أحادي الأكسجين المحتوي على الفلافين

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

تتخصص عائلة بروتينات أحادي الأكسجيناز المحتوي على الفلافين ( FMO ) في أكسدة الركائز الغريبة لتسهيل إخراج هذه المركبات من الكائنات الحية. [ 1 ] تستطيع هذه الإنزيمات أكسدة مجموعة واسعة من الذرات غير المتجانسة ، وخاصة النيوكليوفيلات اللينة ، مثل الأمينات والكبريتيدات والفوسفيتات . يتطلب هذا التفاعل وجود الأكسجين، وعامل مساعد NADPH ، ومجموعة FAD الاصطناعية . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] تشترك إنزيمات FMO في العديد من السمات البنيوية، مثل نطاق ارتباط NADPH ، ونطاق ارتباط FAD ، وبقايا الأرجينين المحفوظة الموجودة في الموقع النشط. في الآونة الأخيرة، حظيت إنزيمات FMO باهتمام كبير من صناعة الأدوية، سواءً كهدف دوائي لأمراض مختلفة أو كوسيلة لتحويل المركبات الدوائية الأولية إلى أدوية فعالة. [ 5 ] غالبًا ما تُصنَّف هذه الأنزيمات أحادية الأكسجين تصنيفًا خاطئًا نظرًا لتشابه أنماط نشاطها مع أنماط نشاط السيتوكروم P450 (CYP450)، وهو المساهم الرئيسي في استقلاب المواد الغريبة المؤكسدة . مع ذلك، يكمن الاختلاف الجوهري بين الإنزيمين في كيفية أكسدة ركائزهما؛ إذ تستخدم إنزيمات CYP مجموعة الهيم المؤكسجة ، بينما تستخدم عائلة FMO الفلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد (FAD) لأكسدة ركائزها.

تاريخ

قبل ستينيات القرن العشرين، كان يُعتقد أن أكسدة المواد الغريبة السامة تتم بالكامل بواسطة إنزيم CYP450 . إلا أنه في أوائل سبعينيات القرن العشرين، اكتشف الدكتور دانيال زيغلر من جامعة تكساس في أوستن بروتينًا فلافينيًا كبديًا معزولًا من كبد الخنزير، وُجد أنه يؤكسد مجموعة واسعة من الأمينات المختلفة إلى حالتها النيترو المقابلة . أظهر هذا البروتين الفلافيني، الذي سُمي "إنزيم زيغلر"، خصائص كيميائية وطيفية غير عادية. بعد إجراء المزيد من التحليل الطيفي ودراسة مجموعة الركائز لهذا الإنزيم، اكتشف الدكتور زيغلر أن هذا الإنزيم يرتبط حصريًا بجزيء FAD الذي يمكنه تكوين وسيط C4a-هيدروكسي بيروكسي فلافين، وأن هذا الإنزيم قادر على أكسدة مجموعة متنوعة من الركائز التي لا تشترك في أي سمات بنيوية، بما في ذلك الفوسفينات والكبريتيدات ومركبات السيلينيوم ، وغيرها. بمجرد ملاحظة ذلك، أعيد تصنيف إنزيم الدكتور زيغلر على أنه أحادي أوكسيجيناز الفلافين واسع النطاق . [ 6 ]

في عام ١٩٨٤، كشف مختبران مختلفان عن أول دليل على وجود أشكال متعددة من إنزيمات FMO، وذلك بعزل نوعين متميزين من هذه الإنزيمات من رئتي الأرانب. ومنذ ذلك الحين، تم عزل أكثر من ١٥٠ إنزيمًا مختلفًا من إنزيمات FMO بنجاح من مجموعة واسعة من الكائنات الحية. [ ٧ ] وحتى عام ٢٠٠٢، لم يُعزل بنجاح سوى ٥ إنزيمات FMO من الثدييات. إلا أن مجموعة من الباحثين عثرت على جين سادس لإنزيم FMO يقع على الكروموسوم البشري ١. [ ٨ ] وبالإضافة إلى إنزيم FMO السادس المكتشف حتى عام ٢٠٠٢، اكتشف مختبرا الدكتور إيان فيليبس وإليزابيث شيبارد مجموعة جينية ثانية في البشر تتكون من ٥ جينات كاذبة إضافية لإنزيم FMO على الكروموسوم البشري ١. [ ٩ ]

تطور عائلة جينات FMO

تُعدّ عائلة جينات FMO محفوظةً عبر جميع الشعب التي دُرست حتى الآن، ولذلك يُمكن العثور على شكلٍ ما من عائلة جينات FMO في جميع حقيقيات النوى المدروسة . تتميز جينات FMO بقيودٍ هيكلية ووظيفية محددة، مما أدى إلى تطور أنواعٍ مختلفة من FMO لأداء وظائف متنوعة. حدث التباين بين الأنواع الوظيفية لـ FMO (FMO 1-5) قبل أن تتباعد البرمائيات والثدييات إلى فئتين منفصلتين . يبدو أن FMO5 الموجود في الفقاريات أقدم تطوريًا من الأنواع الأخرى من FMO، مما يجعله أول عضو متميز وظيفيًا في عائلة FMO. تشير الدراسات التطورية إلى أن FMO1 وFMO3 هما أحدث أنواع FMO تطورًا إلى إنزيمات ذات وظائف متميزة. على الرغم من أن FMO5 كان أول FMO متميز، إلا أنه ليس من الواضح ما هي وظيفته، لأنه لا يُؤكسد ركائز FMO النموذجية المشاركة في عملية الأيض الأولية .

