CREB في الإدراك

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُساعد عامل النسخ الخلوي CREB ( بروتين ربط عنصر استجابة cAMP ) [ 1 ] في التعلم وتثبيت واسترجاع الذكريات طويلة الأمد المرتبطة بالخوف . ويتم ذلك بشكل رئيسي من خلال تعبيره في الحصين واللوزة الدماغية . وتشمل الدراسات التي تدعم دور CREB في الإدراك تلك التي تُعطّل الجين، أو تُقلّل من تعبيره، أو تُزيد من تعبيره.

ذاكرة

تشير الأبحاث إلى أن بروتين CREB يلعب دورًا في الخطوات الجزيئية التي تُثبّت الذاكرة في الدماغ ، بما في ذلك الذاكرة العاطفية . يُعدّل CREB استثارة الخلايا العصبية، أي ميلها لتوليد جهد فعل عند استقبال إشارة (وهو أمر بالغ الأهمية للتقوية طويلة الأمد ، LTP). [ 2 ] تندرج الأدلة على دور CREB في الذاكرة العاطفية ضمن ثلاث فئات تجريبية: التلاعبات السلبية (حيث تم خفض مستويات CREB)، والتلاعبات الإيجابية (حيث تم رفع مستويات CREB)، وعدم التدخل (حيث تم تتبع المستويات الذاتية لـ CREB قبل التعلم وبعده).

قصا

أشارت دراسات تعطيل الجينات في رخويات البحر من نوع أبليسيا إلى أن تقليل وظيفة بروتين CREB يمنع التغيرات طويلة الأمد في وظيفة المشابك العصبية ، ولكنه لا يمنع التغيرات قصيرة الأمد. [ 3 ] وتُعدّ التغيرات في وظيفة المشابك العصبية (أي اللدونة المشبكية ) ضرورية للتعلم والذاكرة. [ 4 ] وكدليل على ذلك، أظهرت سلالة من الفئران التي تم تعطيل نظائر α و δ من بروتين CREB فيها ذاكرة قصيرة الأمد سليمة، ولكنها أظهرت اضطرابًا في الذاكرة طويلة الأمد في العديد من المهام السلوكية، بما في ذلك التكييف السياقي والتعلم المكاني في متاهة موريس المائية ، وهما مهمتان للتعلم تعتمدان على الحصين . كما كشفت دراسات الفيزيولوجيا الكهربائية للحصين أن طفرة CREB تُخلّ باستقرار اللدونة المشبكية. [ 1 ] وكشفت الدراسات الجينية في ذباب الفاكهة من نوع دروسوفيلا أيضًا عن دور لبروتين CREB في الذاكرة، مما يشير إلى أن له دورًا محفوظًا تطوريًا في الذاكرة. [ 5 ]

صرع

هناك عدة طرق لخفض (تقليل التعبير عن) CREB:

مضاد للمعنى

يمكن للأوليغونوكليوتيدات المضادة (خيوط مفردة من الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي المكملة لتسلسل محدد) ضد الحمض النووي الريبي المرسال لبروتين CREB في الحصين أن تخفض مستويات CREB في غضون 6 ساعات من الحقن وتضعف الذاكرة المكانية . أظهرت الاختبارات التي أُجريت مباشرة بعد التدريب أن الأوليغونوكليوتيدات المضادة لبروتين CREB لا تُؤثر على الذاكرة قصيرة المدى. [ 6 ]

سلبي مهيمن

تتمثل إحدى الاستراتيجيات الأخرى للتدخل في وظيفة CREB في استخدام استراتيجية التعديل الوراثي السائد السلبي . في هذه الاستراتيجية، يتم التعبير عن جزء من جين CREB من جين مُعدَّل وراثيًا في الفئران. [ 7 ] تم تصميم البروتين المُعدَّل وراثيًا الناتج للتدخل في الوظيفة الطبيعية لـ CREB عن طريق التنافس مع CREB من النوع البري (غير المُطفر) على مواقع الارتباط في الحمض النووي ؛ ويفتقر البروتين المُعدَّل وراثيًا إلى المجالات اللازمة لتكوين مُركبات وظيفية. ولتنظيم توقيت تدخل جزء CREB السائد السلبي في وظيفة CREB الطبيعية، تم استخدام الحمض النووي المُطفر لإنتاج بروتين اندماجي يتضمن أيضًا مجال ارتباط الليجاند (LBD) المُطفر لمستقبل الإستروجين ، والذي يرتبط بالتاموكسيفين بدلًا من الإستروجين . عند التعرض للتاموكسيفين، يُغير الجزء السائد السلبي بنية البروتين الاندماجي، ويصبح نشطًا، وبالتالي يُمكنه التدخل في مواقع ارتباط CREB. تتمثل إحدى مزايا هذا النظام المعدل وراثيًا القابل للتحفيز في أن البروتين المعدل موجود بشكل دائم، وبالتالي يمكن تنشيطه بسرعة بعد إعطاء التاموكسيفين.

