات استقرار حراري و/أو تفاعلية محسّنة. ^{[ 34 ] [ 35 ]} ومن المزايا الأخرى لاستخدام الإنزيمات في هذا التفاعل الانتقائية الموضعية والضوئية التي تُلاحظ بشكل متكرر، وذلك بفضل التحكم الفراغي في توجيه الركيزة أثناء التحفيز داخل الموقع النشط للإنزيم . ^{[ 26 ] [ 32 ]}

تم تحضير الزواباتانول، المستخلص من نبات الزيوباتل، عن طريق أكسدة باير-فيليجر لإنتاج اللاكتون . ^{[ 36 ] [ 37 ]}

يتحول الستيرويد ديهيدرو إيبي أندروستيرون إلى عامل مضاد للسرطان تيستولولاكتون بفعل الفطريات التي تنتج أحادي أوكسيجيناز باير-فيليجر. ^{[ 38 ]}

• تفاعل داكين - تشكل الديوكسيرانات من الألدهيدات العطرية فينولًا بارا ، بدلاً من إدخال ذرة أكسجين في الحلقة
• الأكسدة السفلية - تمنع أكسدة الإينولات إعادة الترتيب
• تفاعل شميدت — يحول الكيتونات إلى أميدات أو لاكتامات

• الرسوم المتحركة لأكسدة باير-فيليجر