أظهرت تحليلات جينات FMO عبر عدة أنواع طفرات صامتة واسعة النطاق في الحمض النووي، مما يشير إلى أن عائلة جينات FMO الحالية موجودة نتيجة ضغط انتقائي على مستوى البروتين وليس على مستوى النيوكليوتيدات . وقد وُجد أن جينات FMO الموجودة في اللافقاريات نشأت من أصول متعددة ؛ أي أن جينًا مشابهًا ظاهريًا تطور في اللافقاريات ولم يُورث من سلف مشترك. [ 10 ]

التصنيف والتمييز

تُعدّ إنزيمات FMO إحدى العائلات الفرعية من فئة إنزيمات الفلافوبروتين أحادية الأكسجين الخارجية من الفئة B (EC 1.14.13)، والتي تنتمي إلى عائلة إنزيمات الأكسدة والاختزال أحادية الأكسجين ، إلى جانب العائلات الفرعية الأخرى مثل إنزيمات باير-فيليجر أحادية الأكسجين وإنزيمات N-هيدروكسيل أحادية الأكسجين الميكروبية. [ 11 ] توجد إنزيمات FMO في الفطريات والخميرة والنباتات والثدييات والبكتيريا. [ 11 ] [ 12 ]

الثدييات

دُرست التغيرات النمائية والتعبير النسيجي النوعي لجين FMO في العديد من أنواع الثدييات، بما في ذلك الإنسان والفأر والجرذ والأرنب. [ 13 ] ومع ذلك، نظرًا لأن تعبير جين FMO فريد لكل نوع حيواني، فمن الصعب استخلاص استنتاجات حول تنظيم ونشاط جين FMO البشري استنادًا إلى دراسات أخرى على الثدييات. [ 14 ] من المرجح أن يُسهم التعبير النوعي لجين FMO في الاختلافات في الحساسية للسموم والمواد الغريبة، فضلًا عن كفاءة الإخراج بين الثدييات المختلفة. [ 13 ]

تم الإبلاغ عن ستة أشكال وظيفية لجينات FMO البشرية. مع ذلك، يُعتبر FMO6 جينًا كاذبًا . [ 15 ] تتشارك جينات FMO من 1 إلى 5 في تطابق الأحماض الأمينية بنسبة تتراوح بين 50 و58% عبر الأنواع المختلفة. [ 16 ] مؤخرًا، تم اكتشاف خمسة جينات FMO بشرية أخرى، على الرغم من أنها تندرج ضمن فئة الجينات الكاذبة. [ 17 ]

خميرة

على عكس الثدييات، لا تمتلك الخميرة ( Saccharomyces cerevisiae ) عدة نظائر من إنزيم FMO، بل نظيرًا واحدًا فقط يُسمى yFMO. لا يقبل هذا الإنزيم المركبات الغريبة . بدلًا من ذلك، يُساعد yFMO في طي البروتينات التي تحتوي على روابط ثنائية الكبريتيد عن طريق تحفيز أكسدة الثيولات البيولوجية المعتمدة على الأكسجين (O2) وNADPH ، تمامًا كما هو الحال في إنزيم FMO لدى الثدييات. [ 18 ] [ 19 ] ومن الأمثلة على ذلك أكسدة الجلوتاثيون إلى ثنائي كبريتيد الجلوتاثيون ، حيث يُشكل كلاهما نظامًا مُنظمًا للأكسدة والاختزال في الخلية بين الشبكة الإندوبلازمية والسيتوبلازم . يتمركز yFMO في السيتوبلازم للحفاظ على النسبة المثلى لمُنظم الأكسدة والاختزال اللازمة لطي البروتينات التي تحتوي على روابط ثنائية الكبريتيد بشكل صحيح. [ 18 ] قد يمثل هذا الدور غير المتعلق بالمواد الغريبة لـ yFMO الدور الأصلي لإنزيمات FMO قبل ظهور عائلة إنزيمات FMO الحديثة الموجودة في الثدييات. [ 19 ]

النباتات

تؤدي إنزيمات FMO النباتية دورًا في الدفاع ضد مسببات الأمراض ، وتحفز خطوات محددة في التخليق الحيوي للأوكسين ، وهو هرمون نباتي . كما تلعب هذه الإنزيمات دورًا في استقلاب الجلوكوزينولات . تشير هذه الأدوار غير المتعلقة بالمواد الغريبة لإنزيمات FMO النباتية إلى إمكانية تحديد وظائف أخرى لهذه الإنزيمات في الكائنات غير النباتية. [ 20 ]