أدى استخدام نظام LBD لتثبيط وظيفة بروتين CREB أثناء التدريب (باستخدام كلٍ من نموذج التجميد السياقي ونموذج الخوف من النغمة) إلى قصور في الذاكرة طويلة المدى، وليس قصيرة المدى. ولم يؤثر إضعاف وظيفة CREB على استرجاع الذاكرة المُدمجة.

تداخل الحمض النووي الريبوزي

يمكن أن يؤدي الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA) إلى تحلل انتقائي للحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) للبروتين المستهدف. وقد أدى حقن أجزاء من siRNA ضد CREB إلى حدوث قصور في كل من التكييف السياقي والتكييف التتبعي الأمامي . [ 8 ]

التفعيل

أظهرت سلالة من فئران lacZ المُعدّلة وراثيًا (فئران تحمل جينًا من بكتيريا الإشريكية القولونية مُرتبطًا بجين CREB الخاص بها لإنتاج بروتين يسهل رؤيته)، عند تدريبها باستخدام بروتوكول سياقي، مستويات أعلى من النسخ الجيني المُعتمد على CREB في منطقتي CA1 و CA3 من الحصين، مقارنةً بالفئران غير المُدرّبة أو الفئران التي لم تربط المحتوى بالصدمة (في التكييف الخوفي ) بسبب الكبح الكامن . وبالمثل، أظهرت فئران lacZ المُدرّبة باستخدام بروتوكول نغمي مستويات أعلى من نسخ الجينات المُعتمدة على CREB في اللوزة الدماغية مقارنةً بالفئران غير المُدرّبة أو الفئران في المجموعة غير المُقترنة. لم يُلاحظ أي اختلاف في التعبير الجيني المُعتمد على CREB في الحصين لدى الحيوانات المُدرّبة باستخدام بروتوكول نغمي. [ 9 ]

ينقذ

عندما تم حقن فيروس الهربس البسيط الذي يعبر عن CREB في اللوزة الدماغية لفئران CREB المعدلة وراثيًا، فإن التعبير عن CREB في اللوزة الدماغية قد أنقذ النقص، مما يشير إلى أن CREB اللوزي الدماغي ضروري للذاكرة في التكييف النغمي. [ 10 ]

المبالغة في التعبير

لم يُدرس دور فرط التعبير عن بروتين CREB بشكل منهجي في التكييف الخوفي، وقد أسفرت الدراسات التي تناولت نماذج التكييف الأخرى عن نتائج متباينة. فقد وجدت دراسة أجريت عام ٢٠٠١، استخدمت فيها العدوى الفيروسية لزيادة التعبير عن بروتين CREB في اللوزة القاعدية الجانبية للفئران، أن فرط التعبير يزيد من استجابة الفزع المعززة بالخوف . يشير هذا إلى أن مستويات بروتين CREB محدودة أثناء اكتساب استجابة الفزع المعززة بالخوف، وأن هذه المستويات مرتبطة بقوة هذا النوع من الذاكرة. [ ١١ ]

وجدت دراسة حديثة (2009)، باستخدام نهج فيروسي مماثل في الحُصين، أن زيادة التعبير عن جين CREB يمكن أن تُعزز أيضًا التكييف الخوفي السياقي، وهي نتيجة تتوافق مع دور الحُصين في هذا النوع من التكييف. [ 12 ] في حين أن التعبير الفيروسي عن CREB عكس قصور التكييف لدى الحيوانات المُعدلة وراثيًا لحذف جين CREB، إلا أن زيادة التعبير عن CREB لم تُحسّن ذاكرة الضوابط من النوع البري.