بناء

تم تحديد البنية البلورية لإنزيم FMO في الخميرة ( Schizosaccharomyces pombe ) ( PDB: 1VQW ) وإنزيم FMO في البكتيريا ( Methylophaga aminisulfidivorans ) ( PDB: 2XVH ). [ 1 ] [ 21 ] تتشابه البنيتان البلوريتان، وتتشاركان في 27% من تسلسل الأحماض الأمينية. [ 22 ] تتشارك هذه الإنزيمات في 22% و31% من تسلسل الأحماض الأمينية مع إنزيمات FMO البشرية، على التوالي. [ 1 ] [ 22 ]

القناة والموقع النشط لـ FMO البكتيري مع NADPH و FAD المرتبط ( PDB: 2XVH ).

تحتوي إنزيمات FMO على مجموعة FAD اصطناعية مرتبطة بإحكام وعامل مساعد NADPH رابط. [ 11 ] يشكل كلا نمطي ربط ثنائي النوكليوتيد طيات روسمان . إن إنزيم FMO في الخميرة وإنزيم FMO في البكتيريا عبارة عن ثنائيات ، حيث يتكون كل مونومر من نطاقين بنيويين : نطاق ربط NADPH الأصغر ونطاق ربط FAD الأكبر. يرتبط النطاقان برابط مزدوج. تؤدي قناة بين النطاقين إلى الموقع النشط حيث يرتبط NADPH بكلا النطاقين ويشغل شقًا يمنع الوصول إلى مجموعة الفلافين في FAD ، المرتبطة بالنطاق الكبير على طول القناة مع جزيء ماء. [ 1 ] [ 22 ] تتفاعل مجموعة النيكوتيناميد في NADPH مع مجموعة الفلافين في FAD، ويتداخل موقع ربط NADPH مع موقع ربط الركيزة على مجموعة الفلافين. [ 1 ]

تحتوي FMOs على العديد من أنماط التسلسل المحفوظة عبر جميع المجالات : [ 12 ] [ 20 ] [ 21 ]

  • النمط الرابط لـ FAD (GXGXXG)
  • النمط التعريفي لـ FMO (FXGXXXHXXXF/Y)
  • النمط الرابط لـ NADPH (GXSXXA)
  • نقش F/LATGY
  • بقايا الأرجينين في الموقع النشط

يتفاعل النمط التعريفي لـ FMO مع الفلافين الموجود في FAD. [ 1 ] يُعد النمط F/LATGY نمطًا تسلسليًا شائعًا في الإنزيمات المُهدرجة N. [ 20 ] يتفاعل بقايا الأرجينين مع مجموعة الفوسفات في NADPH. [ 21 ]

وظيفة

التفاعلات المحفزة بواسطة FMOs.

تتمثل الوظيفة العامة لهذه الإنزيمات في استقلاب المواد الغريبة عن الجسم . [ 16 ] ولذلك، تُعتبر محفزات لإزالة سمية هذه المواد . تحفز هذه البروتينات أكسدة العديد من المركبات المحتوية على ذرات غير متجانسة الموجودة في نظامنا الغذائي، مثل الأمينات ، والكبريتيدات ، والفوسفور ، وغيرها من المركبات المحبة للنواة المحتوية على ذرات غير متجانسة . وقد ثبت تورط إنزيمات FMO في استقلاب عدد من المستحضرات الصيدلانية والمبيدات الحشرية والمواد السامة، عن طريق تحويل المواد الغريبة عن الجسم المحبة للدهون إلى نواتج أيضية قطبية ومؤكسجة وسهلة الإخراج. [ 14 ]

تنوع الركائز

تتنوع ركائز FMO من حيث التركيب الكيميائي، إلا أنها تشترك جميعها في خصائص متشابهة:

  • النيوكليوفيلات اللينة (الأمينات القاعدية، الكبريتيدات، المركبات المحتوية على السيلينيوم أو الفوسفور)
  • متعادل أو مشحون بشحنة موجبة واحدة

تُعتبر الأيونات ثنائية القطب والأنيونات والأيونات ثنائية الشحنة ركائز غير مواتية. وقد أُبلغ عن العديد من الأدوية التي تُعد ركائز نموذجية لإنزيمات FMO.

الركائز الدوائية النموذجية
ألبيندازولكليندامايسينبارجيلين
بنزيدامينفينبندازولرانيتيدين
كلورفينيرامينإيتوبرايدثيوريدازين
سيميتيدينأولوباتادينكبريتيد السولينداك
زانوميلينزيميلدين

تعمل غالبية الأدوية كمثبطات تنافسية بديلة لإنزيمات FMO (أي أنها نيوكليوفيلات جيدة تتنافس مع الدواء على أكسدة FMO )، نظرًا لأنها لا تُعد ركائزًا لـ FMO. [ 14 ] لم يُبلغ إلا عن عدد قليل من المثبطات التنافسية الحقيقية لـ FMO، ومنها إندول-3-كاربينول وكربوكسيلات N ، N- ثنائي ميثيل أمينو ستيلبين. [ 23 ] [ 24 ] يُعد الميثيمازول (MMI) مثبطًا معروفًا لـ FMO .

الآلية

الدورة التحفيزية لإنزيمات FMO بالإضافة إلى حالة الأكسدة والاختزال لمجموعة FAD الاصطناعية.

تتم دورة التحفيز لـ FMO على النحو التالي:

  1. يرتبط العامل المساعد NADPH بالحالة المؤكسدة لمجموعة FAD الاصطناعية ، مما يؤدي إلى اختزالها إلى FADH2 .
  2. يرتبط الأكسجين الجزيئي بمركب NADP + -FADH2- الإنزيمي المتكون ، ويُختزل، مما ينتج عنه 4α-هيدروبيروكسي فلافين (4α-HPF أو FADH-OOH). يُثبَّت هذا المركب بواسطة NADP + في الموقع التحفيزي للإنزيم. هاتان الخطوتان الأوليان في الدورة سريعتان. [ 25 ] [ 26 ]
  3. في وجود الركيزة (S)، يحدث هجوم نيوكليوفيلي على ذرة الأكسجين البعيدة للمجموعة الاصطناعية. تتأكسد الركيزة إلى SO، مكونةً 4α-هيدروكسي فلافين (FADH-OH). لا تتفاعل الركيزة الغريبة إلا عندما يكون الفلافين في صورة الهيدروكسي بيروكسي. [ 27 ]
  4. ثم يتحلل منتج الفلافين مع إطلاق الماء لإعادة تكوين FAD.
  5. نظراً لانخفاض ثابت تفكك معقد NADP + -الإنزيم، [ 28 ] يُطلق NADP + في نهاية الدورة، ويعود الإنزيم إلى حالته الأصلية. تتضمن الخطوة المحددة لمعدل التفاعل إما تحلل FADH-OH إلى ماء أو إطلاق NADP + . [ 3 ] [ 4 ]
  6. أظهرت محاكاة ميكانيكا الكم أن عملية الهيدروكسيل N المحفزة بواسطة أحادي الأكسجيناز المحتوي على الفلافين تبدأ بانحلال متجانس لرابطة OO في وسيط C4a-هيدروكسي بيروكسي فلافين مما يؤدي إلى تكوين جذر هيدروكسيل داخلي مرتبط برابطة هيدروجينية. [ 29 ]

التعبير الخلوي في البشر

التوزيعات الرئيسية لأنواع مختلفة من أحادي الأكسجيناز المحتوي على الفلافين (FMO) في أنسجة الإنسان البالغ.

يعتمد التعبير عن كل نوع من أنواع إنزيمات FMO على عدة عوامل، بما في ذلك توفر العوامل المساعدة ، والعوامل الفيزيولوجية والبيئية، بالإضافة إلى النظام الغذائي . وبسبب هذه العوامل، يختلف التعبير عن كل نوع من أنواع إنزيمات FMO باختلاف النوع والنسيج. [ 30 ] في البشر، يتركز التعبير عن إنزيمات FMO بشكل رئيسي في الكبد والرئتين والكليتين، حيث تحدث معظم عمليات استقلاب المواد الغريبة . ومع ذلك، يمكن العثور على إنزيمات FMO أيضًا في الدماغ والأمعاء الدقيقة. وبينما يمكن العثور على إنزيمات FMO1-5 في الدماغ والكبد والكليتين والرئتين والأمعاء الدقيقة، يختلف توزيع كل نوع من أنواع إنزيمات FMO باختلاف النسيج والمرحلة النمائية للشخص. [ 14 ]

التعبير في أنسجة البالغين

في البالغين، يُعبر عن FMO1 بشكل رئيسي في الكليتين ، وبدرجة أقل في الرئتين والأمعاء الدقيقة . يُعد FMO2 الأكثر وفرة بين إنزيمات FMO، ويُعبر عنه بشكل أساسي في الرئتين والكليتين، مع تعبير أقل في الكبد والأمعاء الدقيقة. يتركز FMO3 بشكل كبير في الكبد، ولكنه يُعبر عنه أيضًا في الرئتين. يُعبر عن FMO4 بشكل رئيسي في الكبد والكليتين. يُعبر عن FMO5 بشكل كبير في الكبد، ولكنه يُعبر عنه أيضًا بشكل ملحوظ في الرئتين والأمعاء الدقيقة. على الرغم من أن FMO2 هو أكثر إنزيمات FMO تعبيرًا في الدماغ ، إلا أنه لا يُمثل سوى حوالي 1% من الموجود في الرئتين، مما يجعل تعبير FMO في الدماغ منخفضًا نسبيًا. [ 14 ]