لم يُظهر التحفيز المزمن لبروتين CREB، باستخدام التعديلات الجينية في الفئران، أي تحسن في الذاكرة في اختبار متاهة الماء. وفي دراسة أخرى أُجريت عام ٢٠٠٩، والتي استخدمت نظام دوكسيسيكلين المعدل وراثيًا لزيادة التعبير عن CREB ، وُجد أنه على الرغم من أن زيادة CREB لم تُحسّن اكتساب الذاكرة، إلا أنها أعاقت استرجاعها، مما يُشير إلى وجود مستوى أمثل لتنشيط CREB لوظيفة الذاكرة الطبيعية. [ ١٣ ] وتشير دراسات أخرى [ ١٤ ] [ ١٥ ] [ ١٦ ] إلى أن CREB يُساعد في التحكم في الاستثارة الذاتية ، مما يُوفر آلية إضافية يُمكن من خلالها لـ CREB المساهمة في اكتساب الذاكرة والتعبير عنها. كما أن زيادة التعبير الجيني المعتمد على CREB تُزيد من استثارة الخلايا العصبية في اللوزة الدماغية القاعدية، وتُهيئ لترسيخ ذاكرة الخوف السياقية والمُرتبطة بالإشارات.

ملحوظات

  1. ١ ٢ بورتشولادزه، ر؛ فرينغويلي، ب؛ بليندي، ج؛ سيوفي، د؛ شوتز، ج؛ سيلفا، أ. ج. (٧ أكتوبر ١٩٩٩). "ضعف الذاكرة طويلة الأمد في الفئران المصابة بطفرة مستهدفة في البروتين الرابط لعنصر الاستجابة لـ cAMP". الخلية . ٧٩ ( ١): ٥٩-٦٨ . doi : 10.1016/0092-8674(94)90400-6 . PMID 7923378. S2CID 17250247 .  
  2. ↑ أورتيغا دي سان لويس، سي، وريان، تي جيه (2022). "فهم الأساس الفيزيائي للذاكرة: الآليات الجزيئية للبصمة الذاكرية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 298 (5) 101866. doi : 10.1016/j.jbc.2022.101866 . PMC 906572. PMID 35346687 .  
  3. ↑ داش، ب.ك.؛ هوخنر، ب.؛ كاندل، إ.ر. (21 يونيو 1990). "حقن العنصر المستجيب لـ cAMP في نواة الخلايا العصبية الحسية في الأبليسيا يمنع التسهيل طويل الأمد". نيتشر . 345 ( 6277): 718-21 . Bibcode : 1990Natur.345..718D . doi : 10.1038/345718a0 . PMID 2141668. S2CID 2706087 .  
  4. ↑ لي، واي إس؛ سيلفا، إيه جيه (فبراير 2009). " البيولوجيا الجزيئية والخلوية للإدراك المعزز" . مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 10 (2): 126-140 . doi : 10.1038/nrn2572 . PMC 2664745. PMID 19153576 .  
  5. ↑ ين، جيه سي؛ والاش، جيه إس؛ ديل فيكيو، إم؛ وايلدر، إي إل؛ تشو، إتش؛ كوين، دبليو جي؛ تولي، تي (7 أكتوبر 1994). "تحفيز جين CREB السائد السلبي يمنع تحديدًا الذاكرة طويلة الأمد في ذبابة الفاكهة". الخلية . 79 ( 1): 49-58 . doi : 10.1016/0092-8674(94)90399-9 . PMID 7923376. S2CID 33623585 .  
  6. ↑ غوزوفسكي، جيه إف؛ ماكغاو، جيه إل (18 مارس 1997). "تعطيل مستويات بروتين ربط عنصر استجابة cAMP في الحصين بواسطة أوليغوديوكسينوكليوتيد مضاد للجينات يُضعف توطيد الذاكرة لتدريب متاهة الماء" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (6): 2693-2698 . Bibcode : 1997PNAS...94.2693G . doi : 10.1073 / pnas.94.6.2693 . PMC 20151. PMID 9122258 .  
  7. ↑ كيدا، س؛ جوسلين، س.أ؛ بينا دي أورتيز، س؛ كوجان، ج.هـ؛ تشيفيري، إ؛ ماسوشيغي، س؛ سيلفا، أ.ج (أبريل 2002). "بروتين CREB ضروري لاستقرار ذكريات الخوف الجديدة والمُعاد تنشيطها". مجلة Nature Neuroscience . 5 (4): 348-355 . doi : 10.1038/nn819 . PMID 11889468. S2CID 9255921 .  