التعبير في الأنسجة الجنينية

يتغير توزيع إنزيمات FMO في مختلف أنواع الأنسجة مع استمرار نمو الإنسان، مما يجعل توزيعها في الجنين مختلفًا تمامًا عن توزيعها في البالغين. فبينما يهيمن التعبير عن FMO3 وFMO5 على كبد البالغين، يهيمن التعبير عن FMO1 وFMO5 على كبد الجنين. ويكمن اختلاف آخر في الدماغ، حيث يُعبر البالغون في الغالب عن FMO2، بينما يُعبر الأجنة في الغالب عن FMO1. [ 14 ]

الأهمية السريرية

تطوير الأدوية

يُعدّ استقلاب الأدوية أحد أهم العوامل التي يجب مراعاتها عند تطوير أدوية جديدة للاستخدامات العلاجية . فمعدل تحلل هذه الأدوية الجديدة في جسم الكائن الحي يُحدد مدة وفعالية تأثيرها الدوائي . خلال السنوات القليلة الماضية، حظيت إنزيمات FMO باهتمام كبير في مجال تطوير الأدوية، نظرًا لأنها لا تتأثر بسهولة بالمواد الكيميائية أو الأدوية المحيطة بها. [ 14 ] تُعدّ إنزيمات CYP الإنزيمات الرئيسية المشاركة في استقلاب الأدوية. ومع ذلك، فقد وُجّهت الجهود مؤخرًا نحو تطوير أدوية مرشحة تتضمن مجموعات وظيفية قابلة للاستقلاب بواسطة إنزيمات FMO. وبذلك، يتم تقليل عدد التفاعلات الدوائية الضارة المحتملة ، ويقل الاعتماد على استقلاب CYP450. وقد طُبّقت عدة طرق لفحص التفاعلات الدوائية المحتملة، من بينها إنزيم FMO3 البشري (hFMO3)، الذي يُعتبر أهم إنزيمات FMO فيما يتعلق بالتفاعلات الدوائية. من أجل فحص hFMO3 بنجاح وبطريقة عالية الإنتاجية، تم تثبيت hFMO3 بنجاح على رقائق أكسيد الجرافين لقياس التغير في الجهد الكهربائي الناتج عن أكسدة الدواء عند تفاعله مع الإنزيم . [ 31 ]

ارتفاع ضغط الدم

توجد أدلة تشير إلى ارتباط إنزيمات FMO بتنظيم ضغط الدم . يشارك إنزيم FMO3 في تكوين أكاسيد ثلاثي ميثيل الأمين (TMAO). تشير بعض الدراسات إلى أن ارتفاع ضغط الدم قد يتطور عند غياب المواد المذابة العضوية (مثل TMAO) القادرة على موازنة ارتفاع الضغط الأسموزي والمقاومة المحيطية . [ 32 ] يُعاني الأفراد الذين لديهم نقص في نشاط إنزيم FMO3 من ارتفاع معدل انتشار ارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى ، وذلك لانخفاض تكوين أكاسيد ثلاثي ميثيل الأمين اللازمة لموازنة آثار ارتفاع الضغط الأسموزي والمقاومة المحيطية. [ 33 ]

متلازمة رائحة السمك

يُسبب اضطراب بيلة ثلاثي ميثيل أمين ، المعروف أيضًا بمتلازمة رائحة السمك، خللًا في عملية التمثيل الغذائي بوساطة إنزيم FMO3 أو نقصًا في هذا الإنزيم لدى الفرد. يعاني المصاب بهذا الاضطراب من انخفاض في قدرة الجسم على أكسدة ثلاثي ميثيل أمين (TMA) الموجود في نظامه الغذائي إلى مستقلبه عديم الرائحة TMAO. [ 34 ] عند حدوث ذلك، تُفرز كميات كبيرة من TMA عبر بول المصاب وعرقه ونَفَسه، مصحوبة برائحة نفاذة تشبه رائحة السمك. حتى الآن، لا يوجد علاج معروف لهذا الاضطراب. مع ذلك، ينصح الأطباء المرضى بتجنب الأطعمة التي تحتوي على الكولين والكارنيتين والنيتروجين والكبريت والليسيثين .

أمراض أخرى

كما ارتبطت إنزيمات FMO بأمراض أخرى، مثل السرطان والسكري. [ 35 ] [ 36 ] ومع ذلك ، فإن إجراء المزيد من الدراسات أمر ضروري لتوضيح العلاقة بين وظيفة إنزيمات FMO وهذه الأمراض، وكذلك لتحديد الأهمية السريرية لهذه الإنزيمات.

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 إسوارامورثي إس، بونانو جيه بي، بيرلي إس كيه، سواميناثان إس (يونيو 2006). " آلية عمل أحادي الأكسجين المحتوي على الفلافين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (26): 9832-9837 . Bibcode : 2006PNAS..103.9832E . doi : 10.1073/pnas.0602398103 . PMC 1502539. PMID 16777962 .  
  2. ↑ كاشمان جيه آر (مارس 1995). "الخواص البنيوية والحفزية لأحادي الأكسجيناز المحتوي على الفلافين في الثدييات". البحوث الكيميائية في علم السموم . 8 (2): 166-181 . doi : 10.1021/tx00044a001 . PMID 7766799 . 
  3. 1 2 بولسن إل إل، زيغلر دي إم (أبريل 1995). "أحادي الأكسجينازات متعددة الركائز المحتوية على الفلافين: تطبيقات الآلية على التخصص". التفاعلات الكيميائية الحيوية . 96 (1): 57-73 . Bibcode : 1995CBI....96...57P . doi : 10.1016/0009-2797(94)03583-T . PMID 7720105 . 
  4. 1 2 كروجر إس كيه، ويليامز دي إي (يونيو 2005). "أحادي الأكسجينازات المحتوية على الفلافين في الثدييات: التركيب/الوظيفة، والتعددات الجينية، ودورها في استقلاب الأدوية" . علم الأدوية والعلاجات . 106 (3): 357-387 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.01.001 . PMC 1828602. PMID 15922018 .  
  5. ↑ هيرنانديز د، أدو س، لي د، أورينغو س، شيبارد إي أ، فيليبس آي آر (سبتمبر 2003). "بيلة ثلاثي ميثيل أمين وقاعدة بيانات طفرات FMO3 البشرية" . الطفرات البشرية . 22 (3): 209-13 . doi : 10.1002 / humu.10252 . PMID 12938085. S2CID 5965257 .  
  6. ↑ زيغلر، د. (2002). "نظرة عامة على آلية عمل إنزيمات FMO، وخصوصية ركائزها، وبنيتها". مراجعات استقلاب الأدوية . 34 (3): 503-511 . doi : 10.1081/DMR-120005650 . PMID 12214662. S2CID 23651903 .  
  7. ^ فان بيركل، WJH؛ كامربيك، نيو مكسيكو؛ فرايجي ، ميغاواط (أغسطس 2006). "أحادي أوكسيجيناز الفلافوبروتين، فئة متنوعة من المحفزات الحيوية المؤكسدة" . مجلة التكنولوجيا الحيوية . 124 (4): 670-689 . دوى : 10.1016/j.jbiotec.2006.03.044 . اتش دي ال : 11370/99a1ac5c-d4a4-4612-90a3-4fe1d4d03a11 . بميد 16712999 . 
  8. ↑ هاينز، آر إن؛ هوب، كيه إيه؛ فرانكو، جيه؛ سايان، كيه؛ بيغون، إف بي (أغسطس 2002). "المعالجة البديلة لجين FMO6 البشري تجعل النسخ غير قادرة على ترميز أحادي أوكسيجيناز وظيفي يحتوي على الفلافين". علم الأدوية الجزيئي . 62 (2): 320-325 . doi : 10.1124/mol.62.2.320 . PMID 12130684 . 
  9. ↑ هيرنانديز، د؛ جان محمد، أ؛ شاندان، ب؛ فيليبس، آي آر؛ شيبارد، إي إيه (فبراير 2004). "تنظيم وتطور جينات أحادي الأكسجيناز المحتوية على الفلافين لدى الإنسان والفأر: تحديد مجموعات جينية وجينية زائفة جديدة". علم الصيدلة الجينية . 14 (2): 117-130 . doi : 10.1097/00008571-200402000-00006 . PMID 15077013 . 
  10. ↑ هاو دا سي، تشين إس إل، مو جيه، شياو بي جي (نوفمبر 2009). "التطور الجزيئي، والتطور طويل الأمد، والتباين الوظيفي لأحادي الأكسجيناز المحتوي على الفلافين". جينيتيكا . 137 ( 2): 173-187 . doi : 10.1007/s10709-009-9382-y . PMID 19579011. S2CID 21486055 .  
  11. 1 2 3 فان بيركل دبليو جيه، كامربيك إن إم، فرايجي إم دبليو (أغسطس 2006). "أحادي أوكسيجيناز الفلافوبروتين، فئة متنوعة من المحفزات الحيوية المؤكسدة" . مجلة التكنولوجيا الحيوية . 124 (4): 670-89 . دوى : 10.1016/j.jbiotec.2006.03.044 . اتش دي ال : 11370/99a1ac5c-d4a4-4612-90a3-4fe1d4d03a11 . بميد 16712999 . 
  12. 1 2 تشين واي، باتيل إن إيه، كرومبي إيه، سكريفنز جيه إتش، موريل جيه سي (أكتوبر 2011). "أحادي أوكسيجيناز البكتيري المحتوي على الفلافين هو أحادي أوكسيجيناز ثلاثي ميثيل أمين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (43): 17791-17796 . Bibcode : 2011PNAS..10817791C . doi : 10.1073/pnas.1112928108 . PMC 3203794. PMID 22006322 .  