  8. ↑ بيترز، م؛ بليتش، م؛ كاتابانو، ر؛ تشانغ، ش؛ تولي، ت؛ بورتشولادزه، ر (أبريل 2009). "يُظهر التداخل الرناوي في الحصين أدوارًا متضادة لـ CREB وPP1alpha في الذاكرة السياقية والزمنية طويلة الأمد" . الجينات، الدماغ والسلوك . 8 (3): 320-329 . doi : 10.1111/j.1601-183X.2009.00474.x . PMID 19191880 . 
  9. ↑ إمبي، إس؛ أوبريتان، ك؛ وونغ، إس تي؛ بوسر، إس؛ يانو، إس؛ وايمان، جي؛ ديلولم، جي سي؛ تشان، جي؛ ستورم، دي آر (أكتوبر 1998). "التفاعل بين ERK وPKA ضروري لتحفيز Ca2+ لعملية النسخ المعتمدة على CREB وانتقال ERK إلى النواة" . نيرون . 21 (4): 869-883 . doi : 10.1016/s0896-6273(00)80602-9 . PMID 9808472 . 
  10. ↑ هان، جيه.-إتش.؛ كوشنر، إس. إيه.؛ ييو، إيه. بي.؛ كول، سي. جيه.؛ ماتينيا، إيه.؛ براون، آر. إيه.؛ نيف، آر. إل.؛ غوزوفسكي، جيه. إف.؛ سيلفا، إيه. جيه.؛ جوسلين، إس. إيه. (20 أبريل 2007). "التنافس العصبي والاختيار أثناء تكوين الذاكرة". مجلة ساينس . 316 (5823): 457-460 . رمز Bibcode : 2007Sci...316..457H . doi : 10.1126/science.1139438 . PMID 17446403. S2CID 8460538 .  
  11. ↑ جوسلين، إس. أ.؛ شي، سي.؛ كارليزون الابن، دبليو. أ.؛ نيف، آر. إل.؛ نيستلر، إي. جيه.؛ ديفيس، إم. (2001). "يُسهّل الإفراط في التعبير عن البروتين الرابط لعنصر استجابة cAMP في اللوزة الدماغية الذاكرة طويلة الأمد" . مجلة علم الأعصاب . 21 (7): 2404-2412 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-07-02404.2001 . PMC 6762400. PMID 11264314 .  
  12. ↑ ريستيفو، ل؛ تافي، إ؛ أماساري-تيول، م؛ ماري، هـ (مارس 2009). " التعبير الفيروسي عن شكل نشط باستمرار من CREB في خلايا عصبية الحصين يزيد الذاكرة". الحصين . 19 (3): 228-34 . doi : 10.1002/hipo.20527 . PMID 19004015. S2CID 37296862 .  
  13. ↑ فيوسكا، ج؛ ماليريت، ج؛ بورتشولادزه، ر؛ بينيتو، إ؛ فرونسكافا، س؛ كاندل، إي آر؛ باركو، أ (مارس 2009). " الزيادة المزمنة في نشاط CREB في الحصين تعيق استرجاع المعلومات المكانية" . التعلم والذاكرة . 16 (3): 198-209 . doi : 10.1101/lm.1220309 . PMC 2661251. PMID 19237642 .  
  14. ↑ تشو، يو؛ وون، جايجون؛ كارلسون، ميكائيل غوزمان؛ تشو، ميو؛ روجرسون، توماس؛ بالاجي، جايابراكاش؛ نيف، راشيل؛ بويرازي، بانايوتا ؛ سيلفا، ألسينو جيه (27 سبتمبر 2009). "ينظم CREB استثارة الخلايا العصبية وتوزيع الذاكرة على مجموعات فرعية منها في اللوزة الدماغية" . مجلة Nature Neuroscience . 12 (11): 1438-1443 . doi : 10.1038/nn.2405 . PMC 2783698. PMID 19783993 .  
  15. ↑ فيوسكا، ج؛ لوبيز دي أرمينتيا، م؛ جانسيك، د؛ باركو، أ (مارس 2009). "يؤدي تعزيز التعبير الجيني المعتمد على CREB إلى زيادة استثارة الخلايا العصبية في اللوزة الدماغية القاعدية، ويهيئ لترسيخ ذاكرة الخوف السياقية والمُرتبطة بالإشارات" . التعلم والذاكرة . 16 (3): 193-197 . doi : 10.1101/lm.1254209 . PMID 19237641 . 
  16. ↑ لوبيز دي أرمينتيا، م؛ جانسيك، د؛ أوليفاريس، ر؛ ألاركون، ج م؛ كاندل، إ ر؛ باركو، أ (12 ديسمبر 2007). "يزيد التعبير الجيني بوساطة البروتين الرابط لعنصر استجابة cAMP من الاستثارة الذاتية للخلايا العصبية الهرمية CA1" . مجلة علم الأعصاب . 27 (50): 13909-13918 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3850-07.2007 . PMC 6673625. PMID 18077703 .