  13. 1 2 هاينز آر إن، كاشمان جيه آر، فيلبوت آر إم، ويليامز دي إي، زيغلر دي إم (1994). "أحادي الأكسجينازات المحتوية على الفلافين في الثدييات: التوصيف الجزيئي وتنظيم التعبير". علم السموم التطبيقي وعلم الأدوية . 125 (1): 1-6 . Bibcode : 1994ToxAP.125....1H . doi : 10.1006/taap.1994.1042 . PMID 8128486 . 
  14. 1 2 3 4 5 6 7 كاشمان جيه آر، تشانغ جيه (2006). "أحادي الأكسجينازات المحتوية على الفلافين البشري". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 46 : 65-100 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141043 . PMID 16402899 . 
  15. ↑ هاينز آر إن، هوب كيه إيه، فرانكو جيه، سايان كيه، بيغون إف بي (2002). "المعالجة البديلة لجين FMO6 البشري تجعل النسخ غير قادرة على ترميز أحادي أوكسيجيناز وظيفي يحتوي على الفلافين". علم الأدوية الجزيئي . 62 (2): 320-325 . doi : 10.1124/mol.62.2.320 . PMID 12130684 . 
  16. 1 2 لوتون إم بي، كاشمان جيه آر، كريستيل تي، دولفين سي تي، إلفارا إيه إيه، هاينز آر إن، هودجسون إي، كيمورا تي، أوزولز جيه، فيليبس آي آر (يناير 1994). "تسمية لعائلة جينات أحادي الأكسجيناز المحتوي على الفلافين في الثدييات بناءً على تطابق تسلسل الأحماض الأمينية". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 308 (1): 254-257 . doi : 10.1006/abbi.1994.1035 . PMID 8311461 . 
  17. ↑ هيرنانديز د، جان محمد أ، شاندان ب، فيليبس آي آر، شيبارد إي إيه (فبراير 2004). "تنظيم وتطور جينات أحادي الأكسجيناز المحتوية على الفلافين لدى الإنسان والفأر: تحديد مجموعات جينية وجينية زائفة جديدة". علم الصيدلة الجينية . 14 (2): 117-130 . doi : 10.1097/00008571-200402000-00006 . PMID 15077013 . 
  18. 1 2 سوه جيه كيه، بولسن إل إل، زيغلر دي إم، روبرتوس جيه دي (مارس 1999). "إنزيم أحادي الأكسجين المحتوي على الفلافين في الخميرة يُولّد مكافئات مؤكسدة تتحكم في طي البروتين في الشبكة الإندوبلازمية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (6): 2687-91 . Bibcode : 1999PNAS...96.2687S . doi : 10.1073/pnas.96.6.2687 . PMC 15830. PMID 10077572 .  
  19. 1 2 سوه جيه كيه، بولسن إل إل، زيغلر دي إم، روبرتوس جيه دي (1996). "الاستنساخ الجزيئي والخصائص الحركية لأحادي الأكسجيناز المحتوي على الفلافين من الخميرة Saccharomyces cerevisiae". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 336 (2): 268-274 . doi : 10.1006/abbi.1996.0557 . PMID 8954574 . 
  20. 1 2 3 شلايش، ن. ل. (سبتمبر 2007). "أحادي الأكسجيناز المحتوي على الفلافين في النباتات: نظرة تتجاوز إزالة السموم". اتجاهات في علوم النبات . 12 (9): 412-418 . Bibcode : 2007TPS....12..412S . doi : 10.1016/j.tplants.2007.08.009 . PMID 17765596 . 
  21. 1 2 3 تشو إتش جيه، تشو إتش واي، كيم كيه جيه، كيم إم إتش، كيم إس دبليو، كانغ بي إس (يوليو 2011). "التحليل البنيوي والوظيفي لأحادي أوكسيجيناز البكتيري المحتوي على الفلافين يكشف آلية تفاعله من نوع بينغ بونغ". مجلة البيولوجيا البنيوية . 175 (1): 39-48 . doi : 10.1016/j.jsb.2011.04.007 . PMID 21527346 . 
  22. ألفيري أ، ماليتو إي، أورو ر، فرايي إم دبليو، ماتيفي أ (مايو 2008). "الكشف عن الدور المتعدد لـ NADP في بنية أحادي الأكسجيناز المحتوي على الفلافين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 ( 18 ): 6572-6577 . Bibcode : 2008PNAS..105.6572A . doi : 10.1073 / pnas.0800859105 . PMC 2373336. PMID 18443301 .  
  23. ↑ كاشمان، جيه آر؛ شيونغ، واي؛ لين، جيه؛ فيرهاجن، إتش؛ وآخرون . (سبتمبر 1999). "تثبيط إنزيم أحادي الأكسجيناز البشري المحتوي على الفلافين من النوع 3 في المختبر وفي الجسم الحي بوجود الإندولات الغذائية". بيوكيم. فارماكول . 58 (6): 1047-1055 . doi : 10.1016/S0006-2952(99)00166-5 . PMID 10509757 .  
  24. ↑ كليمنت، ب؛ وايد، م؛ زيغلر، د.م. (1996). "تثبيط أحادي أوكسيجيناز 1 المحتوي على الفلافين، النقي والمرتبط بالغشاء، بواسطة كربوكسيلات (N،N-ثنائي ميثيل أمينو) ستيلبين". مجلة أبحاث الكيمياء والسموم . 9 (3): 599-604 . doi : 10.1021/tx950145x . PMID 8728504 . 
  25. ↑ زيغلر، د.م. (1980). "أحادي الأكسجيناز الميكروسومي المحتوي على الفلافين: أكسدة مركبات النيتروجين والكبريت المحبة للنواة". الأساس الإنزيمي لإزالة السموم . المجلد 1. نيويورك: أكاديميك برس. الصفحات 201-227 .  
  26. ↑ زيغلر، د.م. (1990). "أحادي الأكسجيناز المحتوي على الفلافين: إنزيمات مُكيَّفة لتخصص متعدد الركائز". تريندز فارماكول. ساينس . 11 (8): 321-324 . doi : 10.1016/0165-6147(90)90235-Z . PMID 2203193 . 
  27. ↑ زيغلر، د.م. (أغسطس 2002). "نظرة عامة على آلية عمل إنزيمات FMO، وخصوصية ركائزها، وبنيتها". مراجعات استقلاب الأدوية . 34 (3): 503-511 . doi : 10.1081/DMR-120005650 . PMID 12214662. S2CID 23651903 .  
  28. ↑ تيستا ب، كرامر إس دي (مارس 2007). "الكيمياء الحيوية لاستقلاب الأدوية - مقدمة: الجزء 2. تفاعلات الأكسدة والاختزال وإنزيماتها". الكيمياء والتنوع البيولوجي . 4 (3): 257-405 . doi : 10.1002/cbdv.200790032 . PMID 17372942. S2CID 22014397 .  
  29. ↑ باديان إس، باخ آر دي، سوبرادو بي (فبراير 2015). "آلية الهيدروكسيل النيتروجيني المحفز بواسطة أحادي الأكسجيناز المعتمد على الفلافين". مجلة الكيمياء العضوية . 80 (4): 2139-2147 . doi : 10.1021/jo502651v . PMID 25633869 . 
  30. ↑ زيغلر، د.م.؛ بولسن، ل.ل. (1998). "الآلية التحفيزية لأكسدة النيتروجين والكبريت المحفزة بواسطة FMO". استقلاب الأدوية. نحو الألفية القادمة . أمستردام: دار نشر IOS. ص 30-38 . 
  31. ↑ كاستريجنانو إس، جيلاردي جي، صادقي إس جيه (فبراير 2015). "أحادي أوكسيجيناز 3 البشري المحتوي على الفلافين على أكسيد الجرافين لفحص استقلاب الأدوية". الكيمياء التحليلية . 87 (5): 2974-80 . doi : 10.1021/ac504535y . hdl : 2318/1528373 . PMID 25630629 . 
  32. ↑ ليفتون ، آر. بي. (مايو 1996). "الوراثة الجزيئية لتغيرات ضغط الدم لدى الإنسان". مجلة ساينس . 272 ​​(5262): 676-680 . رمز Bibcode : 1996Sci...272..676L . doi : 10.1126/science.272.5262.676 . PMID 8614826. S2CID 42582450 .  
  33. ↑ تريسي إي بي، أكرمان بي آر، تشاو إل إم، يويل آر، بيبو سي، لين جيه، بروس إيه جي، نايت إم، دانكس دي إم، كاشمان جيه آر، فورست إس إم (مايو 1998). "طفرات جين أحادي الأكسجين المحتوي على الفلافين (FMO3) تسبب بيلة ثلاثي ميثيل أمين، وهو خلل في إزالة السموم" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 7 (5): 839-845 . doi : 10.1093/hmg/7.5.839 . PMID 9536088 . 
  34. ↑ "ملخصات الأوراق المقدمة في المؤتمر الثامن والثلاثين للمنظمة الأوروبية لأبحاث تسوس الأسنان (ORCA). كورفو، اليونان، 10-13 يوليو 1991". أبحاث تسوس الأسنان . 25 (3): 655-657 . 1993. doi : 10.1159/000261370 . PMID 1678986 . 
  35. ↑ هامان، إم. أ.، هاهنر-دانييلز، ب. د.، رايتون، س. أ.، ريتي، أ. إ.، هول، س. د. (يوليو 2000). "الأكسدة الانتقائية الفراغية لكبريتيد السولينداك بواسطة أحادي الأكسجيناز المحتوي على الفلافين. مقارنة بين ميكروسومات الكبد والكلى البشرية والإنزيمات الثديية". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 60 (1): 7-17 . doi : 10.1016/S0006-2952(00)00301-4 . PMID 10807940 . 
  36. ↑ وانغ تي، شانكار كيه، رونيس إم جيه، مهيندال إتش إم (أغسطس 2000). "تفاقم إصابة الكبد الناجمة عن الثيوأسيتاميد في الفئران المصابة بداء السكري يعود إلى تحفيز إنزيم CYP2E1". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 294 (2): 473-479 . doi : 10.1016/S0022-3565(24)39095-0 . PMID 10900221 .